Review

Review Image

משולחן המערכת

בינואר 2000 נולד מגזין Review 
17 שנים שהוא פוגש דיאטנים, רופאים ובעלי מקצוע אחרים הנוגעים בעולם התזונה דרך מילים, גרפים, טבלאות ורפרנסים. 17 שנים ברציפות שהגליון יוצא לאור 3 פעמים בכל שנה, ומביא איתו מאמרים של מיטב אנשי המקצוע והמדע בכל נושא.

רבים מקוראי המגזין "נולדו מקצועית" אחריו, רבים מקוראיו הצטרפו לקהילת המטפלים ופגשו את המגזין כעובדה שרירה וקיימת כחלק מעולמם המקצועי.
מעטים הפרויקטים בתחום התזונה שמגלים מקצועיות ועקביות לאורך זמן כה רב.

צוות המגזין, הכולל את פרופ' זמיר הלפרן, רותי אבירי, נגה שורץ, גלית שניר וטליה לביא מאותגר שלוש פעמים בשנה להגיש לקוראיו גליון בנושא חדש, הכולל את מיטב המאמרים, שנכתבים ע"י מיטב המומחים.
כן, אנחנו גאים. בהחלט גאים. וגם מתרגשים, מהדרך בה מיצבנו את המגזין ככתב עת מוערך מאד בקרב קוראיו.

פנינו קדימה להמשיך ולהגיש לכם, קוראינו היקרים, סקירות מרתקות, מקיפות, חדשניות ומקצועיות בכל נושא שהוא חדש או מתחדש ודינאמי בעולם התזונה.

גליון חגיגי זה יוצא במתכונת מיוחדת. הוא איננו עוסק בתחום אחד אלא, כולל עשרה מאמרים, הסוקרים עשרה תחומים מרכזיים, מנקודת מבט הסוקרת את השינויים שחלו במהלך כמעט שני העשורים מאז לידתו של המגזין.

תודה לכם על הנאמנות לכל אורך השנים

מחקר התזונה בעשורים האחרונים – מאין באנו ולאן אנחנו הולכים?

ד"ר גילה רוזן, מנהלת המחלקה לתזונה קלינית, הקריה הרפואית רמב"ם

המחקר בתזונה יוצר לעיתים תחושה מתסכלת, כאילו בכל נושא מגוון תוצאות הסותרות זו את זו. ניתן אולי להבין את המקור לכך, כאשר בודקים את התפתחות תחום המחקר בתזונה לאורך השנים. מלבד המורכבות הבסיסית של המחקר בתזונה עם הקושי לבודד גורם מסוים לבדיקה, כיום ברור לנו כי גורמים נוספים אף מסבכים יותר את התמונה, ובהם הגנטיקה האישית של משתתפי המחקר, ואף ההרכב של המיקרוביום שלהם. במצב כה מורכב לא ברור מהי שיטת המחקר הנכונה ביותר לנושא התזונה כדי שנוכל לעבוד בשיטת Evidenced based , והאם תזונה מותאמת אישית היא הדבר הבא,
וכיצד נגיע ליישום שלה?

לאורך השנים תמיד התלהבתי מחריגות מדעיות ופריצות דרך. דוגמה ראשונה שזכורה לי הנה מאמר שבחרתי לסמינר לפני כ-25 שנה במסגרת לימודי הדוקטורט, אשר דיווח על תוצאות מחקר ההתערבות הראשון שטען כי תיסוף במגה-דוזות של ויטמינים נוגדי חמצון מסוכן לבריאות (1,2).  הפעם השניה הזכורה לי היתה במושב על מאמרים חדשניים בכינוס ESPEN לפני כ-12 שנה, כאשר בחרתי להציג מאמר שטען כי רמות אלבומין בדם אינן מדד מייצג לסטטוס תזונתי, ויש להתייחס אליהם בעיקר כאל מדד פרוגנוסטי (3). בדיון הסוער שהתעורר עלה כי איבוד משקל לא רצוני מוצע כחלופה לאינדיקציה להתדרדרות במצבו התזונתי של מטופל, מדד המוסכם כיום, כאשר למעשה ברור שאין כלי סקירה אופטימלי (4). ואולי אין זה נכון לצפות לכלי סקירה שיענה על כל המצבים?
השנה קיבלתי חיזוק אקדמי לגישה המעודדת גמישות, ואף הגדרה מושגית מוכרת ומכבדת. היתה לי הזכות להגיע לכינוס מעורר השראה ומחשבה באוניברסיטת חיפה בניהולה של פרופ' ענת-גסר. הכינוס עסק בגישה הנקראת Positive deviance  או בתרגום חופשי "סטייה חיובית". על-פי גישה זו, אשר ניתן להבין מדברי המציגים בכנס כי ככל הנראה גם אלברט איינשטיין האמין בה, דווקא הסטייה המדעית החריגה היא זו שכדאי לעיתים ללמוד ממנה ואותה ליישם. במיוחד בנושאים אשר בהם הפתרון והגישות המבוססות על תוצאות מוכרות אינן מביאות לשינוי אמיתי לאורך שנות טיפול רבות, סטייה זו היא פעמים רבות המקור לפתרון חלופי נכון יותר. בכינוס ניתנו דוגמאות מרתקות מעולם הרפואה והתזונה, כולל דווח על מאמר בנושא הטיפול בתת תזונה בוייטנאם (5). במאמר המדובר החוקרים מתארים כיצד בבואם לטפל בבעיה הקשה של תת התזונה, החליטו לנקוט בשיטת הסטיה החיובית במקום  יישום השיטות המקובלות (העשרות תזונתיות וכיו"ב). לפיכך הוחלט לחקור מה שונה בטיפול אצל מיעוט הילדים שאינם בתת תזונה. למרבה הפלא הדברים שהתגלו ויושמו לאחר מכן, אשר הביאו לפריצת דרך במעגל התת תזונה באחוזי הצלחה גבוהים, היו פשוטים ביותר, זולים ולא בהכרח תזונתיים, למשל התברר כי האמהות בבתי הילדים שאינם בתת תזונה הקפידו על שטיפת כפות רגליים וידיים של הילדים [G1]  בכל פעם שהילדים נכנסו הביתה.
יתכן שבסיום הקריאה של מאמר זה חלק מכם ירגיש התנגדות לגישה המוצגת בו.  לכן אשמח אם בעת הקריאה תשמרו על ראש פתוח, בהתאמה לציטוט שאני אוהבת במיוחד:
“Minds are like a parachute, they work best when they are open" (Lord Thomas Dewar)

איכות של מחקר

קיימת הסכמה לגבי "היררכיה" של איכות מחקרים  כמותיים המקובלים ברפואה[G1] . בבסיס הפירמידה מצויים תיאורי מקרה של מצבים נדירים באוכלוסיה. הדיווח כשלעצמו יכול להיות חשוב ביותר, אבל כמובן שלא ניתן להסיק ממנו לגבי כלל האוכלוסייה. ככל שעולים מהבסיס, מגיעים למחקרים המובילים והמקובלים יותר בתזונה, אשר עליהם מבוססות מרבית ההמלצות לעבודה שלנו – מחקרי עוקבה ומחקרי case-control, אשר בוחנים קבוצה מוגדרת של אנשים לאורך שנים, ומנסים לבודד גורמים לתחלואה או בריאות טובה. אבל במחקר מסוג זה אין הוכחה לסיבתיות ישירה, כלומר ניתן לבודד גורמים, אשר אולי הובילו לתחלואה אבל אין הוכחה שזה אכן המצב. המחקר אשר נחשב כאיכותי ביותר להוכחת סיבתיות הנו מסוג Randomized controlled trial (RCT). זהו מחקר התערבות פרוספקטיבי, אשר מבוצע על קבוצות של חולים, המהוות מדגם מייצג לאוכלוסיה מסוימת, אשר לגביה רוצים לבדוק השפעה של גורם מסוים על בריאות או תחלואה. המחקר מתוכנן בקפידה מראש, כולל שליטה בתנאי הכללה ואי הכללה לאוכלוסיית המחקר, ובחירה מושכלת לגבי הגורם אליו נחשפת קבוצת הניסוי לעומת הבקרה. בעת המחקר מגויסים חולים בחלוקה רנדומאלית לקבוצות, כאשר הטיפול אשר מקבלת כל קבוצה נקבע בהתאם לפרוטוקול מחקרי מסודר וקבוע, ואם הדבר אפשרי אז הן החוקרים והן המטופלים אינם יודעים איזו קבוצה היא קבוצת הטיפול ואיזו קבוצת הביקורת (סמיות כפולה – מצב שאפשרי לגבי תוסף, אבל לא לגבי סוג דיאטה למשל). תוצאות המחקר נבדקות סטטיסטית כדי לקבוע האם השערת המחקר הוכחה כנכונה או לא. לכאורה אמור להיות אפשרי לשחזר את התוצאות במידה ויבוצע פרוטוקול זהה על קבוצות נוספות דומות.

למרות שזהו המודל הנחשב ביותר, בהסתכלות על מחקרים מסוג RCT בתחום התזונה, מתעוררת תהייה מדוע יש תחושה שמפעם לפעם מתפרסמות בספרות המדעית תוצאות חדשות אשר סותרות את הקודמות, ומקשות על קביעת הנחיות לאורח חיים או טיפול בתחלואה. המצב הזה למשל הביא לכך שמשרד הבריאות הוציא הנחיות ל"תזונה נבונה" ולא "נכונה", שכן לא ברור תמיד מהי התזונה הנכונה. יתרה מכך, ברור כי המעבר ממחקרי אוכלוסיה כבסיס עובדתי ורעיוני, למחקרי התערבות מסוג RCT באותו נושא, לא בהכרח מניב את התוצאות הצפויות. דוגמה מוכרת לכך שהוזכרה בפתיח הנה מחקרי RCT הגדולים של נוגדי החימצון למניעת סרטן ריאה ומחלות לב אצל מעשנים. המחקרים היו מבוססים על תצפיות אוכלוסיה רבות אשר הראו יתרון לכאורה, אך תוצאות מחקרי ההתערבות  סתרו ממצאים קודמים אלה, ואף התברר שמתן יזום של נוגדי החמצון כתוסף בכמות גדולה הגביר משמעותית את התחלואה בקבוצות הטיפול. לא מפתיע אם כך, שמילות חיפוש במנועי חיפוש מוכרים וטובים לגבי איכות מחקר בתזונה מעלה אלפי תוצאות, ואנו נותרים עם תהייה קשה לגבי מהו אם כן מחקר איכותי בתזונה וברפואה.

כיווני מחקר בתזונה לאורך השנים

מחקר התזונה השתנה רבות לאורך השנים, במקביל להתפתחות הרפואה. היפוקראטס והרמב"ם טבעו את המונח "יהיו מזונותיך תרופותיך", אך נדמה כי הרפואה המודרנית נדרשת בכל פעם "להיזכר" מחדש בחשיבות התזונה. גילוי הויטמינים במאה ה-15, כאשר כימאי בשם לינוס פאולינג קישר בין חסר ויטמין C אצל יורדי ים לתחלואה שגרמה למוות, היווה פריצת דרך, ותרם להבנה שחסר ברכיב חיצוני, ולא חדירת גורם חיצוני כגון חיידק, לעיתים הוא הגורם לתחלואה. נושא חשיבות התזונה חזר שוב לכותרות בסביבות אמצע המאה הקודמת, במאמר פורץ דרך של רופא הפעם Butterworth, שהעלה סברה כי תת התזונה בבתי חולים מהווה גורם לתמותה מוגברת (6). מאז, תמיכה תזונתית במצבי מחלה הפכה גורם יותר ויותר משמעותי, ובמחלות מסוימות אף להיפוך בגישה. למשל בסרטן מ"הרעבת הגידול" להבטחת סטטוס תזונתי טוב, או דוגמה קלסית אחרת של הטיפול התזונתי במחלת הציסטיק פיברוזיס (CF), כאשר ממצב של הגבלות תזונתיות חמורות עקב השלשולים שאופייניים לחלק מהלוקים במחלה, רופא קנדי המיר את הטיפול בתזונה עשירה במיוחד, אשר היתה בין הגורמים שתרמו לשינוי דרמטי בתוחלת החיים של חולים אלה (7). הקשר הכללי של התזונה למערכת החיסונית נחקר מאז רבות (8), ובהמשך תמיכה תזונתית נכנסה כחלק מהטיפול גם במצבים אקוטיים, החל בחולי כוויות, ובהמשך במגוון מצבי טיפול נמרץ, כירורגיה ועוד.

שינוי הגישה הטיפולית בתזונה חלחל גם לטיפול באוכלוסיה הבריאה, ובא לידי ביטוי במעבר הדרמטי משימוש בטבלאות RDA, אשר התבססו על מניעת חסרים תזונתיים במצבי רעב, לגישה הנוכחית של DRI’s – גישה אשר התבססה על פרסום דוחות מפורטים מבוססי מחקר מדעי בנושאים שונים (הראשון שבהם בריאות העצם בשנת 1997), המכוונים לשיפור איכות חיים ותוחלת חיים, ומניעת תחלואה בעזרת תזונה, אשר מאפשרת מימוש הפוטנציאל הגנטי הגלום בפרטים. תחום הפוטנציאל הגנטי, עולה בשנים האחרונות כשחקן חדש למגרש המחקר התזונתי, אשר שוב מאיים "לטרוף את הקלפים", והוא אינו האחרון, שכן גם לאוכלוסיית חיידקי המעי, הנחקרת לאחרונה באופן אינטנסיבי יש גנים, ובכמות העולה על החומר הגנטי שלנו. השאלה המתבקשת הינה מה המשמעויות של דו קיום זה.

מורכבות המחקר תזונתי – סוכרת כדוגמת מקרה

את השפעת ריבוי הגישות על כיווני המחקר והטיפול ניתן להדגים בתחומים רבים. אקח את הסוכרת כדוגמה.  סוכרת סוג 2 מהווה כיום את אחד המצבים המדאיגים מבחינת בריאות האוכלוסייה. ההבנה הרווחת היתה כי סוכרת היא מצב מטבולי חד כיווני, כאשר לאורך שנים יכול מצבו של הפרט להתדרדר עד כדי שתתפתח סוכרת, ולכל היותר ניתן להאט את קצב ההתדרדרות, כאשר התזונה ואורח החיים מהוות שחקן מאוד משמעותי לשם כך (9). הסברה הרווחת עד לאחרונה היתה שמרגע שהתפרצה הסוכרת, לא ניתן להחלים ממנה, והשלב הבא בהתמודדות הוא לשמור על איזון רמות הגלוקוז בדם ככל שניתן על מנת למנוע את הסיבוכים ארוכי הטווח של המחלה בכלי הדם הקטנים והגדולים, אשר יכולים להביא לירידה באיכות החיים ולתמותה.

כיום ברור שהתפישה לפיה אין החלמה מסוכרת  אינה מדויקת, ונכון להגדיר את הסוכרת כמצב מטבולי ולא מחלה, ובהחלט יש מצבים בהם הסוכרת כן יכולה להעלם. דוגמאות ראשונות לכך נראו בקרב מנותחים בריאטריים, לעיתים עוד בשלב מוקדם מאוד של הירידה במשקל (10). בהמשך פורסמו מאמרים המתארים גישות שונות שהצליחו לא רק לאזן סוכרת, אלה ממש לפתור את הבעיה. ההפתעה היא שעיון בפרסומים הללו מגלה שגישות מנוגדות לחלוטין זו לזו, מוצעות כפתרון. מצד אחד קיים "מחנה" הפליאוליתיים (דיאטה עשירה בבשר ושומן ומזון בסיסי טבעי), הטוענים שהם אלו היכולים לפתור ולמגר את בעיית הסוכרת (11),  ומנגד גישת הטוענת כי צמחונות (שהיא ההיפך המוחלט לכאורה) יכולה לרפא את הסוכרת (12).  סקירות מקיפות לבדיקת יעילות גישות כאלה ואחרות בהחלט מעידות על כך שאין שיטה אחת (13).

ומה בנוגע לשחקן החדש – הגנטיקה האישית בתחום סוכרת? בשנים האחרונות המחקר בתחום סיבוכי הסוכרת מערב את נושא הגנטיקה האישית.  אם נחזור לנושא נוגדי החמצון שכבר הזכרנו, נזכיר מאמר מבין הראשונים בנושא פורסם בשנת 2007 על ידי פרופסור אנדרו לוי מבית הספר לרפואה בטכניון, אשר פרסם מאז עשרות מאמרים בנושא. פרופ' לוי חזר ובדק דגימות דם ממחקרים מוכרים (כגון DCCT, EPIC, HOPE, פרמינגהם), ובחן מה היתה השפעת ויטמין E כנוגד חימצון על מניעת סיבוכי הסוכרת לפי שיוך גנטי של הפטוגלובין אשר יכול לנבא סיכון לסיבוכי הסוכרת (14). לפי ממצאיו, בעוד נוגדי חמצון עלולים להועיל לנשאים של אלל הפתוגלובין 2-2 (אשר רגישים יותר לנזקי חמצון וסיבוכי המחלה), הם יכולים להזיק בקבוצות האחרות. נתון זה חשוב ביותר בבואנו לטפל בחולה הספציפי. את המחקר הגנטי מסבך אף יותר נושא המיקרוביום, אוכלוסיית חיידקי המעיים, אשר כמות החומר הגנטי שלה עולה על כמותו של המאכסן. מהן המשמעויות הקליניות של כך? על כך שופך אור מחקרם של הפרופסורים ערן אלינב וערן סגל ממכון וייצמן, אשר יצרו אלגוריתם לקביעת ההתאמה של התזונה האישית של פרטים סוכרתיים לפי התגובה הגליקמית האישית למזונות שונים, בהתאם למיקרוביום, ולא כמקובל כיום – לפי סוג המזון, כאשר אצל פרט מסוים פיצה לדוגמא יכולה להקפיץ רמת גלוקוז ואצל פרט אחר לא (15,16).

לא ניתן לסיים את הדיון במחקר בתחום הסוכרת ללא אזכור של מחקר חדשני ומעניין מתחום שונה לגמרי, נושא ה- BIG DATA. המחקר התזונתי-רפואי הקלאסי מתרכז באורחות חיים הכוללים פעילות גופנית ותזונה למניעה, ולפיהם אנו ממליצים למטופלים שלנו המלצות שונות בהתבסס על כל הידע המפורסם והמוכר כיום בספרות הרפואית-מדעית. אך דווקא מחקר מתחום האינפורמטיקה בהובלתו של פרופ' ראס אלטמן העלה למודעות את הבעייתיות של שילובי תרופות והשפעתם על איזון הסוכרת. כידוע, בעת פיתוח תרופה היא נבדקת לבד, אך במציאות אנשים נוטלים שילובי תרופות רבים, נושא שחסר לגביו מידע. החוקרים מזכירים כי קוקטיילים של תרופות עשויים להתברר כמועילים והפכו מקובלים מאוד (HIV כדוגמה), אך לעיתים שילובים שכאלה עלולים להיות מזיקים. הפרסום הראשון של הקבוצה בנושא, במסגרת מחקר הדוקטורט של ניט טטונטי, בדק בסיסי מידע רפואיים ולאחר מכן גם חיפוש ברשתות המידע לפי מילות חיפוש המעידות על היפוגליקמיה אפשרית, כגון: יובש בפה, השתנה מרובה. המידע שנאסף הוכיח כי אנשים הנוטלים שילוב נפוץ מאוד של סטטינים עם נוגדי דיכאון קלים מסוג פרוקסטין, סובלים מעליה נכרת (מאחוז שניים לעשרה אחוז) בתופעות של היפרגליקמיה, ועליה של בין  20-60 מ"ג/ד"ל גלוקוז בדם (17). לכן, ראוי שכולנו נזכור כי כאשר אנו בקשר עם מטופל אשר רמות הסוכר שלו אינן מתאזנות,  יש לשקול מלבד בדיקת התפריט ואורח חיים,  את שילובי התרופות שלו כגורם אפשרי.

כאמור, את "תרגיל" הדוגמה בנושא סוכרת אפשר לבצע בתחומי מחקר תזונתי רבים אחרים: תזונה וסרטן (האם ברוקולי יועיל תמיד, או רק במקרים שיש אנזים מתאים להפעלה, האם בשר יזיק תמיד או רק אצל בעלי מטבוליזם מסוים?), צריכת קפאין (למעט הסכמה של רמה בטוחה בהריון המחקר רבגוני ביותר), צריכת נתרן (האם נזקי הנתרן קיימים גם אצל אלו שאינם רגישים לו?) ועוד. חשוב לזכור כי המלצות רבות לקידום בריאות ואף למצבי מחלה, מבוססים על מחקרי אוכלוסיה ושלל תוצאות סותרות לעיתים ממחקרי התערבות, שאינם בודקים עדיין שונות גנטית. לכן בבואנו לטפל בפרטים בתוך האוכלוסיה, אנחנו כאנשי מקצוע צריכים להיות ערניים לידע הנאסף, ואף חשוב מכך, חשוב שנבין כיצד ליישם אותו בטיפול. דוגמה חזקה לכך אפשר לתת על נושא שיש עליו הסכמה רחבה וגורפת בספרות המדעית – הנקה וחלב אם. בספרות  המדעית קיים קונסנזוס שחלב אם הינו המזון המועדף והרצוי ביותר בשל התועלת הבריאותית והאיכותית שלו והתאמתו לתינוק. לפיכך מקובל לראות בהנקה בלעדית GOLD STANDART להזנת מיטבית לתינוקות מלידתם ועד גיל חצי שנה.  אבל האם זה נכון תמיד? ברור כי אין זה כך לגבי תינוקות עם מחלה מטבולית מולדת. אבל מה עם ילדים בריאים? לאחרונה קמו חברות אשר ממליצות לבדוק את הרכב חלב האם, כדי לוודא שהתינוקות מקבלים את הנחוץ. אותן חברות טוענות, בצדק, שלא תמיד החלב מכיל את כל הנדרש. יתכן בהחלט מצב שבדיקת חלב מסוימת תגלה כי חסר בו נניח אבץ, ואז מהי המשמעות היישומית של התוצאות הללו? האם המניקה צריכה לשפר את נטילת האבץ שלה? לא בהכרח. וכאן נכנס שוב אלמנט הגנטיקה. מחקרים חדשים שפורסמו לאחרונה מתארים מצב גנטי, המערב שני רכיבים חשובים ביותר להתפתחות התינוק: חומצת השומן DHA, אשר הכרחית לגדילה תקינה של המוח (עד כדי כך שבמהלך ההריון היא מועברת אקטיבית סלקטיבית על-ידי השליה בטרימסטר האחרון) ואבץ. מתברר כי שונות בגנטיקה האישית יכולה לגרום לכך שהחומרים הללו לא יועברו לחלב האם, גם כאשר הרמות שלהן תקינות לגמרי בדמה של האם המניקה. כלומר, תיסוף של האם במקרים הללו לא נחוץ, ולא יביא לשיפור הרכב החלב. את התיסוף יש לתת ישירות לתינוק. אבל בדיקת הרכב החלב, ללא בדיקת הגנטיקה של האם – לא תתן את המידע הנחוץ לטיפול הנכון (18,19). גאווה מקצועית לנו שלמחקר האבץ שותפה הדיאטנית ירדן גולן במסגרת מחקר המסטר שלה.

מחקר התזונה – לאן אנו הולכים?

אחת לארבע שנים מתקיים כנס בינלאומי של דיאטניות מכל העולם – ICDA – International confederation of dietetic associations. השנה התקיים הכינוס בספרד. בסיום אחד המושבים, אשר עסק בחידושים בתזונה, מרצה אשר יצגה את פרופסור Ahmed El-Sohemy מאוניברסיטת אונטריו בקנדה, טענה בהתאם לגישתו, שאנחנו צריכים להכיר בכך שבתחום התזונה מחקרי RCT אינם ה-GOLD STSNDART בהכרח,  כל עוד אינם בודקים גורמים גנטיים רלבנטיים בקבוצות המחקר, העשויים להשפיע מאוד על התוצאות. היא אף ציינה שבפועל מרבית ההמלצות שאנו עובדים על-פיהן מבוססות למעשה על תוצאות מחקרי אוכלוסיה (Cohort studies, Case-control), ובכל מקרה בעת הטיפול אנו מוגבלים ואין בהכרח התאמה טובה לפרטים לפי הגנטיקה האישית. הצהרה זו עוררה דיון סוער שבהחלט השפיע עלי בכתיבת מאמר זה. הדברים גם תואמים את מה שאנו רואים בשטח – כאשר דיאטניות משיגות תוצאות קליניות מעוררות השתאות, מבלי שעבדו בהכרח לפי הנחיות (Guidelines) ומאמרים מקובלים, אלה התאימו בכל פעם את הטיפול שלהן למקרה הספציפי מולו עמדו באותה העת, תוך הפעלת שיקול דעת מקצועי ולעיתים אינטואיציה.

אם נחזור לשאלה על איכות המחקר בתזונה, ברור כי בעתיד תלך ותגבר המעורבות של גורמים גנטיים במחקר. אבל האם ניתן לייצר קבוצות דומות בבסיסן למחקר התערבות, תוך התחשבות בגורמים גנטיים? כדי ליצור את הקבוצות הללו עלינו לדעת אילו גנים הם רלבנטיים לחקר של נושא ספציפי זה או אחר. ולאחר מכן האם לחלקם רנדומלית בין קבוצות המחקר לפי שכיחותם באוכלוסיה, או לבצע מחקרים על כל קבוצה בנפרד? בכל מקרה המימון הנדרש כדי לערוך מחקרים, המשלבים את נושא הגנטיקה יהיה רב, שכן הם יחייבו מספרי נבדקים גדולים בהרבה מהמקובל במחקרי התערבות כיום. נניח כי צלחנו את הסוגיות הללו, עדיין נותרות סוגיות רבות לא פתורות: מהו משך הזמן הדרוש למעקב כדי לקבוע השפעה אמיתית של גורם כזה או אחר על הבריאות? האם בידוד של גורם ספציפי נותן בכלל תמונה אמיתית? מהו הזמן בו נכון לבדוק השפעה של גורם תזונתי כיום, כאשר ברור לנו כי השפעות מתחילות עוד ברחם? ותמיד נותרת הסוגיה האתית, אם חולה סוכרת דוגמת המחקר שהוזכר ידע שהוא רגיש יותר לסיבוכים, האם זה ירפה את ידיו עד כדי כך שלא יטפל בעצמו? ומנגד האם אלו שפחות רגישים יזלזלו בטיפול מתוך מחשבה שגויה שהם מוגנים?

מהו עתיד המחקר אם כך? יש הטוענים כי נידרש לאיסוף נתונים תוך כדי עבודה, כפי שקורה כיום בתחום הטיפול התרופתי בסרטן למשל, בכדי לדייק ולשפר מפעם לפעם את רמת העבודה שלנו בהתאמה לגנטיקה. כך, בעזרת גופי ידע שיצטברו במהלך השנים, נוכל לשדרג התאמה אישית לצורך טיפול טוב ונכון יותר לפרטים השונים. אין ספק כי גישה כזו היא יקרה ולא פשוטה – שכן אם נניח שאישור תרופה לוקח שנים רבות והשקעה כספית ניכרת, לא ברור כיצד יבוצע המעבר לתרופות אישיות יותר. או בתחום התזונה, מה יקרה כאשר תידרשנה מגוון תמיסות הזנה מותאמות אישית ולא שימוש אחיד בסטנדרטים? כיצד ניישם זאת בפועל? מצד אחד הדברים מובנים לנו לגמרי כאשר אנו מרכיבים תפריט המבוסס על מזון, ואיננו נוהגים לחלק לכל המטופלים דף אחיד וסטנדרטי לפיו הם אמורים לאכול. אך בבואנו לדון על תמיסות הזנה – בשתיה / זונדה / לוריד, לפתע בגלל המציאות הכלכלית והמעשית, אנו נסוגים לגישה של אחידות וממאנים לפרוץ קדימה. יש לקוות כי מצב זה ישתנה בעתיד.

לסיכום
המחקר בתזונה הוא בעל מגבלות רבות. שילוב הידע על הגנטיקה הרלבנטית לנושא המחקר, המיקרוביום ואינפורמטיקה, יאפשר בעתיד מחקר משמעותי ומדויק יותר, אך יחייב גם משאבים והתערבות בקבוצות גדולות וספציפיות. עד אז, יש להתייחס בזהירות לממצאים הידועים, ולטפל בכל מקרה לאור הידוע, אך תוך שימוש בחשיבה מקיפה ויצירתית ככל שניתן.

מקורות

Redlich CA1, Blaner WS, Van Bennekum AM, Chung JS, Clever SL, Holm CT, Cullen MR. Effect of supplementation with beta-carotene and vitamin A on lung nutrient levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998 Mar;7(3):211-4.

Fritz H1, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Doucette S, Cooley K, Seely A, Sagar S, Wong R, Seely D. Vitamin A and retinoid derivatives for lung cancer: a systematic review and meta analysis. PLoS One. 2011;6(6):e21107. doi: 10.1371/journal.pone.0021107. Epub 2011 Jun 27.

Fuhrman MP1, Charney P, Mueller CM. Hepatic proteins and nutrition assessment. J Am Diet Assoc. 2004 Aug;104(8):1258-64.

Özbilgin Ş1, Hancı V, Ömür D, Özbilgin M, Tosun M, Yurtlu S, Küçükgüçlü S, Arkan A. Morbidity and mortality predictivity of nutritional assessment tools in the postoperative care unit.  Medicine (Baltimore). 2016 Oct;95(40):e5038.

Ong KI, Araki H, Kano S, Jimba M. The potential of positive deviance approach for the sustainable control of neglected tropical diseases. Trop Med Health. 2016 Jul 13;44:20. doi: 10.1186/s41182-016-0023-8. eCollection 2016.

Butterworth CE Jr. The skeleton in the hospital closet. 1974. Nutr Hosp. 2005 Jul-Aug;20(4):302-7, 301; discussion 297-300.

1.    Perino B1, Trevisan A, Falchetti A, Gaia E, Petrarulo M. Care of the adult patients with cystic fibrosis. Monaldi Arch Chest Dis. 1993 Dec;48(6):640-6

Keusch GT1. The history of nutrition: malnutrition, infection and immunity. J Nutr. 2003 Jan;133(1):336S-340S.

Weber MB, Ranjani H, Staimez LR, Anjana RM, Ali MK, Narayan KM, Mohan V. The Stepwise Approach to Diabetes Prevention: Results From the D-CLIP Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2016 Oct;39(10):1760-7. doi: 10.2337/dc16-1241.

Chondronikola M, Harris LL, Klein S. Bariatric surgery and type 2 diabetes: are there weight loss-independent therapeutic effects of upper gastrointestinal bypass? J Intern Med. 2016 Nov;280(5):476-486. doi: 10.1111/joim.12527. Epub 2016 Oct 14.

Otten J, Stomby A, Waling M, Isaksson A, Tellström A, Lundin-Olsson L, Brage S, Ryberg M, Svensson M, Olsson T. Benefits of a Paleolithic diet with and without supervised exercise on fat mass, insulin sensitivity, and glycemic control: a randomized controlled trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 27. doi: 10.1002/dmrr.2828. [Epub ahead of print]

Yokoyama Y1, Barnard ND1, Levin SM1, Watanabe M1. Vegetarian diets and glycemic control in diabetes: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diagn Ther. 2014 Oct;4(5):373-82. doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.10.04.

Carter P1, Achana F, Troughton J, Gray LJ, Khunti K, Davies MJ. A Mediterranean diet improves HbA1c but not fasting blood glucose compared to alternative dietary strategies: a network meta-analysis. J Hum Nutr Diet. 2014 Jun;27(3):280-97. doi: 10.1111/jhn.12138. Epub 2013 Jun 22.

1.    Goldenstein H, Levy NS, Lipener YT, Levy AP. Patient selection and vitamin E treatment in diabetes mellitus. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013 Mar;11(3):319-26. doi: 10.1586/erc.12.187. Review.

Zeevi D, Korem T, Zmora N, Israeli D, Rothschild D, Weinberger A, Ben-Yacov O, Lador D, Avnit-Sagi T, Lotan-Pompan M, Suez J, Mahdi JA,Matot E, Malka G, Kosower N, Rein M, Zilberman-Schapira G, Dohnalová L, Pevsner-Fischer M, Bikovsky R, Halpern Z, Elinav E, Segal E. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015 Nov 19;163(5):1079-94. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.001.

Zmora N, Zeevi D, Korem T, Segal E, Elinav E. Taking it Personally: Personalized Utilization of the Human Microbiome in Health and Disease.  Cell Host Microbe. 2016 Jan 13;19(1):12-20. doi: 10.1016/j.chom.2015.12.016.

Tatonetti NP, Denny JC, Murphy SN, Fernald GH, Krishnan G, Castro V, Yue P, Tsao PS, Kohane I, Roden DM, Altman RB. Detecting drug interactions from adverse-event reports: interaction between paroxetine and pravastatin increases blood glucose levels. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jul;90(1):133-42. doi: 10.1038/clpt.2011.83. Epub 2011 May 25.

Moltó-Puigmartí C, Plat J, Mensink RP, Müller A, Jansen E, Zeegers MP, Thijs C. FADS1 FADS2 gene variants modify the association between fish intake and the docosahexaenoic acidproportions in human milk. Am J Clin Nutr. 2010 May;91(5):1368-76. doi: 10.3945/ajcn.2009.28789. Epub 2010 Mar 24.

Golan Y, Itsumura N, Glaser F, Berman B, Kambe T, Assaraf YG. Molecular Basis of Transient Neonatal Zinc Deficiency: NOVEL ZnT2 MUTATIONS DISRUPTINGZINC BINDING AND PERMEATION. J Biol Chem. 2016 Jun 24;291(26):13546-59. doi: 10.1074/jbc.M116.732693. Epub 2016 May 2.

 

 

 

 

 

 

אתגרי הטיפול בסוכרת היום ומחר

ד"ר ישראל הוכמן, פרופ' חוליו ווינשטיין
היחידה לטיפול בסוכרת, מרכז רפואי ע"ש וולפסון, חולון

השנים האחרונות מתאפיינות בשיפור ובעושר ניכר של אמצעי הטיפול התרופתי במחלת הסוכרת, המאפשרים מחד איזון טוב ובטוח יותר של המחלה, תוך התאמה אישית של הטיפול לפרופיל הסוכרתי האינדיבידואלי של המטופל, ומאידך צמצום והימנעות מתופעות לוואי של ירידות ברמת הסוכר בדם, ועלייה במשקל הגוף ונפח רקמת השומן הויסצרלית. במקביל אנו עדים גם לפריחה טכנולוגית רבה באמצעי הזיהוי והניטור הרציף של רמת הסוכר דם.
שילוב של חידושים אלה תורם רבות לאיזון טוב יותר של מחלת הסוכרת, תוך שיפור בולט באיכות החיים של המטופל הסוכרתי. יש להניח שמגמה זו של שיפור ועושר של הכלים הטיפוליים, וכן אמצעי הזיהוי והניטור הרציף תלך ותתעצם בשנים הקרובות.

סוכרת מסוג 2, שהוגדרה כמגפת המאה ע"י ארגון הבריאות העולמי, לא רק שאינה נבלמת, אלא להיפך: לפני שנה הוערך מספר חולי הסוכרת בעולם בכ-415 מליון, והוא צפוי לעלות עד ל- 592 מליון בשנת 2035. בישראל המצב אינו טוב יותר, ומספר חולי הסוכרת מוערך כיום בכ- 600 אלף איש, ועוד מאות אלפים המוגדרים כלוקים ב"טרום סוכרת" או סוכרת "סמויה", עם סיכון ממשי להפוך לסוכרת גלויה בעתיד, ויתכן מאד שחלקם כבר סובל מסוכרת גלויה בשלבים מוקדמים, שטרם אובחנה. שכיחות המחלה עולה עם הגיל עד כדי כך, שאחד מכל ארבעה אנשים מעל גיל 65 סובל מסוכרת. יתר על כן, מגפת השמנת-יתר, וחוסר פעילות גופנית המתלווה למחלה זו, גורמים לכך שאנו רואים היום התפרצות של המחלה בגילאים צעירים יותר מאשר בשנים קודמות.
חולי הסוכרת נמצאים בסיכון גבוה לפתח סיכונים קרדיו-וסקולאריים, שיפגעו באיכות ותוחלת החיים. על פי נתונים סטטיסטיים לפחות 68% מחולי הסוכרת מעל גיל 65 ימותו ממחלת לב איסכמית וסיבוכיה (1). קרוב למחצית המטופלים ביחידות לטיפולי דיאליזה בארץ הם סוכרתיים. סוכרת מהווה גם סיבה עיקרית לעיוורון בגילאי הביניים, לקטיעות גפיים ולשבץ מוחי.
נתונים אלו מחייבים אותנו לנסות לאתר את החולים, ולטפל בצורה המיטבית בכל חולי הסוכרת, וכן לאתר ולטפל באוכלוסיות המוגדרות כ"טרום-סוכרת" בכדי לנסות למנוע מהם לעבור מסוכרת סמויה לגלויה ובכך, לצמצם, ככל האפשר, התפתחות סיבוכים קשים אלו בעתיד.
בסיס ההפרעה המטבולית בחולי סוכרת מסוג 2 הוא ירידה במספר ובתפקוד של תאי בטא בלבלב, יצרני האינסולין, וכן עמידות מוגברת לאינסולין האנדוגני. עמידות זו לאינסולין מהווה גם גורם להפרעות מטאבוליות נוספות, ועל כן לכן אנו רואים שסוכרת, הולכת בד בבד עם מחלת השמנת –יתר, יתר לחץ-דם, הפרעות בשומני הדם, וכן נטייה לקרישיות-יתר.

טיפול תרופתי – מנגנונים חדשים

מגוון התרופות שעמד לרשותנו עד לפני כ- 10 שנים לא סיפק מענה הולם לחולים רבים, ושימוש בחלק מהתרופות אלו היה כרוך בתופעות לוואי כגון היפוגליקמיה והשמנה. בנוסף, ספק רב היה בתועלת המניעתית שלהן בתחום הקרדיווסקולרי.

האינקרטינים – גילוי ויישום

בעשור האחרון נוספו לרשותנו מגוון תרופות ממשפחת האינקרטינים: חוסמי האנזים  DPP-4   הניתנים פומית, ואנלוגים סינטטיים של ההורמון  GLP-1 הניתנים בהזרקה, שהם נוחים לשימוש, אינם גורמים לעליה במשקל, האנלוגים אף גורמים לירידה במשקל, וכן אינם גורמים להיפוגליקמיה, כאשר משתמשים בהם באופן בלעדי.
גילוי פעילות האינקרטינים בגוף וחשיבותם המכרעת  באיזון משק הסוכר התרחש עוד בשנות ה-80 של המאה הקודמת, כאשר התברר כי העמסת סוכר פומית גורמת לעליה גבוהה יותר בהפרשת אינסולין מאשר אותה כמות של סוכר  שניתנת דרך הוריד, וההפרש שבין שתי העקומות, בפיק של האינסולין המתקבל נקרא " אפקט האינקרטינים".
מעבר של מזון במעי הדק הקריבני גורם לתאי  K   להפריש לדם GIP (Glucagon inhibitory peptide), ואילו המשך מעבר המזון במעי הדק הסופי גורם לתאי  L להפריש את ההורמון GLP-1  (Glucagon like peptide-1). זה, מגיע  דרך זרם הדם ללבלב ויגרום להפרשה מוגברת של אינסולין מתאי בטא, תוך דיכוי הפרשת הגלוקגון מתאי אלפא שבלבלב. הגירוי של הלבלב להפרשת אינסולין ע"י האינקרטינים הינו תלוי רמת הסוכר בפלסמה, ולכן כאשר רמת הסוכר יורדת, פוחת הגירוי להפרשת האינסולין עד לביטולו כליל, ויחד עימו, הסכנה להופעה של היפוגליקמיה. במקביל הורמון זה פועל גם על הקיבה וגורם להאטה בזמן התרוקנותה, דבר שגורם לספיגה מתונה יותר ואיטית יותר של הסוכרים במעי, ובכך לירידה ברמות הסוכר לאחר הארוחות. רמות סוכר גבוהות לאחר הארוחות מאפיינות את ערכי הסוכר בדמם של מרבית חולי הסוכרת, וקשורות לתחלואה קרדיו-וסקולארית גבוהה יותר.

GLP-1 הוא האינקרטין המשמעותי ביותר כעת לטיפול בסוכרת וזמן מחצית החיים שלו קצר ביותר, כדקה וחצי בלבד, והוא עובר דגרדגציה למטבוליט לא פעיל ע"י האנזים DPP-4.
על בסיס תצפיות אלו, פותח דור חדש של תרופות שגרמו למהפכה משמעותית בטיפול המודרני בסוכרת מסוג 2: מצד אחד תרופות פומיות, המעכבות את פעילות האנזים DPP-4 וע"י כך מאריכות את משך ועוצמת הפעילות של האינקרטין הטבעי בגוף. דוגמאות לתרופות מסוג זה : סיטגליפטין (גנוביה), לינגליפטין (טרגנטה),וילדגליפטין (גאלבוס) וסקסגליפטין (אונגלייזה).
מצד שני פותחו תרופות פוטנטיות יותר הניתנות בהזרקה של פעם-פעמיים ביום או פעם בשבוע, שהן למעשה אנלוגים סינטטיים, המגרים בצורה חזקה וממושכת יותר את הקולטן של GLP-1, ועמידים לפעולת הפירוק של DPP -4, דבר הגורם ליצירת רמה קבועה בדם של האנלוג, ולגירוי ממושך של הקולטן.
ראשונה נכנסה לשוק הבייאטה שהופקה במקור מרוק של לטאה, וניתנה בהזרקה של פעמיים ביום. בהמשך פותחה הויקטוזה (לירגלוטייד), שדומה במבנה המולקולרי לאינקרטין האנושי עם טווח פעולה ארוך יותר ולכן ניתנת בהזרקה של פעם ביום.
בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש שני אנלוגים אולטרה ארוכי –טווח: ביידוראון (על בסיס מולקולת הבייטאה) והטרוליסיטי על בסיס חלבון  IGG-4,  שהשימוש בו קל ונוח למטופל, ושניהם ניתנים בזריקה חד שבועית.
בנוסף פותח אנלוג קצר טווח הניתן בזריקה חד-יומית לפני הארוחה העיקרית -הליקסומיה (ליקסינטייד). תרופה זו משפיעה בעיקר על הורדת ערכי הסוכר לאחר הארוחות (PPG), עקב פעולתו הנוספת בהאטת קצב התרוקנות הקיבה, בעוד שהאנלוגים ארוכי הטווח שהוזכרו מעלה, משפיעים בעיקר על הורדת ערכי הסוכר בדם במצב של צום.
שוני זה מאפשר להתאים באופן אישי למטופל את האנלוג המתאים והנוח לו ביותר, לפי פרופיל ניטור ערכי הסוכר לאורך היממה.
למרות כל זאת מחקרי תוצאים קרדיו-וסקולריים ענקיים שנערכו עד לפני כשנתיים כגון  ADVANCE, VADT ,ACCORD ,UKPDS, הראו אמנם שיפור ניכר ומשמעותי בצמצום הנזקים המיקרו-וסקולריים של מחלת הסוכרת כתוצאה מאיזון מדוקדק של ערכי הסוכר, אך לא הדגימו שיפור בולט בנזקים המאקרו-וסקולריים, דהיינו הורדת היארעות התקפי לב, אירועים מוחיים, תמותה לבבית ותמותה כללית (2).

חוסמי החלבון SGLT-2

לפני כשנתיים הוכנסה לשימוש קבוצת תרופות ממשפחת חוסמי החלבון  SGLT-2, שמהווה פריצת דרך ומהפך בטיפול במחלת הסוכרת. תרופות אלו מגייסות את הכליה כאיבר מטרה להפרשת עודפי הסוכר מהגוף, וכך מסייעות בעצמן, או בשילוב עם תרופות נוספות, לאיזון רמת הסוכר בדם. מנגנון הפעולה של  תרופות אלו הוא על ידי חסימת הקו-טרספורטר של נתרן וגלוקוז 2, הנמצא בטובולוס הקריבני של הכליה, האחראי לספיגת 90% מכמות הגלוקוז המופרש באבוביות הכליה. יתרונה של קבוצת תרופות זו הוא, שאינה גורמת לכשעצמה לנפילות סוכר מסוכנות, מביאה לירידה במשקל עם ירידה ברקמת השומן הויסצרלית, וכן לירידה בלחץ הדם שמתלווה בד"כ למחלת הסוכרת.
בספטמבר 2015  הוצגו בכנס  EASD  תוצאות מחקר תוצאים קרדיווסקולרים (REG-EMPA ,(3  על תרופת הג'ארדיינס (אמפגליפלוזין) ממשפחה זו. תוצאות אלו הדהימו את קהל מומחי הסוכרת שנכח בכנס, הן בעוצמת השיפור באיזון הסוכרת של המטופלים בתרופה, הן בתוצאים המאקרו-וסקולריים והמיקרו-ואסקולריים: נמדדה ירידה של 38% בתמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית, ירידה של 35% באשפוזים על רקע אי-ספיקת לב, וכן שיפור משמעותי במניעה ובהחמרה של אירועים כלייתיים חריפים, ובהחמרה של מחלת כליות כרונית הקיימת ב-40% של חולי הסוכרת. יש לציין שהשיפור במדדים אלו בלט בכך שהופיע כבר בחודשיים הראשונים לשימוש בתרופה, ונמשך לכל אורך הניסוי. בחודש יוני השנה פורסמו בכנס  ADA תוצאות מחקר ה "LEADER" (4) על תרופת הויקטוזה (לירגלוטייד), שהיא האנלוג הסינטטי של GLP-1 הנפוץ ביותר בארץ, הניתן בהזרקה יום-יומית. תוצאות אלו של המחקר הדגימו ירידה בסדר גודל של 22% בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולרית, בקבוצה שטופלה בויקטוזה לעומת אינבו.
גם כאן, כמו במחקר  EMPA-REG הוכח כי ניתן, תוך כדי טיפול בערכי הסוכר בדם, גם להתמודד בהצלחה מול האיום הקשה ביותר על חיי הסוכרתיים – המחלה הטרשתית הקשה והמוקדמת. נוכח זאת ,יש מקום לתקווה, שמתן משולב של שתי קבוצות תרופות אלו, דהיינו מתן בו-זמנית של אנלוג של GLP-1 יחד עם חוסם SGLT-2, יגרום לשיפור גדול יותר בתחלואה ובתמותה קרדיו-וסקולרית, ובמקביל לצמצום בהיארעות הסיבוכים באיברים נוספים הנפגעים במחלת הסוכרת כגון :מחלת כליות כרונית ומחלת עורקים חסימתית בגפיים.

אינסולינים חדשים

משנת 1921 מהווה האינסולין אבן יסוד בטיפול במחלת הסוכרת, כאשר לא ניתן להגיע לאיזון המחלה באמצעות תרופות פומיות. בשנת 2000 הוכנס לשימוש האינסולין הבאזאלי הראשון לנטוס (גלרגין) שגרם למהפכה בטיפול באינסולין במחלת הסוכרת. עיקר השינוי היה שאינסולין  זה ניתן פעם אחת ביום, ומגיע לרמה אחידה פחות או יותר לאורך כל שעות היממה, בדומה להפרשה הבזאלית הפיזיולוגית של הלבלב הבריא. עקב הרמה האחידה והיציבה בדם, עם פחות תנודות וללא " שיאים" ו"נפילות " מאידך, פחתה שכיחות וחומרת ההיפוגליקמיות בשימוש בסוג זה של אינסולין. תכונות אלו אפשרו לאינסולין לנטוס לתפוס במהירות את הנפח העיקרי בשוק, והשימוש באינסולין הפך להיות קל ובטוח יותר, כך שגם רופאי משפחה בקהילה חשו בטחון להתחיל טיפול זה באופן עצמאי. גם אינסולין לבמיר, שהושק מספר שנים לאחר הלנטוס, הראה תכונות פרמקו-קינטיות ופרמקו-דינמיות משופרות, אשר אפשרו לטפל בבטחה בחולים רבים.
בשנתיים האחרונות הוכנסו לשוק עוד שני תכשירי אינסולין באזאליים ארוכי טווח חדישים, מעבר לאלו שהשתמשנו בהם עד כה, שהוא בעצם שיפור ושדרוג מרוכז יותר של הגלרגין הותיק ,שיעילותו ובטיחותו הקארדיוואסקולרית  הוכחה במחקר ORIGIN (5).
שני סוגים אלו של אינסולין באזאלי עם טווח הארוך יותר מיממה, עם משך פעילות "שטוחה" יותר של רמת האינסולין עד 36 שעות ומעבר, מאפשרים גמישות גדולה יותר במועדי ההזרקה, וכן בטיחות גבוהה יותר במניעת  היפוגליקמיות, במיוחד בלילה, שהן בעלות סיכון גבוה יותר (6).

אמצעי ניטור חדשניים

במקביל לפריחה באמצעי הטיפול התרופתי בסוכרת בשנים האחרונות, יש גם פריחה טכנולוגית  באמצעי הניטור של מחלת הסוכרת. קיימים בשוק סנסורים קלים ונוחים לשימוש לניטור רציף של רמת הסוכר בדם, ביניהם סנסור המנטר את רמת הסוכר בנוזל הבין-תאי  למשך שבועיים, ללא צורך בכיול ובדקירות נוספות. תוצאות הניטור מעובדות במחשב, וניתן על פיהן לבצע התאמה אישית של הטיפול התרופתי לפרופיל של המטופל הסוכרתי. חיישן זה מאפשר לשפר מאוד את יכולת הטיפול בחולה הסוכרתי המורכב, כמו למשל בחולים המטופלים במספר זריקות אינסולין ביום. שימוש מושכל בחיישן זה מלמד את המטופל כיצד להתאים את מינון האינסולין לתזונה ולפעילות הגופנית, עשוי  לשפר משמעותית את איזון הסוכרת, ולהקטין את אירועי ההיפוגליקמיה, ועל ידי כך לגרום לשיפור ניכר ומשמעותי באיכות החיים של המטופל הסוכרתי.
שימוש בסנסור חדשני זה עשוי להועיל גם לאוכלוסיות נוספות של חולי סוכרת המתקשים להגיע לאיזון מיטבי על טיפולים שונים כגון נשים עם סוכרת הריונית, הנזקקות לאיזון מדוקדק ככל האפשר, תוך הימנעות ממספר הרב של דקירות באצבע.
גם באוכלוסיה הגדולה מאוד של המוגדרים כ"סוכרת סמויה" (IFG – IMPAIRED FASTING GLUCOSE ו- IGT (IMPAIRED GLUCOSE TOLLERANCE),   שימוש בסנסור מסוג זה  יכול להועיל, מאחר והוא עשוי לאפשר לגלות בחלק גדול מהם, כי מדובר למעשה בסוכרת גלויה ולא סמויה, המחייבת כבר טיפול תרופתי.

לסיכום
השנים האחרונות מתאפיינות בשיפור ובעושר ניכר של אמצעי הטיפול התרופתי במחלת הסוכרת, המאפשרים מחד איזון טוב ובטוח יותר של המחלה, תוך התאמה אישית של הטיפול לפרופיל הסוכרתי האינדיבידואלי של המטופל, ומאידך צמצום והימנעות מתופעות לוואי של ירידות ברמת הסוכר בדם, ועלייה במשקל הגוף ונפח רקמת השומן הויסצרלית. במקביל אנו עדים גם לפריחה טכנולוגית רבה באמצעי הזיהוי והניטור הרציף של רמת הסוכר דם.
שילוב של חידושים אלה תורם רבות לאיזון טוב יותר של מחלת הסוכרת, תוך שיפור בולט באיכות החיים של המטופל הסוכרתי. יש להניח שמגמה זו של שיפור ועושר של הכלים הטיפוליים, וכן אמצעי הזיהוי והניטור הרציף תלך ותתעצם בשנים הקרובות.

ספרות

1.  Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41

2 .Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288–2298

3. Zinman B. et al., N Engl J Med 2015; 373:2117-2128

4.Marso sp et al , N Engl J Med 2016;375;311-22

5. Gerstein et al N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.

6..Ritzel R et al , Diabetes Obes and Metab 2015, 17:859-867 ,

מגמות בתזונה למניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם

ד"ר סיגל אילת-אדר (1), פרופ' יעקב הנקין (2)
המכללה האקדמית בוינגייט והחוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת, ביה"ס לרפואה, אוניברסיטת תל אביב
המחלקה הקרדיולוגית בית החולים האוניברסיטאי סורוקה ואוניברסיטת בן גוריון

הצורך ב"אמירה" תזונתית, גם כאשר אין הוכחות מלאות, הביא למספר המלצות שגויות, שהופרכו בשנים האחרונות.
כתוצאה, החלו בשנים האחרונות להתייחס לדפוסי אכילה מלאים, ולא לפריטי ורכיבי מזון בודדים.
בסקירה זו מספר דוגמאות כיצד התפתחו מגמות השינוי והביסוס המדעי שלהן.

מגמות בהיארעות מחלות לב וכלי דם בארץ ובעולם

טרשת העורקים אינה מחלה חדשה. מחקרים על מומיות, שנחנטו לפני כ- 4000 שנה, מצאו עדות לקיום טרשת בכשליש מהגופות, אך סביר להניח שלא זו הייתה סיבת המוות (1).
עם העליה בתוחלת החיים, והשינויים באורח החיים, חלה עליה הדרגתית בשיעור התמותה ממחלות לב וכלי דם (לב וכל"ד), עד שהגיעה לכ- 50% בשנות ה-60 של המאה הקודמת. מאז נבדלו מגמות התמותה ברחבי העולם: בעוד שבארה"ב חלה ירידה הדרגתית בתמותה, במערב אירופה חלה עליה נוספת עד סוף שנות ה- 70, ומאז ירידה מתמדת (2). במזרח אירופה נצפתה מגמה מעורבת, עם עליה מתמשכת ברוסיה, אך התייצבות, ואפילו מגמת ירידה קלה בתמותה הקרדיוואסקולרית במספר ארצות. למרות מגמות אלו, מחלות לב וכל"ד, שבץ מוחי, מחלות זיהומיות של דרכי הנשימה התחתונות, ומחלת ריאה חסימתית נשארו סיבות המוות המובילות בעולם בעשור האחרון (3).
בישראל חלה מגמה שונה. עד שנת 1995 סיבת המוות המובילה היתה מחלות לב וכל"ד, ואחריה סך מחלות הסרטן. החל ב- 1996, סרטן הפכה להיות סיבת המוות המובילה, ובשנת 2014 היא היתה אחראית ל- 25.9% ממקרי הפטירה. את המהפך ניתן לייחס לירידה המתמשכת של 80% בתמותה ממחלות לב וכל"ד מאמצע שנות ה- 70. שיעור התמותה ב- 2014 מסיבה זו היה:  14.9%. שיעור התמותה ממחלת לב איסכמית וממחלות כל"ד של המוח נמוך יחסית למרבית מדינות ה-    The Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) (4).

שקיעתו של הכולסטרול התזונתי (ולא בכלי הדם)

ההמלצות התזונתיות האמריקניות (5,6) והאירופאיות (7) להפחתת רמות הכולסטרול בדם ולמניעת מחלות לב וכל"ד, כללו באופן חד-משמעי הקפדה על דיאטה דלת שומן, הכוללת הגבלה של  צריכת השומן, בעיקר השומן הרווי, ושל צריכת הכולסטרול מהמזון. המלצות אלה התבססו על הקשר שנמצא בין צריכת כולסטרול בדיאטה לרמתו בדם (8) על מחקר 7 הארצות, בו נמצא קשר אקולוגי בין צריכת כולסטרול לתמותה ממחלות לב וכל"ד במעקב של 25 שנים (9), ועל תצפיות נוספות, בהן נמצא קשר כזה (10).
במטא-אנאליזה שפורסמה לאחרונה (11) הוערכו גורמי הסיכון התזונתיים, המובילים למחלת לב כלילית (מל"כ), בהסתמך על מחקרי עוקבה. נמצאו 11 גורמי סיכון. צריכת ביצים וכולסטרול לא היו ביניהם. במטא אנאליזה נוספת (12),

גם לא נמצא קשר בין צריכת ביצים לתחלואה כלילית בהשוואה בין אכילת של לפחות ביצה ליום מול פחות מביצה בשבוע או כלל לא, Hazard Ratio (HR) =0.96 95% confidence interval (95% CI)  (0.88, 1.05)  לבין מחלות לב וכל"ד. לעומת זאת בחולי סוכרת הקשר היה חזק ומובהק (HR (95% CI) 1.69 (1.09, 2.62)). במטא אנאליזה של 7 מחקרים מארה"ב, אכילת 3 ביצים ומעלה בהשוואה לקטגוריה הנמוכה של אכילת ביצים היתה קשורה לסיכון מוגבר ב- 39% לסוכרת
(95% CI: 21%, 60%). קשר זה נמצא רק במחקרים מארה"ב (13).
יש אם כך הפרדה בין קבוצות שונות בהקשר לצריכת ביצים וכולסטרול לסיכון לתחלואה לבבית: באנשים בריאים לא נמצא סיכון מוגבר[S1]  באכילת ביצה ליום (מחקרים בהם נבדקה צריכה של מעל ביצה ליום היו קצרי טווח ולא מאפשרים המלצה). לחולי סוכרת מומלץ לא לאכול יותר מ-4 ביצים בשבוע (14) ומה לגבי חולי לב או אנשים עם רמות כולסטרול מטופלות, אך לא מאוזנות, או עם גורמי סיכון לסוכרת? לא מצאנו מחקרים בנושא זה ולכן, הוועדה הישראלית לבניית המלצות תזונתיות למניעה וטיפול במחלות לב וכל"ד (14) קבעה בהמלצותיה שליתר ביטחון, גם לקבוצה זו נמליץ על הגבלת צריכת ביצים עד 4 בשבוע. גופים אחרים לא הזכירו כולסטרול בהמלצותיהם, ושמו דגש על תזונה דלה בשומן רווי ושומן טרנס
(15). אחת הסיבות לשינוי בהמלצות הוא הטיפול התרופתי בסטטינים, ובתרופות מפחיתות כולסטרול אחרות, שמביא להפחתה ניכרת בסיכון למחלות לב וכל"ד (16).

איור 1

האם הדגים שקעו? (למצולות הים) – שינויים בעובדות לגבי אומגה-3

גם בנושא תוספי חומצות שומן אומגה-3 חלה מגמה דומה: באנאליזה ממחקר האחיות משנות ה-80 נמצא קשר הפוך בין אכילת דגים לאוטם לא פטאלי ולתמותה ממל"כ (17). גם במחקר ההתערבותי – Diet and Reinfaracion Trial, מסוף שנות ה-80 הוכח, במניעה שניונית, שאכילת 2 מנות דג בשבוע, או צריכת כמוסות, המכילות אומגה-3 ממקור ימי (3 גרם/יום), מפחיתות את הסיכון לתמותה ב- 29% (95%CI 0.54-0.92)  (18) במחקר ה- Gissi  (הערה 19) אחריו (שנות ה-90), גם הוא במניעה שניונית בקרב 11,324 משתתפים, נמצאו תוצאות באותו כיוון. (במטא אנאליזות שנערכו בהמשך, "השתלטו" תוצאות המחקר הזה בשל מספר המשתתפים הגדול שבו והיטו את התוצאות). במטא אנאליזה של 13 עוקבות עם 222,364 משתתפים נמצא קשר בין צריכת דגים להיארעות פחותה של מחלות לב וכל"ד (20), הסיכון היחסי לתמותה ממל"כ היה Relative Risk (RR), 95% CI 0.89 (95% CI, 0.79 to 1.01) , בהשוואה בין צריכת דגים 1-3 פעמים בשבוע לאלה שלא אכלו כלל. אכילת 20 גרם יותר של דגים, היתה קשורה לסיכון פחות ב- 7% לתמותה ממל"כ (P for trend=0.03).
בשנות ה-2000 החלו להתפרסם מחקרים ש"כרסמו" בתוצאות הגורפות של מחקרי המניעה השניונית: במחקר ה- DART-2 השתתפו 3,114 אנשים עם תעוקת חזה יציבה (Stable angina). הם הונחו לאכול 2 מנות דגים שמנים בשבוע, או 3 גרם כמוסות שמן דגים.  במהלך מעקב של 3-9 שנים, אלה שבחרו לקחת כמוסות (n=462) היו בסיכון מוגבר לתמותה מסיבות לבביות HR 1.45; 95 % CI, 1.05–1.99; p = 0.024 בהשוואה לקבוצת ביקורת (21).

בסקירתם המעניינת, שפורסמה לאחרונה, מציינים  Bowen KJו חב' (22) את ההבדל בין תוצאות המחקרים הראשונים, בהם נמצא אפקט מגן של תוספי אומגה-3, ולעומתם המחקרים מ-6 השנים האחרונות, בהם לא נמצא קשר כזה במניעה ראשונית, וגם לא בשניונית. ייתכן שהיעדר הקשר נבע מעוצמה נמוכה (Power) של המחקרים האחרונים (כפי שציינו עורכי המחקרים בעצמם), משך מחקר קצר מכדי לכסות את התקופה הלטנטית של מחלות לב וכל"ד עד להופעתן, כמות לא מספקת של EPA  ו- DHA, בעיקר לאור הטיפול הרב תרופתי בחולים אלה.
בהתבסס על נתונים אלה, ההמלצה היום היא לאכול 2 מנות דגים שמנים לשבוע גם במניעה שניונית, ולחולי לב שאינם אוכלים דגים ו/או אינם מאוזנים על ידי הטיפול התרופתי, ניתן להמליץ על נטילת תוסף אומגה-3.

התזונה הים תיכונית – השלם גדול מסך חלקיו

התזונה הים-תיכונית עשירה בירקות, פירות, לחם ודגנים מלאים, קטניות, אגוזים, גרעינים ושמן זית. מוצרי חלב נצרכים בכמות מתונה, וכך גם ביצים, דגים ועוף, ואילו בשר אדום נצרך בכמות מעטה. הארוחות מלוות בשתיית יין בכמות קטנה עד מתונה (23,24). במחקרי התערבות הוכחה התזונה הים תיכונית כמפחיתה גורמי סיכון וגם תחלואה ותמותה ממל"כ  (25).
למרות ההוכחה שדפוס התזונה הזה בריא, לא כל רכיביו הוכחו חד משמעית כמונעים תחלואה ותמותה ממל"כ: ההמלצה לצריכה של לפחות 5 ירקות ופירות ליום מבוססת על דעת המומחים, אך לא נבדקה מחקרית. ההמלצה לאכילת דגנים מלאים וקטניות מבוססת על מחקרים בהם נבדקה בעיקר אכילת סיבים תזונתיים מסיסים. ההשפעה של אכילת סיבים לא מסיסים כדוגמת אלה שבקמח המלא, לא נבדקה דיה. גם כמות הסיבים המומלצת מתבססת רק על דעת המומחים, ולא על תוצאות מחקרים כמותיים. ההוכחה לגבי אכילת אגוזים מתבססת על כך שאכילתם הפחיתה את רמות שומני הדם, אך לא על מחקרים עם תוצאות ארוכות טווח כמו תחלואה ותמותה, והקשר ההפוך בין חלב ומוצריו נבדק רק במחקרי תצפית, ועל חילוקי הדיעות בנוגע להפחתת ביצים נכתב בפיסקה קודמת.
כאן באה לידי ביטוי מגמה חדשה של השנים האחרונות, והיא לבדוק דפוסי אכילה שלמים, ולא את המזון או הרכיב הבודד.

לסיכום

כמו בתחומים רבים אחרים בחיים, אנחנו עדים להתקדמות "מקבילה" של הידע התזונתי והידע הרפואי. השילוב של שניהם מחייב אותנו לערוך מחקרים ולבדוק בכל פעם מחדש, האם ההמלצה של השנה שעברה אכן תקפה גם לשנה הבאה.

מקורות

[1]. Thompson R , Allam AH, Lombardi GP, Wann LS, Sutherland ML. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations. Lancet 2013; 381: 1211–1222.

[2]. Levi F. Lucchini F, Negri E, La Vecchia L. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world. Heart 2002;88:119-124.

3. [WHO. The top 10 causes of death. Fact sheet N°310. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/  Acces­­sed Nov 13th 2016.

[4] הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה. סיבות המוות בישראל 2016. http://www.cbs.gov.il/reader/cw_usr_view_SHTML?ID=586. Accessed Nov 13th 2016.

[5] . Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.

[6] . American Heart Association Nutrition Committee, Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006 ;114:82-96.

[7] . Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011;217:3-46.

8] . Clarke R, Frost C, Collins R, et al. Dietary lipids and blood cholesterol: quantitative meta analysis of metabolic wardstudies. BMJ 1997;314:112-7.

[9] . Kromhout D, Menotti A, Bloemberg B, et al. Dietary saturated and trans fatty acids and cholesterol and 25-year mortality from coronary heart disease: the Seven Countries Study. Prev Med 1995;24:308-15.

[10]. Shekelle RB, Stamler J. Dietary cholesterol and ischaemic heart disease. Lancet 1989;1:1177-9.

[11] . Shulkin ML, Micha E ,Rao M, et al. Abstract P279: Major Dietary Risk Factors for Cardiometabolic Disease: Current Evidence for Causal Effects and Effect Sizes From the Global Burden of Diseases (GBD) 2015 Study. Circulation 2016;133:AP279.

[12]. Shin JY, Xun P, Nakamura Y, et al. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2013;98:146-59.

[13] . Djoussé L, Khawaja OA, Gaziano JM. Egg consumption and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr  2016;103:474-80.

[14] . מאי 2015 | המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיוואסקולריות (עדכון מאפריל 2011(
http://his-files.com/pdf/%D7%94%D7%9E%D7%9C%D7%A6%D7%95%D7%AA%20%D7%A1%D7%95%D7%A4%D7%99%20%D7%9E%D7%AA%D7%95%D7%A7%D7%9F%204.6.15.pdf Accessed Nov 15th 2016.

[15] . Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. Esc/eas guidelines for the management of dyslipidaemias: The task force for the management of dyslipidaemias of the european society of cardiology (esc) and the european atherosclerosis society (eas). Eur Heart J 2011;32:1769-1818.
[16] . [No authors listed] Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994;344:1383-9.

[17] . Hu FB, Cho E, Rexrode KM, Albert CM, et al. Fish and long-chain omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease and total mortality in diabetic women. Circulation. 2003;107:1852-7.

[18] . Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART) Lancet 1989;2:757–61.

[19]. GISSI-Prevenzione Investigators Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999;354:447–55.

[20] . He K, Song Y, Daviglus ML, et al. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation.2004;109:2705–11.

[21]. Bowen KJ, Harris WS, Kris-Etherton PM. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease: Are There Benefits? Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2016;18:69.

[22] . Kris-Etherton P, Eckel RH, Howard BV, St Jeor S, Bazzarre TL; Nutrition Committee Population Science Committee and Clinical Science Committee of the American Heart Association. AHA Science Advisory: Lyon Diet Heart Study. Benefits of a Mediterranean-style, National Cholesterol Education Program/American Heart Association Step I Dietary Pattern on Cardiovascular Disease. Circulation. 2001;103:1823-5.

[23] . Trichopoulou A, Lagiou P. Healthy traditional Mediterranean diet: an expression of culture, history, and lifestyle. Nutr Rev 1997;55:383-9.

 

[1] . Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009;169:659-69.

 

 

 

 

 

 

יתר לחץ דם – מה השתנה בשני עשורים?

פרופ' אהוד גרוסמן
מנהל מחלקה פנימית ד' והיחידה ליתר לחץ דם, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר.
דיקן הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר – אוניברסיטת תל אביב

יתר לחץ דם (יל"ד) הוא אחד מגורמי הסיכון העיקריים לתחלואה ותמותה  ממחלות לב וכלי דם. הערכה שפורסמה לאחרונה הראתה שיל"ד סיסטולי אחראי ל- 10.4 מיליון מקרי מוות  בשנה, ול- 208.1 מיליון שנות נכות.
איזון לחץ דם (ל"ד) מפחית בצורה משמעותית את התחלואה והתמותה, ולכן איגוד הקרדיולוגים בארה"ב החליט, שמטרתו העיקרית בשנים 2014-2017 היא להגביר את המודעות, ולשפר את האיזון של  יל"ד.
בסקירה זו אנסה לסכם את השינויים שחלו בשני העשורים האחרונים בתחום זה.

מה השתנה באבחון של יתר לחץ דם

האבחנה של  יל"ד  נקבעת לרוב על פי ערכים שנמדדים במרפאה. בשנים האחרונות הסתבר, שהמדידה במרפאה לא משקפת מספיק טוב את ערכי ל"ד, ולכן החלו להשתמש בערכי ל"ד הנמדדים מחוץ למרפאה, בבית החולה, או מניטור של 24 שעות (מוניטור לחץ דם ). ארגון הבריאות האנגלי (NICE) פרסם ב- 2011 המלצה לבצע בכל נבדק עם ערכי ל"ד גבוהים מ- 140/90 ממ"כ מוניטור לחץ דם ל- 24 שעות  לאישור האבחנה של יל"ד (3).
ההמלצות האחרות שפורסמו על ידי האירופאים, האמריקנים והקנדים היו פחות נחרצות לגבי הצורך בביצוע מוניטור לחץ דם  ל- 24 שעות (4-6) אם כי כל ההמלצות מציינות, שלמדידות ל"ד מחוץ למרפאה יש חשיבות בקביעת האבחנה.
החברה הישראלית ליל"ד ממליצה לבצע מוניטור ל"ד ל- 24 ש' כאשר יש רמז קליני לאבחנה של תסמונת החלוק הלבן, או לאבחנה של יל"ד ממוסך.

מה השתנה בהתייחסות להגדרת יתר לחץ דם וליתר לחץ דם סיסטולי

רוב ההמלצות, שפורסמו בשנים האחרות, מגדירות יל"ד, כאשר הערכים במרפאה גבוהים מ- 140/90 ממ"כ. במהלך השנים למדנו שההשפעה השלילית של יל"ד בולטת במיוחד בחולי סוכרת (9).
לאור זאת הגדרת יל"ד בחולי סוכרת הייתה שונה במשך השנים, וערכים גבוהים מ- 130/80 נחשבו ליל"ד (10). לפני מספר שנים פורסם מחקר  ה-  ACCORD  שלא הצליח להוכיח את היעילות של הורדה אגרסיבית של ל"ד בחולי סוכרת (11).
לאור זאת שונו ההמלצות של רוב האיגודים בעולם לגבי הגדרת יל"ד בחולי סוכרת. פרט להמלצות הקנדיות והאירופאיות החדשות, המגדירות יל"ד בחולי סוכרת כאשר ערכי ל"ד גבוהים מ- 130/80 ממ"כ (קנדיים)6  או  מ- 140/85 ממ"כ (אירופאים)3, רוב ההמלצות משתמשות בערכים הגבוהים מ- 140/90 ממ"כ גם בחולי סוכרת.  לגבי הגדרת יל"ד בחולים מבוגרים  רוב ההמלצות מגדירות יל"ד  כאשר הערכים גבוהים מ- 150/90 ממ"כ.
כאשר ערכי ל"ד  נמדדים בבית החולה, או  מתקבלים מניטור של 24 שעות (מוניטור ל"ד), הסף להגדרת יל"ד נמוך יותר (מעל 135/85 ממ"כ בבית, או בשעות הערות, ומעל  120/70 ממ"כ בשעות השינה).

מהי השכיחות של יתר לחץ דם בעולם?

במחקר שפורסם לאחרונה ב- Circulation  נמצא, ששכיחות תחלואה ביל"ד באוכלוסייה הבוגרת בעולם היתה 31.1% בשנת 2010  (12). השיעור נמוך יותר במדינות עשירות (28.5%) בהשוואה למדינות עניות (31.5%(. ההערכה היא ש- 1.39 ביליון תושבים בעולם סובלים מיל"ד. במהלך העשור האחרון (משנת 2000 לשנת 2010) ירדה השכיחות של יל"ד ב- 2.6% במדינות העשירות, ועלתה ב 7.7% במדינות העניות. באותה תקופה המודעות ליל"ד עלתה במדינות העשירות  מ- 58.2% ל- 67%, שיעור הטיפול עלה מ- 44.5% ל- 55.6%, ושיעור איזון ל"ד עלה מ- 17.9% ל- 28.4%. העלייה בפרמטרים אלו הייתה מתונה יותר במדינות עניות.  עבודה נוספת שפורסמה לאחרונה ב- Lancet  הראתה,  שלמרות השיפור באיזון ל"ד, עדיין באחוז ניכר מהחולים ל"ד  איננו מאוזן (13).
שכיחות יל"ד עולה עם הגיל: עד גיל 24 יסבלו ממנה כ – 4%  מהאוכלוסייה, עד גיל 55 עולה האחוז הממוצע ל – 30%, ואילו בין הגילאים 74-55 תעלה שכיחות המחלה לכדי 60%  מהאוכלוסייה.
עד גיל 55 המחלה שכיחה יותר אצל גברים מאשר אצל נשים. מגיל 65 והלאה שכיחות המחלה זהה אצל גברים ואצל נשים, ובגיל מאוד מבוגר המחלה שכיחה יותר אצל נשים מאשר אצל גברים.
ל"ד סיסטולי עולה עם הגיל בכל טווח הגילאים, בעוד של"ד הדיאסטולי עולה עד גיל 50-60 ובהמשך יורד. לכן, באוכלוסייה המבוגרת נמצא יותר יל"ד סיסטולי (ערכים סיסטוליים גבוהים עם ערכים דיאסטוליים תקינים או נמוכים). ל"ד סיסטולי גבוה, גם בגיל המבוגר, הוא גורם סיכון משמעותי לתחלואה במחלות לב וכלי דם.

מה השתנה בהבנת הגורמים ליתר לחץ דם?

ברוב המקרים – 95%-90% – הסיבה ליל"ד אינה ידועה. מצב זה מכונה יל"ד ראשוני. לרוב לא נמצא גורם גנטי ליל"ד, אך מוצאים אותו יותר באנשים עם סיפור משפחתי חיובי.  יל"ד שכיח במיוחד במעשנים, אנשים עם עודף משקל, אנשים האוכלים דיאטה עשירה במלח, אנשים הסובלים מסוכרת, אנשים עם רמת כולסטרול וטריגליצרידים גבוהים, אנשים המשתמשים באלכוהול, ובאלו עם סיפור משפחתי של יל"ד.

יתר לחץ דם משני

ב- 5-10% מהחולים נגרם יל"ד כתוצאה ממחלה אחרת. מצב זה מכונה יל"ד שניוני (או משני). יל"ד משני יכול להיגרם על ידי מחלת כליות, או מחלה בעורק הכליה. אחת המחלות השכיחות היא היצרות עורק הכליה (Renal artery stenosis – RAS). רוב המקרים של RAS )65%( נגרמים על ידי מחלה טרשתית של עורקי הכליה. הגישה ל- RAS השתנתה לחלוטין בעשור האחרון. עד לפני מספר שנים הגישה הייתה להרחיב את עורק הכליה בכל חולה עם RAS. מחקר שפורסם לאחרונה הראה, שבחולים עם היצרות עורק הכליה על רקע טרשתי אין יתרון בהרחבת העורק (14), ולכן הגישה היום בחולים אלו היא שמרנית.
סיבות אנדוקריניות גם יכולות לגרום ליל"ד משני, והשכיחות הן הפרשת יתר של אלדוסטרון (היפראלדוסטרוניזם), הפרשת יתר של גלוקוקורטיקואידים (תסמונת קושינג), או הפרשת יתר של קטכולאמינים (פאוכרומוציטומה).
בשנים האחרונות הסתבר, שהשכיחות של היפראלדוסטרוניזם מאוד עלתה, ומגיעה בסדרות שונות לכ- 10-22% בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול (15). האבחון של מצב זה התרחב בזכות שימוש בבדיקת היחס אלדוסטרון לרנין בפלסמה בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול. בניגוד למה שהיה מקובל בעבר רוב מקרי ההיפראלדוסטרוניזם לא נגרמים על ידי גידול שפיר חד צדדי של בלוטת יותרת הכליה, אלא  על ידי היפרפלזיה של שתי בלוטות יותרת הכליה, המפרישות אלדוסטרון ביתר. במקרים אלו הגישה איננה ניתוחית, כפי שמומלץ בחולים על גידול שפיר של הבלוטה, אלא מתן תרופות שסותרות את פעילות האלדוסטרון. מצבים שיכולים לגרום ליל"ד משני הם היצרות של אב העורקים  (Coarctation of Aorta), מחלות ניורולוגיות ומחלות אנדוקריניות אחרות.

לחץ דם משני לתרופות

בשנים האחרונות הושם דגש על תרופות שיכולות להעלות ל"ד. התרופות השכיחות ביותר שמעלות ל"ד הן התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים. בשנים האחרונות למדנו שגם התרופות מקבוצת ה- anti VEGF כמו אבסטין למשל, הנמצאות בשימוש במחלות ממאירות  מעלות ל"ד לפעמים לערכים קיצוניים (16). יש להיזהר משימוש בתרופות היכולות להעלות ל"ד, בעיקר בתרופות נוגדות דלקת, הניתנות להקלת כאבי גב וכאבי פרקים.

מה השתנה בהערכת הסיכון של יתר לחץ דם

הסיכון לתחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם גובר בצורה משמעותית כאשר קיימים גורמי סיכון נוספים מלבד יל"ד, או כאשר קיימת פגיעה בלב, בכלי דם, מוח, כליות ועיניים. בגיל המבוגר גורמי הסיכון הנוספים החשובים הם: סוכרת, עישון, השמנה וסיפור משפחתי קודם. כתוצאה מיל"ד עלולים להתפתח סיבוכים כגון: התקף לב, אירוע מוחי, כשל כלייתי, פגיעה בראייה, ומצב של אי ספיקת לב. ככל של"ד גבוה יותר, כך התקופה הדרושה להתפתחות הסיבוכים מתקצרת. מכאן ברורה חשיבות הטיפול כבר בשלבים המוקדמים של הופעת ל"ד גבוה.

בעבר הנטייה הייתה להתייחס לל"ד הדיאסטולי כגורם הסיכון המרכזי לתחלואה ממחלות לב וכלי דם, אך ב- 15 השנים האחרונות הצטבר מידע של"ד  סיסטולי מנבא טוב יותר תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם בעיקר באוכלוסיה המבוגרת.17 באוכלוסייה המבוגרת ל"ד דיאסטולי יורד עם הגיל, ולמדנו שערכי ל"ד דיאסטולי נמוכים הם סימן פרוגנוסטי רע, ולכן ההמלצה היא לא להוריד ל"ד דיאסטולי לרמה שהיא נמוכה מ- 60 ממ"כ.

הערכת הסיכון ביל"ד השתנתה בשנים האחרונות. בעוד שבעבר הערכת הסיכון מיל"ד התבססה על ערכי ל"ד בלבד, היום הערכת הסיכון נקבעת על ידי ערכי ל"ד, גורמי סיכון נוספים, ומידת הפגיעה באברי המטרה (לב, מח כלי דם וכליות) (3)

מה השתנה בגישה הטיפולית ביתר לחץ דם

המטרה בטיפול להורדת ל"ד היא להפחית תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. בכל החולים מומלץ להתחיל בשינוי אורחות חיים על מנת להוריד ל"ד. ההמלצה לשינויים באורח החיים קיבלה דגש מיוחד בשנים האחרונות, וטיפול זה יכול להיות טיפול בלעדי, או משולב עם טיפול תרופתי. השינויים המומלצים באורח החיים, היכולים להשפיע על הורדת לחץ דם והקטנת גורמי סיכון לתחלואה לבבית הם: הפחתת משקל, הפחתה בצריכת אלכוהול, הגברת פעילות גופנית, הפחתה בצריכת הנתרן, דיאטת DASH, העשירה בפירות ירקות ומוצרי חלב דלי שומן, העשרה בצריכת אשלגן (בין 50 ל – 90 מ"מול/יממה), שמירה על צריכה נאותה של סידן ומגנזיום, הפסקת עישון ודיאטה דלת שומן.

הפחתת משקל למשקל האידיאלי

יש לשאוף ולהגיע ל- BMI נמוך  מ- 27. ירידת ל"ד מושגת בעיקר בשלבים הראשונים של הירידה במשקל, והיא גם משפרת את התגובה לטיפול תרופתי להורדת ל"ד. יש לזכור, כי גם לאחר ירידה במשקל נותרת הבעיה של חזרה למשקל הקודם, ולכן רצוי להשתלב בתוכניות תזונתיות לשמירת המשקל. מחקרים שנעשו בשנים האחרונות על אוכלוסיות שעברו ניתוחים בריאטריים לירידה במשקל הראו, שניתוחים אלו משפרים מאוד את איזון הסוכרת ופרופיל השומנים, אך פחות את לחץ הדם.  הירידה הראשונית במשקל מורידה ל"ד, אך בהמשך ל"ד עולה ואינו נשמר מאוזן לטווח ארוך (18).

המלצות תזונתיות

הפחתה בצריכת המלח – נתרן הוא אחד ממרכיבי המזון החשובים. מצב שבו צריכת הנתרן היומית לאורך זמן נמוכה מהמינימום הפיזיולוגי הדרוש אינו רצוי ויכול לגרום להתפתחות תופעות של חסר נתרן. ניתן להעריך, שצריכת הנתרן המינימאלית המתאימה לגוף האדם, היא בסביבת 600 מ"ג נתרן ליום. הכמות המומלצת המקסימלית של צריכת נתרן ליום היא 2400 מ"ג, השווה ל- 100 מ"מול. למרות זאת הצריכה הממוצעת של נתרן במדינות רבות היא 3000-4500 מ"ג ליום.
הקשר בין צריכת מלח מוגברת  לבין יל"ד נתמך בעבודות אפידמיולוגיות, בהן נמצא קשר הדוק בין צריכת המלח ליל"ד. בניסויים מבוקרים נמצא כי הגבלת מלח בחולי יל"ד דם מביאה לירידת ל"ד, ובחיות מעבדה נמצא שתזונה עתירת מלח גורמת ליל"ד (19-20). בשנים האחרונות מושם דגש על צמצום צריכת המלח על מנת להוריד ל"ד. החברה המערבית צורכת מלח מעבר לסף הגורר עלייה בל"ד, אך למרות הקשר הברור בין מלח ויל"ד נראה, שדיאטה עשירת מלח מעלה ל"ד רק בחלק מהאוכלוסייה ה"רגישה למלח". בעבודות שונות נמצא שרק כ – 50% מחולי יל"ד וכ- 25% מהאנשים עם ערכי ל"ד תקינים רגישים למלח. הרגישות למלח מופיעה יותר בגיל מבוגר, ובאנשים עם עודף משקל (21)
ברור שבחולים אלו רצוי להמעיט במלח על מנת להוריד ל"ד. אין דרך לקבוע בוודאות מי רגיש למלח, אלא על ידי השוואת ערכי ל"ד במעבר מדיאטה דלה לדיאטה עשירת מלח. להערכת כמות המלח בדיאטה ניתן לבדוק את הפרשת הנתרן בשתן ב- 24 שעות, מכיוון שבתנאי תזונה רגילים הפרשת הנתרן בשתן שווה לכמות הנתרן בדיאטה. ניתן גם לנסות להעריך  את כמות המלח בדיאטה על ידי רישום המזון הנאכל, וכמות המלח שהוא מכיל. שיטה זו אינה מדויקת מכיוון שלאנשים יש נטייה להמעיט בהערכת כמות המלח שהם אוכלים, והם מתעלמים מכמויות מלח גדולות המצויות באבקות מרק ומרכיבי מזון אחרים (22).
בשנים האחרונות הוכנסה דיאטת  DASHכטיפול לא תרופתי מוביל ביל"ד: דיאטה זו עשירה בפירות, ירקות, דגנים מלאים ומוצרי חלב דלי שומן; הדיאטה כוללת  בשר, דגים, עופות, אגוזים וקטניות, והיא מוגבלת במזונות ממותקים ומשקאות, בשר אדום, ושומנים. דיאטה זו הוכחה במספר מחקרים כיעילה, כששילוב הגבלת מלח עם דיאטת DASH יעיל במיוחד בהורדת ל"ד (23).

העשרה בצריכת אשלגן – ניתן להעשיר את הדיאטה באשלגן על ידי אכילת  פירות עשירים באשלגן, כמו אשכוליות ובננות. יש להיזהר בצריכה מוגברת של אשלגן  בחולים הנוטלים תרופות מקבוצת מעכבי אנזים המהפך, ומקבוצת המשתנים אוצרי האשלגן,  ובחולים הסובלים מאי ספיקת כליות.

המלצות אורח חיים אחרות

הפסקת עישון – עישון הוא גורם סיכון משמעותי לתחלואה לבבית. העישון מפחית את התועלת המושגת מהורדת ל"ד. התועלת בהפסקת עישון נצפית תוך שנה מהפסקתו. כמות הניקוטין המצויה באמצעים להפסקת עישון היא מינימלית ואינה מעלה ל"ד, ולכן יש מקום לנסות אמצעים אלו במטרה להפסיק עישון. הפסקת עישון כרוכה בדרך כלל בעלייה משמעותית במשקל, ולכן יש במקביל להדריך חולים אלו להקפיד על דיאטה כדי להקטין למינימום את הנזק הנגרם מעלייה במשקל.

פעילות גופנית – פעילות אירובית יכולה להביא לירידת ל"ד ולהגנה על הלב. מומלצת הליכה מהירה במשך 45 דקות 5-3 פעמים בשבוע. מי שידוע כסובל ממחלת לב יבצע פעילות זו בפיקוח ובהדרכה של רופא שיקום לב.

טיפול תרופתי

כאשר השינויים באורח החיים אינם יעילים מספיק בהורדת ל"ד לערך הרצוי, יש להתחיל טיפול תרופתי. ההוראה האם להתחיל טיפול תרופתי להורדת ל"ד, תלויה לא רק בערכי ל"ד, אלא במכלול גורמי הסיכון של החולה כפי שמובא בטבלה מס 2.

טבלה 1: הגדרת הסיכון הקרדיווסקולרי  הכולל על פי ערכי לחץ דם, גורמי סיכון נוספים, נזק לאיברי מטרה ומחלות נלוות (מתוך ההנחיות לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם במבוגרים בישראל)

לחץ דם

כאשר ערכי ל"ד גבוהים מ- 160/100 ממ"כ מומלץ להתחיל  בטיפול תרופתי, המשלב שתי קבוצות תכשירים.

התרופות המקובלות להתחלת טיפול תרופתי שייכות למספר קבוצות.

1. משתנים מקבוצת התיאזידים, או דמויי תיאזידים (פמיד, כלור-טלידון ).

2. חוסמי ביתא

3. חוסמי תעלות סידן

4. מעכבי אנזים המהפך

5. חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין.

אין תמימות דעים בין ההנחיות השונות בעולם מה צריכה להיות תרופת הבחירה להתחלת טיפול. ברור, שבחירת התרופה הראשונה צריכה להתבסס על גיל החולה, ממצאים בבדיקה הגופנית ובבדיקות המעבדה, נוכחות גורמי סיכון נוספים, נוכחות מצבים נלווים ופגיעה באברי מטה. בשנים האחרונות חל שינוי בהתייחסות ליעילות של תרופות להורדת ל"ד. הסתבר, שחוסמי ביתא,  שנחשבו לתרופות המובילות בטיפול ביל"ד, יעילות פחות מהתרופות האחרות בהורדת ל"ד, ובמניעת תחלואה ממחלות לב וכלי דם באוכלוסייה המבוגרת (24,25). לאור נתונים אלו, רוב הגופים – להוציא החברה האירופאית והחברה הישראלית ליל"ד – ממליצים לא להתחיל טיפול בחוסמי ביתא, אלא במצבים שיש הנחייה ברורה לטיפול בתרופות מקבוצה זו (מחלת לב איסכמית, אי ספיקת לב וטכיאריתמיה). גם המשתנים שהיו בעבר הבסיס לטיפול ביל"ד נחשבים היום, לאור תוצאות של מספר מחקרים,  לפחות יעילים מחוסמי סידן וממעכבי הציר רנין אנגיוטנסין (26).
בשנים האחרונות השתנתה הגישה הטיפולית. בעבר נעשה ניסיון לאזן ל"ד בעזרת תרופה אחת והשאלה שהועלתה בכל המחקרים הייתה באיזו תרופה יש לבחור להתחלת הטיפול. כיום ברור שברוב החולים יש לשלב 2-3 תרופות על מנת לאזן ל"ד וכדי לשפר את ההיענות לטיפול משתדלים לבחור בכדור אחד המשלב בתוכו תרופות שונות.

מהם יעדי הטיפול

עד לאחרונה, ועל פי רוב ההנחיות הקיימות, יעד הטיפול בכלל האוכלוסייה  הוא ל"ד נמוך מ- 140/90 ממ"כ. לגבי חולי סוכרת יש חילוקי דעות, אם כי רוב ההנחיות ממליצות על ערך הנמוך מ- 140/90 ממ"כ. בישראל אימצו את הגישה האירופאית, וקבעו יעד בחולי סוכרת של פחות מ- 140/85 ממ"כ. בחולים עם פרוטאינוריה הגישה הישראלית היא להמליץ על יעד של פחות מ 130/80 ממ"כ. בחולים מבוגרים (מעל גיל 80) רוב ההנחיות ממליצות על יעד של פחות מ 150/90 ממ"כ. כמובן שערכים אלו מתייחסים למדידות ל"ד במרפאה.
לפני כשנה פורסם מחקר גדול Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)  שבדק את היעילות של הורדת ל"ד לפחות מ- 120/80 ממ"כ, בהשוואה להורדת ל"ד לפחות מ- 140/90. 32 המחקר הופסק טרם זמנו עקב כך שהורדת ל"ד לפחות מ- 120/80 ממ"כ הורידה את שיעור התמותה הכללית בצורה משמעותית ב- 27%. מאז פרסום מאמר זה פורסמו מספר מטה אנליזות – חלקן הראה שהורדת ל"ד לפחות מ- 120/80 אכן יותר יעילה, וחלקן לא הצליח להראות את היתרון של הורדת ל"ד לפחות מ- 120/80.  מאז פרסום מחקר ה SPRINT לא פורסמו הנחיות חדשות, ולכן יעד הטיפול בחולי יל"ד נותר כפי שהיה, אם כי יש לצפות שבעתיד הקרוב תהיה המלצה לנסות להוריד ל"ד לערכים יותר נמוכים מהערכים המקובלים כיום, בתנאי שהחולה סובל ערכים נמוכים.

כיצד ליישם את ההמלצות ולהגיע ליעד?

ניתוח של ההמלצות השונות מראה די בברור העדפה של  משתנים, חוסמי הציר רנין אנגיוטנסין (מעכבי האנזים המהפך וחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין 2) וחוסמי סידן  כתרופות קוו ראשון. ברוב החולים שימוש בתרופה אחת אינו מספיק, ולכן יש לשלב תרופות הפועלות במנגנונים שונים.  במחקר אלגנטי שפורסם ב- 2009, ניסו החוקרים לבדוק כיצד ניתן לאזן ל"ד בחולים שהיו מטופלים בתרופה אחת ול"ד שלהם היה עדיין גבוה. במטה אנליזה של מחקרים רבים הם  הצליחו להראות יתרון גדול לשילוב תרופות על פני העלאת המינון של תרופה אחת (33).
ניתוח של רוב המחקרים הגדולים הראה שכדי להגיע ליעד הטיפולי החולים קיבלו בממוצע כ- 3 תרופות. מספר מחקרים מראים שעל ידי התחלת טיפול משולב ניתן להגיע מהר יותר ליעד הטיפול, ואף להקטין תחלואה ממחלות לב וכלי דם. במחקר שעשינו לאחרונה בארץ הראנו שבעשור האחרון נצפתה ירידה בערכי ל"ד בחולים שהגיעו לאשפוז עם אוטם שריר הלב. ירידה זו יוחסה לעלייה במספר החולים שקיבלו טיפול משולב ב 3 תרופות או יותר להורדת ל"ד (34).

מה לעשות כשהטיפול לא עוזר?

כאשר ל"ד לא יורד לערכים הרצויים, למרות טיפול מיטבי, יש לשלול יתר ל"ד שניוני ועוד גורמים המקשים על איזון ל"ד. במחקר שעשינו לאחרונה על יותר מ 140,000 חולי יל"ד גילינו שהסיבה השכיחה ביותר ליל"ד עמיד לטיפול היא אי היענות לטיפול, או טיפול לא מתאים.38 שיעור יל"ד שבאמת לא ניתן לאיזון הוא כ- 1%, השיעור גבוה במיוחד בחולים עם עודף משקל ניכר ובחולי סוכרת. במקרים אלו יש לנסות שילובים של תרופות במינונים גבוהים. לפני מספר שנים פותחה שיטה לצרוב את העצבים הסימפטטים לכליה כדי להוריד ל"ד בחולים עם יל"ד עמיד. שיטה זו לא אושרה לשימוש על ידי השלטונות האמריקנים לאור אי הצלחתה במחקר מבוקר.39 שיטה זו עדיין נבדקת ויתכן שתחזור לשימוש בעתיד. בשלב זה מומלץ להפנות חולים אלו למרפאות ייעודיות לטיפול ביל"ד.

לסיכום
בעשרים השנים האחרונות עלתה המודעות לחשיבות של יל"ד, כגורם סיכון הניתן לשינוי לתחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. הסתבר של"ד סיסטולי הוא גורם סיכון יותר משמעותי מהדיאסטולי בעיקר בגיל המבוגר. היפראלדוסטרוניזם התגלה כגורם שכיח ליל"ד משני וליל"ד עמיד לטיפול. הגישה הטיפולית בהיצרות עורק הכליה השתנתה והגישה לטיפול לא תרופתי ותרופתי השתנתה בעשור האחרון.
ההבנות שהושגו בשנים האחרונות הביאו לשיפור בשיעור החולים שלחץ הדם שלהם מאוזן ולירידה בתחלואה ממחלות לב וכלי דם.

 

מקורות

1.

.           Collaborators GBDRF, Forouzanfar MH, Alexander L, Anderson HR, Bachman VF, Biryukov S, Brauer M, Burnett R, Casey D, Coates MM, Cohen A, Delwiche K, Estep K, Frostad JJ, Astha KC, Kyu HH, Moradi-Lakeh M, Ng M, Slepak EL, Thomas BA, Wagner J, Aasvang GM, Abbafati C, Abbasoglu Ozgoren A, Abd-Allah F, Abera SF, Aboyans V, Abraham B, Abraham JP, Abubakar I, Abu-Rmeileh NM, Aburto TC, Achoki T, Adelekan A, Adofo K, Adou AK, Adsuar JC, Afshin A, Agardh EE, Al Khabouri MJ, Al Lami FH, Alam SS, Alasfoor D, Albittar MI, Alegretti MA, Aleman AV, Alemu ZA, Alfonso-Cristancho R, Alhabib S, Ali R, Ali MK, Alla F, Allebeck P, Allen PJ, Alsharif U, Alvarez E, Alvis-Guzman N, Amankwaa AA, Amare AT, Ameh EA, Ameli O, Amini H, Ammar W, Anderson BO, Antonio CA, Anwari P, Argeseanu Cunningham S, Arnlov J, Arsenijevic VS, Artaman A, Asghar RJ, Assadi R, Atkins LS, Atkinson C, Avila MA, Awuah B, Badawi A, Bahit MC, Bakfalouni T, Balakrishnan K, Balalla S, Balu RK, Banerjee A, Barber RM, Barker-Collo SL, Barquera S, Barregard L, Barrero LH, Barrientos-Gutierrez T, Basto-Abreu AC, Basu A, Basu S, Basulaiman MO, Batis Ruvalcaba C, Beardsley J, Bedi N, Bekele T, Bell ML, Benjet C, Bennett DA, Benzian H, Bernabe E, Beyene TJ, Bhala N, Bhalla A, Bhutta ZA, Bikbov B, Bin Abdulhak AA, Blore JD, Blyth FM, Bohensky MA, Bora Basara B, Borges G, Bornstein NM, Bose D, Boufous S, Bourne RR, Brainin M, Brazinova A, Breitborde NJ, Brenner H, Briggs AD, Broday DM, Brooks PM, Bruce NG, Brugha TS, Brunekreef B, Buchbinder R, Bui LN, Bukhman G, Bulloch AG, Burch M, Burney PG, Campos-Nonato IR, Campuzano JC, Cantoral AJ, Caravanos J, Cardenas R, Cardis E, Carpenter DO, Caso V, Castaneda-Orjuela CA, Castro RE, Catala-Lopez F, Cavalleri F, Cavlin A, Chadha VK, Chang JC, Charlson FJ, Chen H, Chen W, Chen Z, Chiang PP, Chimed-Ochir O, Chowdhury R, Christophi CA, Chuang TW, Chugh SS, Cirillo M, Classen TK, Colistro V, Colomar M, Colquhoun SM, Contreras AG, Cooper C, Cooperrider K, Cooper LT, Coresh J, Courville KJ, Criqui MH, Cuevas-Nasu L, Damsere-Derry J, Danawi H, Dandona L, Dandona R, Dargan PI, Davis A, Davitoiu DV, Dayama A, de Castro EF, De la Cruz-Gongora V, De Leo D, de Lima G, Degenhardt L, del Pozo-Cruz B, Dellavalle RP, Deribe K, Derrett S, Des Jarlais DC, Dessalegn M, deVeber GA, Devries KM, Dharmaratne SD, Dherani MK, Dicker D, Ding EL, Dokova K, Dorsey ER, Driscoll TR, Duan L, Durrani AM, Ebel BE, Ellenbogen RG, Elshrek YM, Endres M, Ermakov SP, Erskine HE, Eshrati B, Esteghamati A, Fahimi S, Faraon EJ, Farzadfar F, Fay DF, Feigin VL, Feigl AB, Fereshtehnejad SM, Ferrari AJ, Ferri CP, Flaxman AD, Fleming TD, Foigt N, Foreman KJ, Paleo UF, Franklin RC, Gabbe B, Gaffikin L, Gakidou E, Gamkrelidze A, Gankpe FG, Gansevoort RT, Garcia-Guerra FA, Gasana E, Geleijnse JM, Gessner BD, Gething P, Gibney KB, Gillum RF, Ginawi IA, Giroud M, Giussani G, Goenka S, Goginashvili K, Gomez Dantes H, Gona P, Gonzalez de Cosio T, Gonzalez-Castell D, Gotay CC, Goto A, Gouda HN, Guerrant RL, Gugnani HC, Guillemin F, Gunnell D, Gupta R, Gupta R, Gutierrez RA, Hafezi-Nejad N, Hagan H, Hagstromer M, Halasa YA, Hamadeh RR, Hammami M, Hankey GJ, Hao Y, Harb HL, Haregu TN, Haro JM, Havmoeller R, Hay SI, Hedayati MT, Heredia-Pi IB, Hernandez L, Heuton KR, Heydarpour P, Hijar M, Hoek HW, Hoffman HJ, Hornberger JC, Hosgood HD, Hoy DG, Hsairi M, Hu G, Hu H, Huang C, Huang JJ, Hubbell BJ, Huiart L, Husseini A, Iannarone ML, Iburg KM, Idrisov BT, Ikeda N, Innos K, Inoue M, Islami F, Ismayilova S, Jacobsen KH, Jansen HA, Jarvis DL, Jassal SK, Jauregui A, Jayaraman S, Jeemon P, Jensen PN, Jha V, Jiang F, Jiang G, Jiang Y, Jonas JB, Juel K, Kan H, Kany Roseline SS, Karam NE, Karch A, Karema CK, Karthikeyan G, Kaul A, Kawakami N, Kazi DS, Kemp AH, Kengne AP, Keren A, Khader YS, Khalifa SE, Khan EA, Khang YH, Khatibzadeh S, Khonelidze I, Kieling C, Kim D, Kim S, Kim Y, Kimokoti RW, Kinfu Y, Kinge JM, Kissela BM, Kivipelto M, Knibbs LD, Knudsen AK, Kokubo Y, Kose MR, Kosen S, Kraemer A, Kravchenko M, Krishnaswami S, Kromhout H, Ku T, Kuate Defo B, Kucuk Bicer B, Kuipers EJ, Kulkarni C, Kulkarni VS, Kumar GA, Kwan GF, Lai T, Lakshmana Balaji A, Lalloo R, Lallukka T, Lam H, Lan Q, Lansingh VC, Larson HJ, Larsson A, Laryea DO, Lavados PM, Lawrynowicz AE, Leasher JL, Lee JT, Leigh J, Leung R, Levi M, Li Y, Li Y, Liang J, Liang X, Lim SS, Lindsay MP, Lipshultz SE, Liu S, Liu Y, Lloyd BK, Logroscino G, London SJ, Lopez N, Lortet-Tieulent J, Lotufo PA, Lozano R, Lunevicius R, Ma J, Ma S, Machado VM, MacIntyre MF, Magis-Rodriguez C, Mahdi AA, Majdan M, Malekzadeh R, Mangalam S, Mapoma CC, Marape M, Marcenes W, Margolis DJ, Margono C, Marks GB, Martin RV, Marzan MB, Mashal MT, Masiye F, Mason-Jones AJ, Matsushita K, Matzopoulos R, Mayosi BM, Mazorodze TT, McKay AC, McKee M, McLain A, Meaney PA, Medina C, Mehndiratta MM, Mejia-Rodriguez F, Mekonnen W, Melaku YA, Meltzer M, Memish ZA, Mendoza W, Mensah GA, Meretoja A, Mhimbira FA, Micha R, Miller TR, Mills EJ, Misganaw A, Mishra S, Mohamed Ibrahim N, Mohammad KA, Mokdad AH, Mola GL, Monasta L, Montanez Hernandez JC, Montico M, Moore AR, Morawska L, Mori R, Moschandreas J, Moturi WN, Mozaffarian D, Mueller UO, Mukaigawara M, Mullany EC, Murthy KS, Naghavi M, Nahas Z, Naheed A, Naidoo KS, Naldi L, Nand D, Nangia V, Narayan KM, Nash D, Neal B, Nejjari C, Neupane SP, Newton CR, Ngalesoni FN, Ngirabega Jde D, Nguyen G, Nguyen NT, Nieuwenhuijsen MJ, Nisar MI, Nogueira JR, Nolla JM, Nolte S, Norheim OF, Norman RE, Norrving B, Nyakarahuka L, Oh IH, Ohkubo T, Olusanya BO, Omer SB, Opio JN, Orozco R, Pagcatipunan RS, Jr., Pain AW, Pandian JD, Panelo CI, Papachristou C, Park EK, Parry CD, Paternina Caicedo AJ, Patten SB, Paul VK, Pavlin BI, Pearce N, Pedraza LS, Pedroza A, Pejin Stokic L, Pekericli A, Pereira DM, Perez-Padilla R, Perez-Ruiz F, Perico N, Perry SA, Pervaiz A, Pesudovs K, Peterson CB, Petzold M, Phillips MR, Phua HP, Plass D, Poenaru D, Polanczyk GV, Polinder S, Pond CD, Pope CA, Pope D, Popova S, Pourmalek F, Powles J, Prabhakaran D, Prasad NM, Qato DM, Quezada AD, Quistberg DA, Racape L, Rafay A, Rahimi K, Rahimi-Movaghar V, Rahman SU, Raju M, Rakovac I, Rana SM, Rao M, Razavi H, Reddy KS, Refaat AH, Rehm J, Remuzzi G, Ribeiro AL, Riccio PM, Richardson L, Riederer A, Robinson M, Roca A, Rodriguez A, Rojas-Rueda D, Romieu I, Ronfani L, Room R, Roy N, Ruhago GM, Rushton L, Sabin N, Sacco RL, Saha S, Sahathevan R, Sahraian MA, Salomon JA, Salvo D, Sampson UK, Sanabria JR, Sanchez LM, Sanchez-Pimienta TG, Sanchez-Riera L, Sandar L, Santos IS, Sapkota A, Satpathy M, Saunders JE, Sawhney M, Saylan MI, Scarborough P, Schmidt JC, Schneider IJ, Schottker B, Schwebel DC, Scott JG, Seedat S, Sepanlou SG, Serdar B, Servan-Mori EE, Shaddick G, Shahraz S, Levy TS, Shangguan S, She J, Sheikhbahaei S, Shibuya K, Shin HH, Shinohara Y, Shiri R, Shishani K, Shiue I, Sigfusdottir ID, Silberberg DH, Simard EP, Sindi S, Singh A, Singh GM, Singh JA, Skirbekk V, Sliwa K, Soljak M, Soneji S, Soreide K, Soshnikov S, Sposato LA, Sreeramareddy CT, Stapelberg NJ, Stathopoulou V, Steckling N, Stein DJ, Stein MB, Stephens N, Stockl H, Straif K, Stroumpoulis K, Sturua L, Sunguya BF, Swaminathan S, Swaroop M, Sykes BL, Tabb KM, Takahashi K, Talongwa RT, Tandon N, Tanne D, Tanner M, Tavakkoli M, Te Ao BJ, Teixeira CM, Tellez Rojo MM, Terkawi AS, Texcalac-Sangrador JL, Thackway SV, Thomson B, Thorne-Lyman AL, Thrift AG, Thurston GD, Tillmann T, Tobollik M, Tonelli M, Topouzis F, Towbin JA, Toyoshima H, Traebert J, Tran BX, Trasande L, Trillini M, Trujillo U, Dimbuene ZT, Tsilimbaris M, Tuzcu EM, Uchendu US, Ukwaja KN, Uzun SB, van de Vijver S, Van Dingenen R, van Gool CH, van Os J, Varakin YY, Vasankari TJ, Vasconcelos AM, Vavilala MS, Veerman LJ, Velasquez-Melendez G, Venketasubramanian N, Vijayakumar L, Villalpando S, Violante FS, Vlassov VV, Vollset SE, Wagner GR, Waller SG, Wallin MT, Wan X, Wang H, Wang J, Wang L, Wang W, Wang Y, Warouw TS, Watts CH, Weichenthal S, Weiderpass E, Weintraub RG, Werdecker A, Wessells KR, Westerman R, Whiteford HA, Wilkinson JD, Williams HC, Williams TN, Woldeyohannes SM, Wolfe CD, Wong JQ, Woolf AD, Wright JL, Wurtz B, Xu G, Yan LL, Yang G, Yano Y, Ye P, Yenesew M, Yentur GK, Yip P, Yonemoto N, Yoon SJ, Younis MZ, Younoussi Z, Yu C, Zaki ME, Zhao Y, Zheng Y, Zhou M, Zhu J, Zhu S, Zou X, Zunt JR, Lopez AD, Vos T and Murray CJ. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;386:2287-323.

2.

Go AS, Bauman MA, Coleman King SM, Fonarow GC, Lawrence W, Williams KA, Sanchez E, American Heart A, American College of C, Centers for Disease C and Prevention. An effective approach to high blood pressure control: a science advisory from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the Centers for Disease Control and Prevention. Hypertension. 2014;63:878-85.

3.  Krause T, Lovibond K, Caulfield M, McCormack T and Williams B. Management of hypertension: summary of NICE guidance. Bmj. 2011;343:d4891.

4.  Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Burnier M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Gillebert TC, Rosei EA, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Gielen S, Haller H, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Vlachopoulos C, Volpe M and Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-219.

5.   James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Jr., Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Jr., Narva AS and Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). Jama. 2014;311:507-20.

6.         Leung AA, Nerenberg K, Daskalopoulou SS, McBrien K, Zarnke KB, Dasgupta K, Cloutier L, Gelfer M, Lamarre-Cliche M, Milot A, Bolli P, Tremblay G, McLean D, Tobe SW, Ruzicka M, Burns KD, Vallee M, Prasad GV, Lebel M, Feldman RD, Selby P, Pipe A, Schiffrin EL, McFarlane PA, Oh P, Hegele RA, Khara M, Wilson TW, Penner SB, Burgess E, Herman RJ, Bacon SL, Rabkin SW, Gilbert RE, Campbell TS, Grover S, Honos G, Lindsay P, Hill MD, Coutts SB, Gubitz G, Campbell NR, Moe GW, Howlett JG, Boulanger JM, Prebtani A, Larochelle P, Leiter LA, Jones C, Ogilvie RI, Woo V, Kaczorowski J, Trudeau L, Petrella RJ, Hiremath S, Drouin D, Lavoie KL, Hamet P, Fodor G, Gregoire JC, Lewanczuk R, Dresser GK, Sharma M, Reid D, Lear SA, Moullec G, Gupta M, Magee LA, Logan AG, Harris KC, Dionne J, Fournier A, Benoit G, Feber J, Poirier L, Padwal RS and Rabi DM. Hypertension Canada's 2016 Canadian Hypertension Education Program Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension. Can J Cardiol. 2016;32:569-88.

7.   Grossman E. Ambulatory blood pressure monitoring in the diagnosis and management of hypertension. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S307-11.

8.  Muxfeldt ES, Fiszman R, de Souza F, Viegas B, Oliveira FC and Salles GF. Appropriate time interval to repeat ambulatory blood pressure monitoring in patients with white-coat resistant hypertension. Hypertension. 2012;59:384-

1.         Collaborators GBDRF, Forouzanfar MH, Alexander L, Anderson HR, Bachman VF, Biryukov S, Brauer M, Burnett R, Casey D, Coates MM, Cohen A, Delwiche K, Estep K, Frostad JJ, Astha KC, Kyu HH, Moradi-Lakeh M, Ng M, Slepak EL, Thomas BA, Wagner J, Aasvang GM, Abbafati C, Abbasoglu Ozgoren A, Abd-Allah F, Abera SF, Aboyans V, Abraham B, Abraham JP, Abubakar I, Abu-Rmeileh NM, Aburto TC, Achoki T, Adelekan A, Adofo K, Adou AK, Adsuar JC, Afshin A, Agardh EE, Al Khabouri MJ, Al Lami FH, Alam SS, Alasfoor D, Albittar MI, Alegretti MA, Aleman AV, Alemu ZA, Alfonso-Cristancho R, Alhabib S, Ali R, Ali MK, Alla F, Allebeck P, Allen PJ, Alsharif U, Alvarez E, Alvis-Guzman N, Amankwaa AA, Amare AT, Ameh EA, Ameli O, Amini H, Ammar W, Anderson BO, Antonio CA, Anwari P, Argeseanu Cunningham S, Arnlov J, Arsenijevic VS, Artaman A, Asghar RJ, Assadi R, Atkins LS, Atkinson C, Avila MA, Awuah B, Badawi A, Bahit MC, Bakfalouni T, Balakrishnan K, Balalla S, Balu RK, Banerjee A, Barber RM, Barker-Collo SL, Barquera S, Barregard L, Barrero LH, Barrientos-Gutierrez T, Basto-Abreu AC, Basu A, Basu S, Basulaiman MO, Batis Ruvalcaba C, Beardsley J, Bedi N, Bekele T, Bell ML, Benjet C, Bennett DA, Benzian H, Bernabe E, Beyene TJ, Bhala N, Bhalla A, Bhutta ZA, Bikbov B, Bin Abdulhak AA, Blore JD, Blyth FM, Bohensky MA, Bora Basara B, Borges G, Bornstein NM, Bose D, Boufous S, Bourne RR, Brainin M, Brazinova A, Breitborde NJ, Brenner H, Briggs AD, Broday DM, Brooks PM, Bruce NG, Brugha TS, Brunekreef B, Buchbinder R, Bui LN, Bukhman G, Bulloch AG, Burch M, Burney PG, Campos-Nonato IR, Campuzano JC, Cantoral AJ, Caravanos J, Cardenas R, Cardis E, Carpenter DO, Caso V, Castaneda-Orjuela CA, Castro RE, Catala-Lopez F, Cavalleri F, Cavlin A, Chadha VK, Chang JC, Charlson FJ, Chen H, Chen W, Chen Z, Chiang PP, Chimed-Ochir O, Chowdhury R, Christophi CA, Chuang TW, Chugh SS, Cirillo M, Classen TK, Colistro V, Colomar M, Colquhoun SM, Contreras AG, Cooper C, Cooperrider K, Cooper LT, Coresh J, Courville KJ, Criqui MH, Cuevas-Nasu L, Damsere-Derry J, Danawi H, Dandona L, Dandona R, Dargan PI, Davis A, Davitoiu DV, Dayama A, de Castro EF, De la Cruz-Gongora V, De Leo D, de Lima G, Degenhardt L, del Pozo-Cruz B, Dellavalle RP, Deribe K, Derrett S, Des Jarlais DC, Dessalegn M, deVeber GA, Devries KM, Dharmaratne SD, Dherani MK, Dicker D, Ding EL, Dokova K, Dorsey ER, Driscoll TR, Duan L, Durrani AM, Ebel BE, Ellenbogen RG, Elshrek YM, Endres M, Ermakov SP, Erskine HE, Eshrati B, Esteghamati A, Fahimi S, Faraon EJ, Farzadfar F, Fay DF, Feigin VL, Feigl AB, Fereshtehnejad SM, Ferrari AJ, Ferri CP, Flaxman AD, Fleming TD, Foigt N, Foreman KJ, Paleo UF, Franklin RC, Gabbe B, Gaffikin L, Gakidou E, Gamkrelidze A, Gankpe FG, Gansevoort RT, Garcia-Guerra FA, Gasana E, Geleijnse JM, Gessner BD, Gething P, Gibney KB, Gillum RF, Ginawi IA, Giroud M, Giussani G, Goenka S, Goginashvili K, Gomez Dantes H, Gona P, Gonzalez de Cosio T, Gonzalez-Castell D, Gotay CC, Goto A, Gouda HN, Guerrant RL, Gugnani HC, Guillemin F, Gunnell D, Gupta R, Gupta R, Gutierrez RA, Hafezi-Nejad N, Hagan H, Hagstromer M, Halasa YA, Hamadeh RR, Hammami M, Hankey GJ, Hao Y, Harb HL, Haregu TN, Haro JM, Havmoeller R, Hay SI, Hedayati MT, Heredia-Pi IB, Hernandez L, Heuton KR, Heydarpour P, Hijar M, Hoek HW, Hoffman HJ, Hornberger JC, Hosgood HD, Hoy DG, Hsairi M, Hu G, Hu H, Huang C, Huang JJ, Hubbell BJ, Huiart L, Husseini A, Iannarone ML, Iburg KM, Idrisov BT, Ikeda N, Innos K, Inoue M, Islami F, Ismayilova S, Jacobsen KH, Jansen HA, Jarvis DL, Jassal SK, Jauregui A, Jayaraman S, Jeemon P, Jensen PN, Jha V, Jiang F, Jiang G, Jiang Y, Jonas JB, Juel K, Kan H, Kany Roseline SS, Karam NE, Karch A, Karema CK, Karthikeyan G, Kaul A, Kawakami N, Kazi DS, Kemp AH, Kengne AP, Keren A, Khader YS, Khalifa SE, Khan EA, Khang YH, Khatibzadeh S, Khonelidze I, Kieling C, Kim D, Kim S, Kim Y, Kimokoti RW, Kinfu Y, Kinge JM, Kissela BM, Kivipelto M, Knibbs LD, Knudsen AK, Kokubo Y, Kose MR, Kosen S, Kraemer A, Kravchenko M, Krishnaswami S, Kromhout H, Ku T, Kuate Defo B, Kucuk Bicer B, Kuipers EJ, Kulkarni C, Kulkarni VS, Kumar GA, Kwan GF, Lai T, Lakshmana Balaji A, Lalloo R, Lallukka T, Lam H, Lan Q, Lansingh VC, Larson HJ, Larsson A, Laryea DO, Lavados PM, Lawrynowicz AE, Leasher JL, Lee JT, Leigh J, Leung R, Levi M, Li Y, Li Y, Liang J, Liang X, Lim SS, Lindsay MP, Lipshultz SE, Liu S, Liu Y, Lloyd BK, Logroscino G, London SJ, Lopez N, Lortet-Tieulent J, Lotufo PA, Lozano R, Lunevicius R, Ma J, Ma S, Machado VM, MacIntyre MF, Magis-Rodriguez C, Mahdi AA, Majdan M, Malekzadeh R, Mangalam S, Mapoma CC, Marape M, Marcenes W, Margolis DJ, Margono C, Marks GB, Martin RV, Marzan MB, Mashal MT, Masiye F, Mason-Jones AJ, Matsushita K, Matzopoulos R, Mayosi BM, Mazorodze TT, McKay AC, McKee M, McLain A, Meaney PA, Medina C, Mehndiratta MM, Mejia-Rodriguez F, Mekonnen W, Melaku YA, Meltzer M, Memish ZA, Mendoza W, Mensah GA, Meretoja A, Mhimbira FA, Micha R, Miller TR, Mills EJ, Misganaw A, Mishra S, Mohamed Ibrahim N, Mohammad KA, Mokdad AH, Mola GL, Monasta L, Montanez Hernandez JC, Montico M, Moore AR, Morawska L, Mori R, Moschandreas J, Moturi WN, Mozaffarian D, Mueller UO, Mukaigawara M, Mullany EC, Murthy KS, Naghavi M, Nahas Z, Naheed A, Naidoo KS, Naldi L, Nand D, Nangia V, Narayan KM, Nash D, Neal B, Nejjari C, Neupane SP, Newton CR, Ngalesoni FN, Ngirabega Jde D, Nguyen G, Nguyen NT, Nieuwenhuijsen MJ, Nisar MI, Nogueira JR, Nolla JM, Nolte S, Norheim OF, Norman RE, Norrving B, Nyakarahuka L, Oh IH, Ohkubo T, Olusanya BO, Omer SB, Opio JN, Orozco R, Pagcatipunan RS, Jr., Pain AW, Pandian JD, Panelo CI, Papachristou C, Park EK, Parry CD, Paternina Caicedo AJ, Patten SB, Paul VK, Pavlin BI, Pearce N, Pedraza LS, Pedroza A, Pejin Stokic L, Pekericli A, Pereira DM, Perez-Padilla R, Perez-Ruiz F, Perico N, Perry SA, Pervaiz A, Pesudovs K, Peterson CB, Petzold M, Phillips MR, Phua HP, Plass D, Poenaru D, Polanczyk GV, Polinder S, Pond CD, Pope CA, Pope D, Popova S, Pourmalek F, Powles J, Prabhakaran D, Prasad NM, Qato DM, Quezada AD, Quistberg DA, Racape L, Rafay A, Rahimi K, Rahimi-Movaghar V, Rahman SU, Raju M, Rakovac I, Rana SM, Rao M, Razavi H, Reddy KS, Refaat AH, Rehm J, Remuzzi G, Ribeiro AL, Riccio PM, Richardson L, Riederer A, Robinson M, Roca A, Rodriguez A, Rojas-Rueda D, Romieu I, Ronfani L, Room R, Roy N, Ruhago GM, Rushton L, Sabin N, Sacco RL, Saha S, Sahathevan R, Sahraian MA, Salomon JA, Salvo D, Sampson UK, Sanabria JR, Sanchez LM, Sanchez-Pimienta TG, Sanchez-Riera L, Sandar L, Santos IS, Sapkota A, Satpathy M, Saunders JE, Sawhney M, Saylan MI, Scarborough P, Schmidt JC, Schneider IJ, Schottker B, Schwebel DC, Scott JG, Seedat S, Sepanlou SG, Serdar B, Servan-Mori EE, Shaddick G, Shahraz S, Levy TS, Shangguan S, She J, Sheikhbahaei S, Shibuya K, Shin HH, Shinohara Y, Shiri R, Shishani K, Shiue I, Sigfusdottir ID, Silberberg DH, Simard EP, Sindi S, Singh A, Singh GM, Singh JA, Skirbekk V, Sliwa K, Soljak M, Soneji S, Soreide K, Soshnikov S, Sposato LA, Sreeramareddy CT, Stapelberg NJ, Stathopoulou V, Steckling N, Stein DJ, Stein MB, Stephens N, Stockl H, Straif K, Stroumpoulis K, Sturua L, Sunguya BF, Swaminathan S, Swaroop M, Sykes BL, Tabb KM, Takahashi K, Talongwa RT, Tandon N, Tanne D, Tanner M, Tavakkoli M, Te Ao BJ, Teixeira CM, Tellez Rojo MM, Terkawi AS, Texcalac-Sangrador JL, Thackway SV, Thomson B, Thorne-Lyman AL, Thrift AG, Thurston GD, Tillmann T, Tobollik M, Tonelli M, Topouzis F, Towbin JA, Toyoshima H, Traebert J, Tran BX, Trasande L, Trillini M, Trujillo U, Dimbuene ZT, Tsilimbaris M, Tuzcu EM, Uchendu US, Ukwaja KN, Uzun SB, van de Vijver S, Van Dingenen R, van Gool CH, van Os J, Varakin YY, Vasankari TJ, Vasconcelos AM, Vavilala MS, Veerman LJ, Velasquez-Melendez G, Venketasubramanian N, Vijayakumar L, Villalpando S, Violante FS, Vlassov VV, Vollset SE, Wagner GR, Waller SG, Wallin MT, Wan X, Wang H, Wang J, Wang L, Wang W, Wang Y, Warouw TS, Watts CH, Weichenthal S, Weiderpass E, Weintraub RG, Werdecker A, Wessells KR, Westerman R, Whiteford HA, Wilkinson JD, Williams HC, Williams TN, Woldeyohannes SM, Wolfe CD, Wong JQ, Woolf AD, Wright JL, Wurtz B, Xu G, Yan LL, Yang G, Yano Y, Ye P, Yenesew M, Yentur GK, Yip P, Yonemoto N, Yoon SJ, Younis MZ, Younoussi Z, Yu C, Zaki ME, Zhao Y, Zheng Y, Zhou M, Zhu J, Zhu S, Zou X, Zunt JR, Lopez AD, Vos T and Murray CJ. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;386:2287-323.

2.         Go AS, Bauman MA, Coleman King SM, Fonarow GC, Lawrence W, Williams KA, Sanchez E, American Heart A, American College of C, Centers for Disease C and Prevention. An effective approach to high blood pressure control: a science advisory from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the Centers for Disease Control and Prevention. Hypertension. 2014;63:878-85.

3.         Krause T, Lovibond K, Caulfield M, McCormack T and Williams B. Management of hypertension: summary of NICE guidance. Bmj. 2011;343:d4891.

4.  Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Burnier M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Gillebert TC, Rosei EA, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Gielen S, Haller H, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Vlachopoulos C, Volpe M and Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-219.

 

5.         James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Jr., Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Jr., Narva AS and Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). Jama. 2014;311:507-20.

6.         Leung AA, Nerenberg K, Daskalopoulou SS, McBrien K, Zarnke KB, Dasgupta K, Cloutier L, Gelfer M, Lamarre-Cliche M, Milot A, Bolli P, Tremblay G, McLean D, Tobe SW, Ruzicka M, Burns KD, Vallee M, Prasad GV, Lebel M, Feldman RD, Selby P, Pipe A, Schiffrin EL, McFarlane PA, Oh P, Hegele RA, Khara M, Wilson TW, Penner SB, Burgess E, Herman RJ, Bacon SL, Rabkin SW, Gilbert RE, Campbell TS, Grover S, Honos G, Lindsay P, Hill MD, Coutts SB, Gubitz G, Campbell NR, Moe GW, Howlett JG, Boulanger JM, Prebtani A, Larochelle P, Leiter LA, Jones C, Ogilvie RI, Woo V, Kaczorowski J, Trudeau L, Petrella RJ, Hiremath S, Drouin D, Lavoie KL, Hamet P, Fodor G, Gregoire JC, Lewanczuk R, Dresser GK, Sharma M, Reid D, Lear SA, Moullec G, Gupta M, Magee LA, Logan AG, Harris KC, Dionne J, Fournier A, Benoit G, Feber J, Poirier L, Padwal RS and Rabi DM. Hypertension Canada's 2016 Canadian Hypertension Education Program Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension. Can J Cardiol. 2016;32:569-88.

7.         Grossman E. Ambulatory blood pressure monitoring in the diagnosis and management of hypertension. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S307-11.

8.         Muxfeldt ES, Fiszman R, de Souza F, Viegas B, Oliveira FC and Salles GF. Appropriate time interval to repeat ambulatory blood pressure monitoring in patients with white-coat resistant hypertension. Hypertension. 2012;59:384-9.

9.         Grossman E and Messerli FH. Diabetic and hypertensive heart disease. Ann Intern Med. 1996;125:304-10.

10.       Shlomai G and Grossman E. Should we change the target blood pressure in diabetic patients? Diabetes Metab Res Rev. 2012;28 Suppl 2:1-7.

11.       Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC, Jr., Grimm RH, Jr., Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC and Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1575-85.

12.       Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, Reed JE, Kearney PM, Reynolds K, Chen J and He J. Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-Based Studies From 90 Countries. Circulation. 2016;134:441-50.

13.       Olsen MH, Angell SY, Asma S, Boutouyrie P, Burger D, Chirinos JA, Damasceno A, Delles C, Gimenez-Roqueplo AP, Hering D, Lopez-Jaramillo P, Martinez F, Perkovic V, Rietzschel ER, Schillaci G, Schutte AE, Scuteri A, Sharman JE, Wachtell K and Wang JG. A call to action and a lifecourse strategy to address the global burden of raised blood pressure on current and future generations: the Lancet Commission on hypertension. Lancet. 2016;388:2665-2712.

14.       Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM, Cohen DJ, Matsumoto AH, Steffes M, Jaff MR, Prince MR, Lewis EF, Tuttle KR, Shapiro JI, Rundback JH, Massaro JM, D'Agostino RB, Sr., Dworkin LD and Investigators C. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2014;370:13-22.

15.       Jonsdottir G, Gudmundsson J, Birgisson G and Sigurjonsdottir HA. Primary aldosteronism: from case detection to histopathology with up to 6 years of follow-up. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016.

16.       Grossman A, Messerli FH and Grossman E. Drug induced hypertension–An unappreciated cause of secondary hypertension. Eur J Pharmacol. 2015;763:15-22.

17.       Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Jr., Roccella EJ, National Heart L, Blood Institute Joint National Committee on Prevention DE, Treatment of High Blood P and National High Blood Pressure Education Program Coordinating C. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72.

18.       Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, Lystig T, Sullivan M, Bouchard C, Carlsson B, Bengtsson C, Dahlgren S, Gummesson A, Jacobson P, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H, Naslund I, Olbers T, Stenlof K, Torgerson J, Agren G, Carlsson LM and Swedish Obese Subjects S. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741-52.

19.       Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, Karanja N, Elmer PJ, Sacks FM and American Heart A. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006;47:296-308.

20.       Karppanen H and Mervaala E. Sodium intake and hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2006;49:59-75.

21.       Gill JR, Jr., Grossman E and Goldstein DS. High urinary dopa and low urinary dopamine-to-dopa ratio in salt-sensitive hypertension. Hypertension. 1991;18:614-21.

22.       Leiba A, Vald A, Peleg E, Shamiss A and Grossman E. Does dietary recall adequately assess sodium, potassium, and calcium intake in hypertensive patients? Nutrition. 2005;21:462-6.

23.       Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, Obarzanek E, Conlin PR, Miller ER, 3rd, Simons-Morton DG, Karanja N, Lin PH and Group DA-SCR. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001;344:3-10.

24.       Lindholm LH, Carlberg B and Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-53.

25.       Messerli FH, Grossman E and Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998;279:1903-7.

26.       Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ and Investigators AT. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417-28.

27.       Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. Jama. 2000;283:1967-75.

28.       Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ and Group HS. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-98.

29.       Sharabi Y, Adler E, Shamis A, Nussinovitch N, Markovitz A and Grossman E. Efficacy of add-on aldosterone receptor blocker in uncontrolled hypertension. Am J Hypertens. 2006;19:750-5.

30.       Shlomai G, Sella T, Sharabi Y, Leibowitz A and Grossman E. Serum potassium levels predict blood pressure response to aldosterone antagonists in resistant hypertension. Hypertens Res. 2014;37:1037-41.

31.       Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ and British Hypertension Society's PSG. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386:2059-68.

32.       Wright JT, Jr., Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, Reboussin DM, Rahman M, Oparil S, Lewis CE, Kimmel PL, Johnson KC, Goff DC, Jr., Fine LJ, Cutler JA, Cushman WC, Cheung AK and Ambrosius WT. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015;373:2103-16.

33.       Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP and Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.

34.       Shlomai G, Kopel E, Goldenberg I and Grossman E. Temporal trends in management of hypertension among Israeli adults, 2002-2010: lesson from the Acute Coronary Syndromes Israeli Survey (ACSIS). J Am Soc Hypertens. 2014;8:94-102.

35.       Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P and Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

36.       Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, Wagner CS, Zhao Y and Yu-Isenberg KS. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012;59:1124-31.

37.       Grossman E and Messerli FH. Management of Blood Pressure in Patients With Diabetes. Am J Hypertens. 2011.

38.       Weitzman D, Chodick G, Shalev V, Grossman C and Grossman E. Prevalence and factors associated with resistant hypertension in a large health maintenance organization in Israel. Hypertension. 2014;64:501-7.

39.       Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, D'Agostino R, Flack JM, Katzen BT, Leon MB, Liu M, Mauri L, Negoita M, Cohen SA, Oparil S, Rocha-Singh K, Townsend RR, Bakris GL and Investigators SH-. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370:1393-401.

 

השמנה תובנות 2017

ד״ר דרור דיקר
יו״ר החברה הישראלית לחקר וטיפול בהשמנה פנימית ד' והמרכז הרב תחומי לטיפול בעודף משקל,
בי״ח השרון, מרכז רפואי רבין הפקולטה  לרפואה ע״ש סאקלר אוניברסיטת תל אביב

ההבנה וההפנמה כי מחלת ההשמנה הינה רב מערכתית, כרונית, מבוססת על הפרעות פיזיולוגיות בתפקוד התקין של רקמת השומן, ועשויה להיות שונה בין פרט אחד למשנהו, צריכה להוביל לטיפול במגפה זו במעגלים הרחבים ביותר האפשריים

שיעור הימצאות השמנה (BMI מעל 30 ק״ג/מ2) בקרב בני 20-17, בישראל, בשנת 2013 עמד על 24.1%  בדומה לשנת 2014. שיעור ההשמנה באוכלוסיות המוחלשות אף גבוה יותר, ועומד על 36%. במקביל שיעור הסוכרת בקרב בני 18 ומעלה עלה מ- 9.58% ל- 9.71% בהתאמה (1). שיעורים אלו מדגישים את השכיחות הגבוהה, החומרה והקשר שבין שתי מחלות אלו במדינת ישראל. השמנה הוכרה כמחלה על ידי גופים מקצועיים רבים בעולם.  יחד עם זאת מחקרים מראים כי רק כ- 70% מהשמנים לוקים במחלה המטבולית של ההשמנה (2). לאור זאת מקובל לראות במחלת ההשמנה בסיס להפרעות במספר תחומיי חיים: מטבוליות, נפשיות, מחלות גידוליות, תפקודיות וכספיות.

השמנה סוגים רבים לה

בעוד שנהגנו לחשוב כי השמנה הינה מחלה אחת עם טיפול אחיד, הרי שהתפישה כיום היא שקיימים מנגנונים חולניים שונים ורבים, המביאים לתוצאה סופית זהה של אגירת שומן מוגברת בתאי השומן, המובילה להתפתחות תהליכי דלקת רקמתית ומערכתית בגוף השמן. לאחרונה פרסם פרופ’ לי קפלן מהארוורד כי קיימים כ- 59 סוגים של השמנה (3). יחסי הגומלין בין הגנטיקה, הסביבה והביולוגיה של האדם הם שיקבעו איזה סוג של השמנה הוא יבטא ולאיזו תחלואה תוביל השמנה זו. בעיבוד על נתוני מחקרו של Gardner  נמצא כי כ- 15% מהנבדקים, תחת דיאטת אטקינס, עלו במשקל כ 0-10% ממשקלם הבסיסי במשך שנה, ומאידך כ 20% מהנבדקים במחקר העלו כ 0-10% ממשקלם הבסיסי תחת דיאטת אורניש (3,4). תוצאות אלו מדגישות כי אף במהלך מחקר מדעי תחת תכניות הפחתת משקל משמעותיות חלה עליה במשקל,  ומניחות את הבסיס לתובנה בדבר ההכרח לפיתוח שינויי תזונה מותאמים אישית. התפתחות דרמטית בהבנת חשיבותה של ההתאמה התזונתית האישית חלה עם פרסום מחקריהם של פרופ' סגל , פרופ' אלינב ופרופ' הלפרין וחבריהם (5). במחקרים אלו הודגמה שונות רבה בתגובת ערכי הסוכר אחר ארוחה אצל נבדקים שקיבלו ארוחות זהות. התגובתיות השונה לתזונה אחידה במחקרים אלו מבססת את אי היכולת להתוות המלצה תזונתית אחודה, ואת השונות בין פרטים שונים באוכלוסייה בתגובה לתזונה, ומכאן השונות בתחלואת ההשמנה. על סמך ממצאים אלו החוקרים פיתחו אלגוריתם לחיזוי תגובת הסוכר לארוחה המבוסס על ממצאי בדיקות הדם, הרגלי אכילה, מבנה הגוף, מידת הפעילות הגופנית והמיקרוביום של הנבדקים. הקשר בין השמנה, סוכרת והמיקרוביום של החולה הינו נושא מסעיר ומרתק שנחקר רבות לאחרונה. תוצאות מחקרים בחיות מעבדה ובבני אדם מדגימות כי הסוג, המגוון והשונות של חיידקי המעי יקבעו את היכולת של הפרטים באוכלוסייה לשמר, להעלות או להפחית את משקלם במהלך החיים ואף לאחר ניתוחים בריאטריים. בעבודה נוספת של פרופ' סגל , פרופ' אלינב ופרופ הלפרין וחבריהם, שפורסמה לאחרונה, נמצא כי המיקרוביום של עכברים שהפחיתו ממשקלם תרם לעליה מחודשת במשקל, תוך השפעה על הפחתת רמת הפלבונואידים, וכתוצאה מכך להפחתה בהוצאה האנרגטית ועליה במשקל (6). עוד נמצא כי הפחתה בייצור בוטיראט ע״י חיידקי המעי מובילה לעמידות לאינסולין בבני אדם (7) .

מחלת רקמת השומן כמחלה מערכתית

מזה שנים רבות תאי השומן נחשבו לתאים "לא פעילים" – אינרטים, שתפקידם הפיסיולוגי היה כעין מחסן: לאגור שומן במצבי שובע, ולשחררו במצבי רעב.
היום ברור כי תאי השומן, מעבר לתפקידם בשמירה על המאזן האנרגטי של הגוף, הנם תאים אנדוקריניים פעילים המפרישים הורמונים, ציטוקינים, פקטורים ואזואקטיביים ופפטידים נוספים. לכן עליה באגירת שומן (diposityA) הנה בעלת השלכות על טווח רחב של גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים רבים כולל סוכרת.
רקמת השומן יכולה להגיב במהירות למצבי חסר או עודף תזונתיים על ידי היפרטרופיה או היפרפלזיה של תאי השומן, ובכך למלא את יעודה בשמירה על שיווי המשקל האנרגטי של הגוף.
עיצוב מחדש (remodeling) של רקמת השומן הינו תהליך רציף, אשר מואץ באופן חולני במצב של השמנה, ומוביל להפחתה בייצור של כלי דם חדשים, האצה של ייצור מטריקס חוץ תאי, הגברה בהסננת תאים, המשתתפים בתגובה האימונית, והאצת תהליכי דלקת. יחד עם זאת לא כל הגדלת רקמת שומן מלווה בתהליכים חולניים אלו, כפי שמבוטא בנבדקים "שמנים בריאים מטבולית", אצלם הגדלת רקמת השומן אינה מבטאת עמידות לאינסולין, או תהליכים דלקתיים אחרים הקשורים לרעילות השומן (8).
תובנות מחקריות רבות קושרות את הגדלת רקמת השומן המביאה להיפוקסיה, נמק, הסננת מאקרופאגים תאי דלקת ופיברוזיס כהסבר לתגובה חולנית של עיצוב רקמת שומן. אנו מתארים התרחבות בריאה של רקמת שומן על ידי גיוס תאי אב של תאי שומן, המתמיינים לתאי שומן קטנים, יחד עם גיוס תאי משתית ביחס תואם ותקין לתאי השומן, תוך יצירת אספקת דם תואמת לרקמה השומן המתרחבת ותגובה דלקתית בעוצמה נמוכה. בניגוד לתהליך בריא זה, התרחבות חולנית של רקמת שומן מתבססת על התרחבות מהירה של הרקמה על ידי הגדלת תאי השומן הקיימים כבר ברקמה, הסננה מרובה של מאקרופאגים, התפתחות ירודה של כלי דם והיפוקסיה ופיברוזיס משמעותי של הרקמה. תהליך חולני זה מביא לתהליך דלקתי כרוני ולעמידות לאינסולין (9). יחד עם תובנה זו, וכהשלמה לה, מתבססת לאחרונה ההכרה כי מידת הקשר בין גורמי הסיכון לתחלואה קרדיו-מטבולית  וסוכרת אינה תלויה במידת אגירת שומן באופן כולל, המבוטאת במידת מסת הגוף, אלא קשורה יותר לפיזור  ולתפקוד תאי השומן ברקמות שונות. נגזרת של תובנה זו הינה הממצאים המפתיעים ממחקר ה- SOS שפורסם לאחרונה, המדגימים כי ההפחתה של כ- 50% בתמותה הקרדיווסקולרית במעקב של 18 שנה לאחר ניתוחים  בריאטריים לא הייתה קשורה למידת מסת גוף התחלתית  אלא דווקא לרמות האינסולין. ממצא הבא לחזק  את ההנחה כי מחלת ההשמנה אינה קשורה למסת הגוף, אלא לתפקוד  ולפיזור רקמת ותאי השומן (10-11).

להשקפתי, עובדות אלו צריכות להוביל אותנו למסקנה כי התחלואה הקשורה לתת תפקוד רקמת השומן הינה מחלה מערכתית, אשר הימצאותה במערכת אחת משליכה ומעידה על הימצאות תחלואה זו במערכות נוספות. הוכחה להשקפה זו ניתן
למצוא בקשר שבין הימצאות רקמת שומן אפיקרדיאלית רבה לבין פיברוזיס כבדי על רקע כבד שומני. נמצא כי שומן אפיקרדיאלי מעל 6 מ״מ  בנבדקים עם כבד שומני  קשור לטרשת תת קלינית ופיברוזיס כבדי משמעותי, גם לאחר ניטרול כלל גורמי הסיכון המטבוליים (12). עבודות נוספות מדגימות את הקשר בין מידת השומן האפיקרדיאלי, מידת השומן הכבדי, הפיברוזיס הכבדי, וההפחתה התפקודית של שריר הלב (13). על רקע התובנות הללו יצא לאחרונה האיגוד האנדוקריני האמריקאי בנייר עמדה חשוב וחדשני הבא להמיר את הגישה הישנה של תפיסת ״השמנה״ כמחלה של מידת מסת הגוף במונח רחב יותר: ABCD: ADIPOSITY–BASED CHRONIC DISEASE AS A NEW DIAGNOSTIC TERM

נייר העמדה הזה מבוסס על תפיסת מחלת ההשמנה מנקודת המוצא של מחלת רקמת שומן מערכתית  וסיבוכיה, הגישה הטיפולית אליה והתוצא המבוקש. נייר העמדה הזה מצטרף לקווים המנחים לטיפול בהשמנה, המדרגים את חומרת מחלת ההשמנה על פי סיבוכי מחלת ההשמנה, ועל פי דרוג זה מוכוון הטיפול במחלה. בכך מבקשים מחברי נייר העמדה לשנות את השיח והמינוח של ״השמנה״ כמקור לסטיגמה ולאפליה, ולהדגיש את הכרוניות והטיפול הרב מערכתי במחלה על פי סיבוכיה ולא על פי מידת מסת הגוף (14).

עליה חוזרת במשקל

מניעת עליה מחודשת במשקל לאחר הפחתת משקל מכוונת חשובה, וזוכה לתשומת לב מחקרית הולכת וגוברת, בשל ההכרה בהשפעה החולנית של תהליך זה כפי שהודגם במחקר ״האחיות״ (15). במחקר זה נמצא כי העלייה המחודשת במשקל, לאחר הפחתת כ- 11 ק״ג במשך כ- 5 חודשים בנשים בגיל הבלות, הייתה קשורה לעליה ברקמת השומן, ולהתפתחות גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים כגון עמידות לאינסולין, בהשוואה למצבן טרם הפחתת המשקל. הסברים לתופעה זו קשורים לשינויים פיזיולוגיים החלים במהלך הפחתת המשקל. אנו מבינים היום כי הקושי לשמר את הפחתת המשקל נובע מהעובדה כי לכל פרט באוכלוסיה ישנה נקודת האיזון המטבולית שלו, המושפעת מהמטען הגנטי, מהסביבה בה הוא חי ומאופי הטיפול. לפיכך נסיון לשנות נקודה זו יתקל במנגנוני הגנה של הגוף לשמר נקודת איזון זו, אשר יוביל בסופו של דבר להחזרת המשקל לנקודת האיזון. בכדי להתגבר ולשנות נקודה זו צריכים להתרחש תהליכים מטבוליים רבים ברמות שונות של הפיזיולוגיה הגופנית. נתעכב על שניים:

1. שינויים בהורמוני הרעב והשובע: במחקר שבוצע על 50 נבדקים שמנים הותוותה דיאטה נמוכת קלוריות מאוד למשך 10 שבועות, ולאחר מכן הופסקה. 52 שבועות לאחר הפסקת הדיאטה נמצא הורמון הרעב hrelinG ברמה גבוהה מרמת הבסיס, ורמת הורמוני השובע  CCK ו- PYY נמצאה נמוכה מרמת הבסיס (16). במחקר נוסף הודגם כי רמת הורמוני השובע, בנבדקים שמנים, נמוכה לאחר ארוחת ניסיון בהשוואה לנבדקים רזים (17). מחקרים אלו מדגימים את הכשל הפיזיולוגי של הורמוני השובע אצל חולים במחלת ההשמנה, אשר תורמים לעליה במשקל בכלל, ולעליה מחודשת במשקל לאחר הפחתה משקל מכוונת.

2. הסתגלות מטבולית (etabolic adaptationM) (המוגדרת כהפרש בין קצב חילוף החומרים במנוחה, הצפוי מהפחתת משקל, לקצב  חילוף החומרים במנוחה שנמדד בפועל). תובנה זו הינה חדשנית ומרתקת. במחקר על 14 נבדקים, שהשתתפו בתכנית המציאות ״לרדת בגדול״ בארה״ב נמצא, כי לאחר 30 יום הפחיתו הנבדקים כ- 58 ק״ג בממוצע, תוך הפחתת כ- 610 קק״ל/יום מקצב חילוף החומרים הבסיסי במנוחה (RMR). לאחר כ- 6 שנים הנבדקים העלו בחזרה כ- 41 ק״ג, אך עדיין קצב חילוף החומרים במנוחה היה נמוך ב- 704 קק״ל/יום, וההסתגלות המטבולית הייתה נמוכה ב- 499 קק״ל/יום (18). תופעה זו של צמצום משמעותי של קצב חילוף החומרים במנוחה עשויה להסביר את הקושי לשמר את הפחתת המשקל לאורך זמן בתכניות לשינוי הרגליי חיים. במחקר נוסף בו השוו את תוצאות נבדקים אלו לתוצאות 14 נבדקים, שעברו ניתוח בריאטרי-מעקף קיבה נמצא, כי לאחר כשנה תופעה זו של הסתגלות מטבולית נמצאה בנבדקי ״לרדת בגדול״ אולם לא נמצאה בנבדקים אשר עברו ניתוח מטבולי, והייתה קשורה ביחס ישיר לאחוז ההפחתה ברמת ההורמון לפטין וקצב הפחתת המשקל (19).

טיפול

לאור כל האמור לעייל נקל להבין כי הטיפול במחלת ההשמנה חייב להיות מותאם אישית,  מקיף ולאורך כל החיים, בהיות התהליך כרוני. לפיכך הוא מחויב לכלול מחויבות אישית של החולה לשינוי הרגלי חייו, כמו גם מחויבות חברתית על כלל רמותיה לאפשר שינויי ושמירת  הרגליי חיים בריאים.

שינוי הרגלי חיים (20)

שינוי תזונתי

הפחתה של 500-700 קק״ל/ליום מסך הקלוריות היומי, תוך בניית תפריט, המתחשב בהעדפות וברקע של החולה. התפריט המומלץ יכול לכלול דיאטה ים תיכונית ,DASH, דלת פחמימות, דלת שומן, רבת חלבון או צמחונית.

פעילות גופנית

אירובית לפחות 150 דקות פעילות גופנית בשבוע, מחולקת ל 3-5 ימים, פעילות כנגד התנגדות: 2-3 פעמים בשבוע.

טיפול תרופתי

לבעלי BMI שווה או מעל 27 עם 2 גורמי סיכון, או BMI מעל 30 ק״ג/מ2 (יש לקרוא את ההתוויות והוראות הנגד במובאה).

פנטארמין (רזין) פועל כמשחרר נוראפינפרין מרכזי. מפחית כ- 3.6 ק״ג מעבר לקבוצת הביקורת.

אורליסטאט (קסניקל). מעכב ליפאז במעי. מפחית 2.9-3.4 ק״ג מעבר לקבוצת הביקורת.

לורקאסרין (בלוויק). אגוניסט לקולטן מרכזי לסרוטונין. מפחית 3.6 מ״ג מעבר לקבוצת הביקורת.

ליראגלוטייד 3.0 מ״ג (סקסנדה). אגוניסט להורמון GLP1 מפחית 5.8 מ״ג מעבר לקבוצת הביקורת.

טיפול ניתוחי

מותווה ב BMI מעל 35 עם 2 גורמי סיכון, או שווה ומעל 40.

פער הטיפול שהיה קיים עד לאחרונה,  בשל חסר טיפול תרופתי משמעותי, הביא להתפתחות הענף של הכירורגיה הבריאטרית. המחקר פורץ הדרך בתחום הינו מחקר שבדי, אשר עקב במשך כ- 20 שנה אחרי כ- 4000 חולים שנותחו ניתוחים בריאטריים, בהשוואה לחולים שטופלו שמרנית על ידי שינוי הרגלי חיים. ממחקר זה למדנו בפעם הראשונה כי הפחתת משקל לאחר ניתוחים אלו מסוגלת למנוע באופן יחסי תמותה ממחלות לב וכלי דם ב-  53% (10). אולם החשיבות המשמעותית של מחקר זה הייתה בהסטת הדגש מניתוח בריאטרי, השם דגש על הפחתת המשקל, לניתוח מטבולי, השם דגש על התוצאות המטבוליות. מחקר זה הדגים במעקב של 20 שנה כי אחוז חולי הסוכרת פחת בצורה משמעותית לאחר הניתוח, ולא היה תלוי במידת הפחתת המשקל, או במשקל ההתחלתי של המטופלים (21). מחקר נוסף על חולים שעברו ניתוח בריאטרי הדגים כי כ- 60% מחולי הסוכרת ״ספגו״ את מחלת הסוכרת שלהם כלומר שיפרו בצורה משמעותית את איזון הסוכר עד כדי נירמול הערכים ללא הזדקקות לטיפול. מחקרנו על  כ- 2000 סוכרתיים מאוכלוסיית מבוטחי שרותי בריאות כללית ביסס ואישרר ממצאים אלו אף לתקופה ארוכה יותר, ומצא ספיגה של מחלת הסוכרת לאחר 5 שנים ב- 50% מהמנותחים בכל 3 השיטות הניתוחיות (22).

לסיכום

בסיכום תובנות אלו נמצאנו למדים כי מגפת ההשמנה אינה פוסחת על ישראל, וכי בתנאים הסביבתיים והחברתיים הקיימים היום יש חשש כי מגפה זו תגבר בשנים הבאות. ההבנה וההפנמה כי מחלה זו הינה רב מערכתית, כרונית,  מבוססת על הפרעות פיזיולוגיות בתפקוד התקין של רקמת השומן, ועשויה להיות שונה בין פרט אחד למשנהו, צריכה להוביל לטיפול במגפה זו במעגלים הרחבים ביותר האפשריים מהכלל אל הפרט. קרי חקיקה ואחריות ממשלתית לתכנית כוללת למאבק במחלת ההשמנה דרך אחריות ציבורית, חברתית ועירונית, עבור באחריות משפחתית, וכלה באחריות אישית. מאידך עלינו כחברה מוטלת האחריות לשנות את השיח והסטיגמה של מחלת ההשמנה, תוך חתירה למציאת הפתרונות הנכונים, המותאמים אישית לכל לוקה במחלה.

 

מקורות

  1. התכנית הלאומית למדדי איכות בקהילה דו״ח לשנים 2012-2014
    http://www.israelhpr.org.il/1043/470.htm.
  2. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004). Arch Intern Med. 2008 Aug 11;168(15):1617-24.
  3. http://www.nytimes.com/2016/12/12/health/weight-loss-obesity.html?ribbon-ad-idx=2&rref=health&_r=0(3
  4. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S, Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN Diets for Change in Weight and Related Risk Factors Among Overweight Premenopausal Women The A TO Z Weight Loss Study: A Randomized Trial. JAMA. 2007;297:969-977.
  5. Zeevi D, Korem T, Zmora N Halpern Z, Elinav E, Segal E. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses, Cell. 2015 Nov 19;163(5):1079-94
  6. Thaiss CA, Itav S, Rothschild D,Halpern Z, Elinav E, Segal E. Persistent microbiome alterations modulate the rate of post-dieting weight regain. Nature. 2016 Nov 24. doi: 10.1038/nature20796
  7. Nieuwdorp  M, Gilijamse P, Pai N, Kaplan LM. Role of the Microbiome in Energy Regulation and Metabolism, Gastroenterology 2014;146:1525–1533.
  8. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121(6):2094-2101.
  9. Ouch N, Parker JL, Lugus JL Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Rev Immunol. 2011 February ; 11(2): 85–97.
  10. Sjöström L, Peltonen M, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012 ;307(1):56-65.
  11. Segal-Lieberman G, Segal P, Dicker D. Revisiting the Role of BMI in the Guidelines for Bariatric Surgery. Diabetes Care. 2016 Aug;39 Suppl 2:S268-73.
  12. Fracanzani AL, Pisano G, Consonni D. Epicardial Adipose Tissue (EAT) Thickness Is Associated with Cardiovascular and Liver Damage In Nonalcoholic  Fatty Liver Disease, PLoS ONE 11(9): e0162473. doi:10.1371/journal. pone.0162473, 2016.
  13. Petta S,C Argano, Colomba D, Epicardial fat, cardiac geometry and cardiac function in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Association with the severity of liver disease, Journal of Hepatology 2015 vol. 62 j 928–933.
  14. Mechanick JI, Hurley DL, Garvey WT. ADIPOSITY-BASED CHRONIC DISEASE AS A NEW DIAGNOSTIC TERM: AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND THE AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY POSITION STATEMENT. ENDOCRINE PRACTICE Rapid Electronic Article in Press DOI:10.4158/EP161688.PS 2016.
  15. Beavers DP, Beavers KM, Lyles MF, Nicklas BJ. Cardiometabolic Risk After Weight Loss and Subsequent Weight Regain in Overweight and Obese Postmenopausal Women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013 June;68(6):691–698.
  16. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1597-604.
  17. Lean ME, Malkova D. Altered gut and adipose tissue hormones in overweight and obese individuals: cause or consequence? Int J Obes (Lond). 2016 Apr;40(4):622-32.
  18. FothergillE, Guo J, Howard L. Persistent Metabolic Adaptation 6 Years After “The BiggestmLoser” Competition, Obesity (2016) 24, 1612-1619
  19. Knuth ND, Johannsen DL, Tamboli RA, Metabolic Adaptation Following Massive Weight Loss is Related to the Degree of Energy Imbalance and Changes in Circulating Leptin. Obesity (2014) 22, 2563–2569.
  20. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR COMPREHENSIVE MEDICAL CARE OF PATIENTS WITH OBESITY – EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE DOI:10.4158/EP161365.2016.
  21. Sjöholm K, Sjöström E, Carlsson LM, Peltonen M, Weight Change-Adjusted Effects of Gastric Bypass Surgery on Glucose Metabolism: 2- and 10-Year Results From the Swedish Obese Subjects (SOS) Study. Diabetes Care. 2016 Apr;39(4):625-31.
  22. Dicker D, Yahalom R, Comaneshter DS, Vinker S. Long-Term Outcomes of Three Types of Bariatric Surgery on Obesity and Type 2 Diabetes Control and Remission. Obes Surg. 2016 Aug;26(8):1814-20.
  23. הרשום הלאומי לניתוחים בריאטריים – המרכז לבקרת מחלות
    http://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Bariatric_2015.pdf

 

סרטן המעי הגס - גנטיקה, אורח חיים ומה שביניהם

נעמי פליס איסקוב, RD MSc,
דיאטנית קלינית, השירות לממאירויות במערכת העיכול, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד בביה"ח איכילוב
ד"ר רויטל קריב MD
מנהלת השירות לממאירויות במערכת העיכול, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד בביה"ח איכילוב

לצד ההבנה ההולכת ומתגבשת כיום לגבי הרקע הגנטי לסרטן המעי הגס, מתפתח תחום המחקר של גורמי סיכון סביבתיים ותזונתיים, ושל האינטראקציה המרתקת בין תזונה, מיקרוביום, מטבוליזם והגנום האנושי. משערים כי בשנים הקרובות  פרופיל אישי של אורח חיים, מדדים מטבוליים, מיקרוביאליים וגנטיים יאפשר חיזוי מדויק לתחלואה בסרטן המעי הגס, ומכאן מניעה אופטימלית ושימוש מושכל במשאבים.

מגמות בהיארעות, המצאות ותמותה מסרטן בעולם

מחלת הסרטן לסוגיה מהווה כיום אחוז ניכר ממקרי התחלואה והתמותה בעולם.  מדי שנה נוספים כ- 14 מיליון מקרים חדשים של סרטן ומהם 8.2 מיליון נפטרים1. סוגי הסרטן השכיחים הם סרטן השד, הריאות, המעי הגס, הערמונית, הקיבה וסרטן הכבד (לפי שכיחותם)2. לאורך העשורים האחרונות יורדת שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לזיהומים כמו הליקוברקט פילורי, הפטיטיס ווירוס הפאפילומה (הקשורים לסרטן הקיבה, הכבד וצוואר הרחם בהתאמה), ולעומת זאת עולה שכיחות סוגי הסרטן המשויכים לחשיפות לגורמי אורח חיים וסביבה כגון עישון, תזונה, סביבה (קרינה, זיהום אויר ואסבסט), ולחשיפות הורמונאליות1,2. שינויים אלו נראים בעיקר במדינות שבהן חלה עליה ברמת ההכנסה הלאומית. מגמות אלו מרמזות על השפעת תהליך המודרניזציה המערבית הכולל שיפור הסקירה, הגילוי המוקדם והאבחון של סרטן, אך גם עליה בחשיפה לגורמי סיכון תזונתיים, סביבתיים, מטאבוליים והורמונאליים לסרטן1.
בסקירה זו נתמקד בסרטן המעי הגס כמודל למחלה המושפעת הן מתורשה והן מסביבה, תוך מתן דגש לפן התזונתי, והמשמעויות הקליניות הנגזרות מכך לשם אבחון, טיפול ומניעה.

סרטן המעי הגס – רקע, פתוגנזה וגורמי סיכון עיקריים

סרטן המעי הגס נוצר מתאי אפיתל במעי הגס והרקטום, שהם בעלי שיעור תחלופה גבוה במיוחד. האזור חשוף הן לגורמים עצמיים (כמו גורמי דלקת והורמונים מזרם הדם), והן לגורמים סביבתיים – תזונה, מטבוליטים של מזון, והמיקרוביום (אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במעי)3. לסרטן המעי הגס קצב התפתחות הדרגתי ואיטי יחסית, מנגעים טרום-ממאירים (פוליפים) ועד לסרטן פולשני (אדנוקרצינומה), שיכול להתקיים לאורך 10-5 שנים. לכן, במקרה של סרטן זה מתאפשרת הזדמנות למניעה ראשונית ע"י גילוי מוקדם והסרה אנדוסקופית של פוליפים4.

המחקר לאורך השנים מיצב את סרטן המעי הגס כמחלה בעלת היבטים גנטיים משמעותיים. זאת למרות, שידוע כי תחלואה תורשתית קשורה רק לכ 35% ממקרי סרטן המעי הגס5, וכי רוב גידולי המעי הגס הינם ספוראדיים (ללא רקע משפחתי), וקשורים ככל הנראה לגורמי סביבה ואורח חיים. בשנת 1989 פרופ' בודמר חשף לראשונה את הקשר שבין מוטציה בגן APC לבין סרטן המעי הגס6, אחריו ולאורך שנות ה- 80 פרופ' ווגלסטיין ושותפיו, ורבים אחרים בהמשך, חשפו שינויים גנטיים נוספים בעלי משמעות רבה בתהליכי התפתחות סרטן והתקדמותו7–9. כמו כן זוהו פרופילים גנטיים אשר נמצאו בחולים עם סרטן מעי גס כמגנים מפני תמותה או הישנות של המחלה10,11. היווצרותם של מאגרי מידע גנטיים רחבי היקף בכל העולם, וביסוס של טכנולוגיות חדשות לניתוח נתונים, מאפשרים בשנים האחרונות זיהוי מדויק של סמנים גנטיים הקשורים בהתפתחות או התקדמות הגידול ובהתאמת טיפול אופטימלי במחלה. באשר לגילוי מוקדם, כיום תכניות למניעת סרטן המעי הגס מתבססות בעיקר על גיל,  ופרופיל התחלואה בפוליפים/בסרטן בפרט ומשפחתו4, דהיינו על סמנים לגורמים התורשתיים למחלה, ופחות על חשיפה סביבתית או גורמים מטבוליים12.

משערים כי הסיכון המיוחס לחשיפות סביבתיות לסרטן המעי הגס הינו 40-50%13,14, וכי 15% מכלל מקרי המוות המשויכים לסרטן קשורים לתזונה לא בריאה והשלכותיה10. המחקר הראשון בתחום התפרסם ע"י ווינדר, ועסק בקשר שבין צריכת שומן לסיכון לסרטן המעי הגס באוכלוסייה יפנית15. מאז תוצאות מחקר זה נתמכו ע"י מחקרים רבים נוספים, וכיום ניתן לזהות מספר גורמי סיכון התנהגותיים המבוססים היטב: עישון16,17, עודף משקל והשמנה בטנית18–20, היעדר פעילות גופנית ואורח חיים יושבני21–23, הפרעות בשעות שינה ובפעילות השעון הביולוגי24,25, צריכה גבוהה של בשר אדום ומעובד, מלח ואלכוהול, וצריכה נמוכה של סיבים תזונתיים1,26–29. מנגנוני הפעילות של כל אחד מאלו נחקרו רבות בנפרד, עם ממצאים מרתקים אודות השפעתם על אפיתל המעי, וכן מספר מחקרים התייחסו לדפוסי תזונה שלמים30–34. דפוסי תזונה שנקשרו לסיכון נמוך יותר לסרטן המעי הגס ביחס לתזונה המערבית, כוללים תזונה ים תיכונית, תזונה צמחונית, ותזונה מבוססת צומח32–35. מחקר ה Adventist Health Study 2 שפורסם לאחרונה הדגים סיכון נמוך לסרטן המעי הגס בקרב צמחונים לעומת אוכלי-כל, כאשר מבין כל קבוצות הצמחונים התבלט במיוחד דפוס תזונתי הקרוי Pescovegetarians31. קבוצת צמחונים אלו הראו את הקשר השלילי החזק ביותר עם היארעות סרטן המעי הגס לעומת אוכלי-כל, להבדיל מקבוצות צמחונים מסוגים אחרים, גם בריבוד לפי מין ומוצא אתני. מניתוח שאלוני תזונה שמילאו המשתתפים עולה כי הם צורכים דגים ומאכלי-ים, וכן ביצים ומוצרי חלב בכמויות קטנות יחסית לתזונה המערבית הטיפוסית (מנת דג 2-3 פעמים בחודש, ביצה 1-2 בשבוע, מנת יוגורט אחת ביום)33. תוצאות דומות נמצאו גם במחקרים גדולים אחרים, המדגישים צמחונות הכוללת דגים כגורם מגן מפני סרטן המעי הגס36–38. מתוך מגוון העדויות, נוסחו המלצות רשמיות של ארגון הבריאות העולמי, ושל החברה האמריקאית לחקר הסרטן להפחתת הסיכון לסרטן, לאוכלוסייה הבריאה ולחולי סרטן מחלימים29,39. ממצאים המחזקים המלצות אלו מגיעים ממחקרי מעקב, אשר בדקו את הקשר בין אורח חיים ברוח המלצות אלו לבין התפתחות סרטן, והראו כי קיום ההמלצות משויך לירידה של 5-60% מהסיכון להיארעות או תמותה מסרטן, וביניהם מודגש סרטן המעי הגס40–42.

טבלה 1. המלצות החברה האמריקאית לחקר הסרטן למניעת סרטן באמצעות תזונה

משקל תקין ואורח חיים פעיל
–          להשיג ולשמר משקל בריא במהלך החיים
–          להיות במשקל הכי נמוך שמתאפשר, מבלי להיות בתת משקל
–          להימנע מעליה במשקל בכל שלב בחיים, עבור אלו בעודף משקל גם ירידה מועטה במשקל יכולה להיות משמעותית והיא רצויה
–          פעילות גופנית קבועה והימנעות ממזונות דחוסים-קלורית היא האסטרטגיה המומלצת ביותר לשימור משקל תקין
–          מבוגרים יעסקו בכל שבוע בכ 150 דקות של פעילות גופנית מתונה או 75 דקות של פעילות גופנית אינטנסיבית. מומלץ כי ילדים ובני נוער יעסקו בכל יום בכ 60 דקות של פעילות גופנית מתונה, מהם שלוש פעמים בשבוע לפחות תהיה
פעילות אינטנסיבית.
–          להגביל פעילות יושבנית במהלך היום, כל פעילות נוספת מעבר לרמת הפעילות המומלצת יכולה להיות בעלת תועלת בריאותית משמעותית.

תזונה בריאה ומבוססת צומח
–          להגביל צריכה של בשר אדום או מעובד
–          לאכול בכל יום כ 2.5 כוסות של ירקות ופירות
–          להעדיף דגנים מלאים על דגנים מעובדים או בעלי תכולת סיבים נמוכה
–          להגביל שתית אלכוהול בקרב אלו ששותים באופן יומיומי – לא יותר ממשקה אחד ביום לאשה או שני משקאות ביום לגבר

ופעילות גופנית 2012 39

גורמי תזונה המצויים במחקר

גורמי תזונה והתנהגות נוספים נמצאים עדיין בשלבי מחקר, וטרם ניתנה להם התייחסות בהנחיות הרשמיות של ארגוני הבריאות. אלו כוללים העדפה של שיטות בישול של מזון, מניעת מגוון תוצרי לוואי של תעשיות המזון, והתייחסות לאינטראקציות בין גנטיקה ותזונה או בין תזונה ומיקרוביום.

שיטות בישול מזון
מחקרים מראים כי בישול בשר בטמפרטורות גבוהות (כגון טיגון, צליה על האש או פחמים), במגע ישיר עם מקור החימום, בדרגת בישול גבוהה (well done) או בבישול ארוך, מעודדים יצור של חומרים קרצינוגניים במזון43–45. אלו קבוצה של חומרים הנקראים באופן כולל אמינים-הטרוציקליים (heterocyclic amines) והידרו-קרבונים-ארומטיים (aromatic hydrocarbons), שבנוסף להשפעתם הישירה על המעי, הם גם מעודדים עליה ביצור תרכובות חנקן ניטרוז-אמיניות (N-nitroso) שהן בעלות השפעה קרצינוגנית בעצמם על תאי רקמת המעי44,46,47. חומרים אלו נמצאים בכל סוגי הבשר – בשר אדום, עוף, הודו ודגים, וגם במוצרי מזון מעובד ומעושן. קבוצה נוספת של חומרים בעלי פוטנציאל דלקתי וקרצינוגני הנוצרים בעת בישול הם Advanced glycation end products (AGEs)48 ו- Advanced lipoxidation end products (ALEs). אלו נוצרים למעשה בכל מזון שעובר ריאקציית מיילארד (השחמה), ולהבדיל מהקרצינוגנים הנ"ל תכולתם אינה מתרכזת בעיקר במזון מן החי, ויכולה להיות גבוהה גם בתזונה מבוססת צומח, כל עוד המזון בה מעובד או שבושל בטמפרטורות מאוד גבוהות (C°230). המזונות העשירים ביותר ב-  AGEs ו- ALEs נצפו במוצרי בשר מעובד, או המבושל בבישול ארוך49, אך גם במוצרי מאפה שונים, דגני בוקר, מזונות המכילים שוקולד, אגוזים או בוטנים, מזונות משומרים מפוסטרים, ומוצרי חלב מעובדים50. תזונה דלה ב- AGEs ו- ALEs מבוססת בעיקר על מזון נא, או שבושל בשיטות הכוללות טמפרטורות נמוכות (כגון אידוי, בישול בנוזלים כמו מרק או רוטב ועוד). נמצא כי רק כ- 10% מה- AGEs ו- ALEs  הנצרכים מהמזון נספגים אל מחזור הדם, והם קשורים במגוון נזקים רחבי היקף, הכוללים התפתחות עמידות לאינסולין, נזק לכלי דם ונזק עצבי51–53. יתר ה- AGEs נותרים במעי ונקשרים לתהליכי דלקת וחלוקה תאית מואצת באפיתל המעי54.

תוצרי לוואי של תעשיות המזון

מחקרים אחרונים מציגים את ההשפעה הקרצינוגנית של מזהמים סביבתיים המצטברים במזון במהלך תהליכי גידול, ייצור או עיבוד שונים. מדובר במתכות טוקסיות הנפוצות במזונות שונים כגון ארסן (As), קדמיום (Cd), נחושת (Hg), עופרת (Pb), חומרי הדברה מסוימים ועוד רבים אחרים. רובם מסיסי שומן ולכן מצטברים במקורות תזונתיים עשירים בשומן, בעיקר במזונות שמנים מן החי, ופחות בדגנים וירקות55. בסדרה של מספר סקרי תזונה, שנערכו בספרד בין השנים 2000-2008, נמדדה כמות הטוקסינים הסביבתיים בדגימות מזון של מזונות נפוצים בתזונה המקומית. נמצא כי כמותם עלתה משמעותית עם השנים, וכי המקור העיקרי היה מוצרי בשר אדום56, אך גם דגים ופירות ים57. כמות המזהמים האורגניים לא הייתה שונה בין בשר קונבנציונאלי לבין בשר בגידול אורגני, וכי במקרה של בשר כבש אף ההפך58. שיטות בישול כגון צליה, אפיה וטיגון לא שינו את כמות המזהמים בסוגי הבשר השונים, אך צורות בישול שבהם סולק חלק מהרכב השומן של הבשר הועילה במידה מסוימת בהפחתתם55.

יחסי גומלין בין גורמי תזונה ומיקרוביום

נישה מחקרית המעוררת הדים רבים ונראית כמבטיחה מבחינת השלכות מעשיות על מניעה של סרטן המעי הגס, היא חקר המיקרוביום-מגוון החיידקים, הווירוסים והפטריות במערכת העיכול. מחקרים רבים בשנים האחרונות קושרים בין מגוון תחלואות רחב למיקרוביום, כגון מצבים מטאבוליים59, דלקתיים60,61 נוירולוגיים62,63 , ופונקציונאליים64 , כמו גם תהליכים סרטניים במערכת העיכול65–67. קיימות עדויות ראשוניות כי המגוון המיקרוביאלי במעי קשור לנטייה לפתח פוליפים וגידולים במעי הגס, וכי רכיבים אורגניים ואנאורגניים ממקור חיידקי, הבאים במגע עם תאי אפיתל המעי כולל החומר הגנטי שלהם, הינם בעלי חשיבות בתהליכים אלו67-70. במטא אנליזה רחבה, שסקרה לאחרונה את הנושא, נראה כי חולי סרטן המעי הגס מציגים באופן עקבי הרכב חיידקים שונה משל ביקורות בריאות, עשיר יותר בזני חיידקים מסוימים, ומצומצם יותר בזנים אחרים71.

מעבר למיקרוביום עצמו, מחקרים שונים מדגישים כי למטבוליטים שניוניים לפעילות הביולוגית של המיקרוביום השפעה מקומית על רקמת המעי. רוב ההשפעה הביולוגית של מטבוליטים אלו מתקיימת לאורך מערכת העיכול, אך חלקם נספגים אל מחזור הדם, והם בעלי השפעה סיסטמית רחבה גם על איברים רחוקים68,70,72. לצד מטבוליטים 'מיטיבים' (ובעיקרם חומצה בוטירית, פולאט וביוטין), נוצרים גם מטבוליטים 'מזיקים', המעודדים תהליכים דלקתיים, ולכן הם בעלי פוטנציאל נאופלסטי: תרכובות חנקן, מטבוליטים שניוניים של מלחי מרה, פוליאמינים, תרכובות  (Reactive oxygen species) ROS ועוד68,71,73.

תגובת המיקרופלורה לשינויים תזונתיים

בנוסף להשפעות הידועות של טיפול תרופתי על המיקרוביום (כגון אנטיביוטיקה, מעכבי משאבות מימן ועוד74,75) אחד הגורמים המשפיעים ביותר על הרכב ומגוון המיקרואורגניזמים במעי הינו דפוס תזונתי. תזונה עשירה בסיבים תזונתיים ופחמימות מורכבות ממקורות כמו דגנים מלאים, ירקות ופירות נמצאה קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים המקיים תסיסה סכרוליטית (Saccharolytic fermentation), ויוצר מטאבוליטים שניוניים 'מיטיבים' כמו חומצות שומן קצרות שרשרת וויטמינים שונים. לעומת זאת, תזונה עשירה בחלבון ושומן קשורה בהרכב מיקרואורגניזמים אחר, המקיים תסיסה פרוטאוליטית (Proteolytic fermentation) ובייצור מטאבוליטים שניוניים 'מזיקים'65,66  תזונה העשירה בתרכובות גופרית, ברזל מן החי (heme), תרכובות ניטרוזאמיניות, אמינים הטרוציקליים, הידרוקרבונים ארומטיים ו- AGEs, משפיעה גם היא על המיקרוביום להאצה של תהליכים דלקתיים ברקמת המעי, חדירות המעי, פרוליפרציה תאית ושינויים גנטיים בתאי האפיתל.

מתוך מגוון המחקרים בתחום לא ניתן להצביע על מיקרואורגניזם, מטבוליט, או רכיב מזון אחד, שאחראי בעיקרו על הקשר בין תזונת האדם לבין הסיכון לסרטן המעי הגס, או למניעת המחלה. מחקרים מהשנים האחרונות הראו כי ניתן לערוך שינויים חדים בהרכב המיקרוביום במעבר מתזונה מבוססת צומח לתזונה מבוססת חי, תוך פרק זמן קצר של מספר ימים76 . עם זאת, ככל הנראה שינוים קצרי טווח בתזונה אינם משנים לחלוטין את האנטרוטיפ (דומיננטיות של זן אחד עיקרי של חיידקים) של האדם ולשם כך נדרשת התערבות ארוכה יותר77 . מחקר התערבותי חלוצי בתחום שהתפרסם בשנה שעברה, כלל מעבר מתזונה מערבית עשירה בחלבון ושומן לתזונה מבוססת צומח עשירה בסיבים וההפך. החוקרים אפיינו את המיקרוביום, המטבולום, סמנים דלקתיים וסרטניים מרקמת מעי של משתתפים בריאים לפני ואחרי ההתערבות. לאחר שבועיים בלבד של תזונה מבוססת צומח נראתה עליה משמעותית של פי 2.5 בייצור הבוטיראט (מטבוליט מיטיב), ירידה בכ- 70% ממלחי המרה השניוניים (מטבוליט מזיק), ירידה משמעותית בפרוליפרציה תאית  ובריכוז תאי חיסון ברקמת המעי72. ממצאים אלו ורבים אחרים מבססים את ההבנה כי המיקרוביום והמטבולום משחקים תפקיד משמעותי בתיווך הקשר שבין תזונת האדם לבין תהליכים סרטניים במעי, ומרמזים כי אלו דינאמיים ונתונים להתערבות תזונתית.

סיכום וכיוונים עתידיים

לצד ההבנה ההולכת ומתגבשת כיום לגבי הרקע הגנטי לסרטן המעי הגס, מתפתח תחום המחקר של גורמי סיכון סביבתיים ותזונתיים ושל האינטראקציה המרתקת בין תזונה, מיקרוביום, מטבוליזם והגנום האנושי. משערים כי בשנים הקרובות  פרופיל אישי של אורח חיים, מדדים מטבוליים, מיקרוביאליים וגנטיים יאפשר חיזוי מדויק לתחלואה בסרטן המעי הגס, ומכאן מניעה אופטימלית ושימוש מושכל במשאבים.

 

מקורות

1.            Bray F, Soerjomataram I. The Changing Global Burden of Cancer: Transitions in Human Development and Implications for Cancer Prevention and Control. In: Gelband H, Jha P, Sankaranarayanan R, et al., eds. Cancer: Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 3). Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343643/. Accessed November 10, 2016.

2.            Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends–An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):16-27. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.

3.            Yarnall JM, Crouch DJM, Lewis CM. Incorporating non-genetic risk factors and behavioural modifications into risk prediction models for colorectal cancer. Cancer Epidemiol. 2013;37(3):324-329. doi:10.1016/j.canep.2012.12.008.

4.            Smith RA, Andrews K, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2016: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):95-114. doi:10.3322/caac.21336.

5.            Zhang K, Civan J, Mukherjee S, et al. Genetic variations in colorectal cancer risk and clinical outcome. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4167-4177. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4167.

6.            Bodmer WF, Cottrell S, Frischauf AM, et al. Genetic analysis of colorectal cancer. Int Symp Princess Takamatsu Cancer Res Fund. 1989;20:49-59.

7.            Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1988;319(9):525-532. doi:10.1056/NEJM198809013190901.

8.            Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

9.            Feinberg AP, Vogelstein B. Alterations in DNA methylation in human colon neoplasia. Semin Surg Oncol. 1987;3(3):149-151.

10.          Marley AR, Nan H. Epidemiology of colorectal cancer. Int J Mol Epidemiol Genet. 2016;7(3):105-114.

11.          Xing J, Myers RE, He X, et al. GWAS-identified colorectal cancer susceptibility locus associates with disease prognosis. Eur J Cancer. 2011;47(11):1699-1707. doi:10.1016/j.ejca.2011.02.004.

12.          Smith RA, Andrews K, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2016: A review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):95-114. doi:10.3322/caac.21336.

13.          Whiteman DC, Wilson LF. The fractions of cancer attributable to modifiable factors: A global review. Cancer Epidemiol. 2016;44:203-221. doi:10.1016/j.canep.2016.06.013.

14.          Whiteman DC, Webb PM, Green AC, et al. Cancers in Australia in 2010 attributable to modifiable factors: summary and conclusions. Aust N Z J Public Health. 2015;39(5):477-484. doi:10.1111/1753-6405.12471.

15.          Wynder EL, Kajitani T, Ishikawa S, et al. Environmental factors of cancer of the colon and rectum. II. Japanese epidemiological data. Cancer. 1969;23(5):1210-1220.

16.          Liang PS, Chen T-Y, Giovannucci E. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2009;124(10):2406-2415. doi:10.1002/ijc.24191.

17.          Botteri E, Iodice S, Bagnardi V, et al. Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA. 2008;300(23):2765-2778. doi:10.1001/jama.2008.839.

18.          Martinez-Useros J, Garcia-Foncillas J. Obesity and colorectal cancer: molecular features of adipose tissue. J Transl Med. 2016;14. doi:10.1186/s12967-016-0772-5.

19.          Nimptsch K, Pischon T. Body fatness, related biomarkers and cancer risk: an epidemiological perspective. Horm Mol Biol Clin Investig. 2015;22(2):39-51. doi:10.1515/hmbci-2014-0043.

20.          Liesenfeld DB, Grapov D, Fahrmann JF, et al. Metabolomics and transcriptomics identify pathway differences between visceral and subcutaneous adipose tissue in colorectal cancer patients: the ColoCare study. Am J Clin Nutr. 2015;102(2):433-443. doi:10.3945/ajcn.114.103804.

21.          Ekelund U, Steene-Johannessen J, Brown WJ, et al. Does physical activity attenuate, or even eliminate, the detrimental association of sitting time with mortality? A harmonised meta-analysis of data from more than 1 million men and women. Lancet. 2016;388(10051):1302-1310. doi:10.1016/S0140-6736(16)30370-1.

22.          Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. The role of physical activity in cancer prevention, treatment, recovery, and survivorship. Oncology (Williston Park, NY). 2013;27(6):580-585.

23.          Newton RU, Galvão DA. Exercise in prevention and management of cancer. Curr Treat Options Oncol. 2008;9(2-3):135-146. doi:10.1007/s11864-008-0065-1.

24.          Mazzoccoli G, Vinciguerra M, Papa G, et al. Circadian clock circuitry in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4197-4207. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4197.

25.          Wang X, Ji A, Zhu Y, et al. A meta-analysis including dose-response relationship between night shift work and the risk of colorectal cancer. Oncotarget. 2015;6(28):25046-25060. doi:10.18632/oncotarget.4502.

26.          Young JP, Win AK, Rosty C, et al. Rising incidence of early-onset colorectal cancer in Australia over two decades: report and review. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(1):6-13. doi:10.1111/jgh.12792.

27.          Song M, Garrett WS, Chan AT. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Gastroenterology. 2015;148(6):1244-1260.e16. doi:10.1053/j.gastro.2014.12.035.

28.          Tárraga López PJ, Albero JS, Rodríguez-Montes JA. Primary and secondary prevention of colorectal cancer. Clin Med Insights Gastroenterol. 2014;7:33-46. doi:10.4137/CGast.S14039.

29.          Colorectal Cancer 2011 Report Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer.

30.          Sieri S, Krogh V, Agnoli C, et al. Dietary glycemic index and glycemic load and risk of colorectal cancer: results from the EPIC-Italy study. Int J Cancer. 2015;136(12):2923-2931. doi:10.1002/ijc.29341.

31.          Orlich MJ, Singh PN, Sabaté J, et al. Vegetarian dietary patterns and the risk of colorectal cancers. JAMA Intern Med. 2015;175(5):767-776. doi:10.1001/jamainternmed.2015.59.

32.          Schwingshackl L, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean diet and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Cancer. 2014;135(8):1884-1897. doi:10.1002/ijc.28824.

33.          Orlich MJ, Jaceldo-Siegl K, Sabaté J, et al. Patterns of food consumption among vegetarians and non-vegetarians. Br J Nutr. 2014;112(10):1644-1653. doi:10.1017/S000711451400261X.

34.          Gilsing AMJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, et al. Vegetarianism, low meat consumption and the risk of colorectal cancer in a population based cohort study. Sci Rep. 2015;5. doi:10.1038/srep13484.

35.          Yusof AS, Isa ZM, Shah SA. Dietary patterns and risk of colorectal cancer: a systematic review of cohort studies (2000-2011). Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(9):4713-4717.

36.          Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, et al. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. doi:10.3945/ajcn.113.071266.

37.          Gilsing AMJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, et al. Vegetarianism, low meat consumption and the risk of colorectal cancer in a population based cohort study. Sci Rep. 2015;5:13484. doi:10.1038/srep13484.

38.          Lee CG, Hahn SJ, Song MK, et al. Vegetarianism as a protective factor for colorectal adenoma and advanced adenoma in Asians. Dig Dis Sci. 2014;59(5):1025-1035. doi:10.1007/s10620-013-2974-5.

39.          Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2012;62(1):30-67. doi:10.3322/caac.20140.

40.          Nomura SJO, Dash C, Rosenberg L, et al. Is adherence to diet, physical activity, and body weight cancer prevention recommendations associated with colorectal cancer incidence in African American women? Cancer Causes Control. 2016;27(7):869-879. doi:10.1007/s10552-016-0760-3.

41.          Kohler LN, Garcia DO, Harris RB, et al. Adherence to Diet and Physical Activity Cancer Prevention Guidelines and Cancer Outcomes: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(7):1018-1028. doi:10.1158/1055-9965.EPI-16-0121.

42.          Hastert TA, White E. Association between meeting the WCRF/AICR cancer prevention recommendations and colorectal cancer incidence: results from the VITAL cohort. Cancer Causes Control. 2016;27(11):1347-1359. doi:10.1007/s10552-016-0814-6.

43.          Demeyer D, Mertens B, De Smet S, et al. Mechanisms Linking Colorectal Cancer to the Consumption of (Processed) Red Meat: A Review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(16):2747-2766. doi:10.1080/10408398.2013.873886.

44.          Joshi AD, Kim A, Lewinger JP, et al. Meat intake, cooking methods, dietary carcinogens, and colorectal cancer risk: findings from the Colorectal Cancer Family Registry. Cancer Med. April 2015:n/a-n/a. doi:10.1002/cam4.461.

45.          Carr PR, Walter V, Brenner H, et al. Meat subtypes and their association with colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. January 2015. doi:10.1002/ijc.29423.

46.          Fahrer J, Kaina B. Impact of DNA repair on the dose-response of colorectal cancer formation induced by dietary carcinogens. Food Chem Toxicol. October 2016. doi:10.1016/j.fct.2016.09.029.

47.          Hernández ÁR, Boada LD, Almeida-González M, et al. An estimation of the carcinogenic risk associated with the intake of multiple relevant carcinogens found in meat and charcuterie products. Sci Total Environ. 2015;514:33-41. doi:10.1016/j.scitotenv.2015.01.108.

48.          Poulsen MW, Hedegaard RV, Andersen JM, et al. Advanced glycation endproducts in food and their effects on health. Food Chem Toxicol. 2013;60:10-37. doi:10.1016/j.fct.2013.06.052.

49.          Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911-916.e12. doi:10.1016/j.jada.2010.03.018.

50.          Scheijen JLJM, Clevers E, Engelen L, et al. Analysis of advanced glycation endproducts in selected food items by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry: Presentation of a dietary AGE database. Food Chem. 2016;190:1145-1150. doi:10.1016/j.foodchem.2015.06.049.

51.          Vlassara H, Cai W, Crandall J, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. PNAS. 2002;99(24):15596-15601. doi:10.1073/pnas.242407999.

52.          Uribarri J, Peppa M, Cai W, et al. Restriction of Dietary Glycotoxins Reduces Excessive Advanced Glycation End Products in Renal Failure Patients. JASN. 2003;14(3):728-731. doi:10.1097/01.ASN.0000051593.41395.B9.

53.          Cai Z, Liu N, Wang C, et al. Role of RAGE in Alzheimer’s Disease. Cell Mol Neurobiol. 2016;36(4):483-495. doi:10.1007/s10571-015-0233-3.

54.          Uribarri J, Cai W, Sandu O, et al. Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:461-466. doi:10.1196/annals.1333.052.

55.          Domingo JL, Nadal M. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat: What about environmental contaminants? Environmental Research. 2016;145:109-115. doi:10.1016/j.envres.2015.11.031.

56.          Perelló G, Vicente E, Castell V, et al. Dietary intake of trace elements by the population of Catalonia (Spain): results from a total diet study. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2015;32(5):748-755. doi:10.1080/19440049.2015.1018844.

57.          Domingo JL. Nutrients and Chemical Pollutants in Fish and Shellfish. Balancing Health Benefits and Risks of Regular Fish Consumption. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(6):979-988. doi:10.1080/10408398.2012.742985.

58.          Hernández ÁR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. April 2015. doi:10.1007/s11356-015-4477-8.

59.          Muñoz-Garach A, Diaz-Perdigones C, Tinahones FJ. Gut microbiota and type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Nutr. 2016;63(10):560-568. doi:10.1016/j.endonu.2016.07.008.

60.          Pigneur B, Sokol H. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease: the quest for the holy grail. Mucosal Immunol. 2016;9(6):1360-1365. doi:10.1038/mi.2016.67.

61.          Hand TW, Vujkovic-Cvijin I, Ridaura VK, et al. Linking the Microbiota, Chronic Disease, and the Immune System. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(12):831-843. doi:10.1016/j.tem.2016.08.003.

62.          Proctor C, Thiennimitr P, Chattipakorn N, et al. Diet, gut microbiota and cognition. Metab Brain Dis. October 2016. doi:10.1007/s11011-016-9917-8.

63.          Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, et al. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell. 2016;167(4):915-932. doi:10.1016/j.cell.2016.10.027.

64.          Ahmad OF, Akbar A. Microbiome, antibiotics and irritable bowel syndrome. Br Med Bull. October 2016. doi:10.1093/bmb/ldw038.

65.          Keku TO, Dulal S, Deveaux A, et al. The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;308(5):G351-363. doi:10.1152/ajpgi.00360.2012.

66.          Louis P, Hold GL, Flint HJ. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol. 2014;12(10):661-672. doi:10.1038/nrmicro3344.

67.          Wang X, Yang Y, Huycke MM. Microbiome-driven carcinogenesis in colorectal cancer: Models and mechanisms. Free Radic Biol Med. October 2016. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.504.

68.          Sinha R, Ahn J, Sampson JN, et al. Fecal Microbiota, Fecal Metabolome, and Colorectal Cancer Interrelations. PLoS ONE. 2016;11(3):e0152126. doi:10.1371/journal.pone.0152126.

69.          O’Keefe SJD. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(12):691-706. doi:10.1038/nrgastro.2016.165.

70.          Zhang A, Sun H, Yan G, et al. Metabolomics in diagnosis and biomarker discovery of colorectal cancer. Cancer Lett. 2014;345(1):17-20. doi:10.1016/j.canlet.2013.11.011.

71.          Borges-Canha M, Portela-Cidade JP, Dinis-Ribeiro M, et al. Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: a systematic review. Rev Esp Enferm Dig. 2015;107(11):659-671.

72.          O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. doi:10.1038/ncomms7342.

73.          Vipperla K, O’Keefe SJ. Diet, microbiota, and dysbiosis: a “recipe” for colorectal cancer. Food Funct. 2016;7(4):1731-1740. doi:10.1039/c5fo01276g.

74.          Vesper BJ, Jawdi A, Altman KW, et al. The effect of proton pump inhibitors on the human microbiota. Curr Drug Metab. 2009;10(1):84-89.

75.          Kim D-H. Gut Microbiota-Mediated Drug-Antibiotic Interactions. Drug Metab Dispos. 2015;43(10):1581-1589. doi:10.1124/dmd.115.063867.

76.          David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-563. doi:10.1038/nature12820.

77.          Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-108. doi:10.1126/science.1208344.

התפתחות האבחון והטיפול באוסטיאופורוזיס

ד"ר איריס ורד
מנהלת השרות למחלות עצם ומינרלים, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

על פי נתונים מארה"ב נמצא, שלאחר כניסתן של תרופות יעילות לטיפול באוסטיאופורוזיס בשנות ה-90 של המאה הקודמת, החלה להסתמן ירידה ברורה בהיארעות שברי ירך. ניתן לשער שירידה זו חלה הודות לשיפור ביכולת לאבחן אוסטיאופורוזיס, שימוש גובר בבדיקות צפיפות עצם ומתן טיפול תרופתי הולם.  לאחרונה המגמה החלה להתהפך, ושעור שברי הירך החל לעלות. מסתבר, כי מאז 2009 חלה ירידה מתמשכת בשיעור בדיקות צפיפות עצם  ובאבחון אוסטיאופורוזיס, בעקבות הפחתת הכסוי הביטוחי לבדיקות DXA. נראה כי אנו צופים כיום בתוצאות העגומות של מהלך זה.

אוסטיאופורוזיס מתאפיינת בשינויים כמותיים ואיכותיים של רקמת העצם ונטייה לשברים. השברים האופייניים למחלה (בעיקר בחוליות עמוד בשדרה, צוואר הירך, אמה, זרוע ואגן) קורים בעקבות חבלות לא משמעותיות. השברים  האוסטיאופורוטיים הם גורמי תחלואה, ירידה  תפקודית ואף תמותה מוגברת לחולים,  מקור סבל למשפחותיהם ועול כלכלי לחברה כולה. אמצעים  לאבחון  מוקדם של אוסטיאופורוזיס קיימם מסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת, וטיפולים בעלי יעילות מוכחת למניעת שברים נכנסו לשימוש כעשור לאחר מכן. ארגונים מקצועיים  רבים, ועמותות חולים ברחבי תבל, הביאו להעלאת המודעות בציבור למחלה, ולהכללת אמצעי האבחון והטיפול בתכניות בריאות ממלכתיות. בשנים האחרונות חלו מספר התפתחויות חשובות ביכולת להעריך את מידת הסיכון לשברים, והתאמת טיפול הולם למניעתם.

אבחון

אבחון אוסטיאופורוזיס התבסס בעבר הרחוק על היארעות שבר אופייני למחלה, או על רושם לדלילות של רקמת העצם בצילום רנטגן. בדיקות צפיפות עצם בשיטת DXA קיימות מזה כ-30 שנה, והן הפכו לסטנדרט לאבחון מוקדם של אוסטיאופורוזיס. ניתן להעריך באמצעותן את צפיפות החוליות המותניות, הירך הקריבני, האמה ואף את צפיפות השלד כולו. תוצאת הבדיקה, המבוטאת ב- T-score מלמדת על המרחק של התוצאה הפרטנית מהממוצע בגיל צעיר. הסיכון היחסי לשבר גובר ככל שההפרש גדול יותר. מדידות אלו הן בסיס להגדרה הכמותית של אוסטיאופורוזיס, כפי שנקבעה על ידי ארגון הבריאות העולמי ב-1994, למקרים בהם לא אירע עדיין שבר אוסטאופורוזיס (1).

הערכת סיכון לשברים

הסיכון לשברים נקבע אמנם על ידי מדד צפיפות העצם, אך גם על ידי מספר רב מאד של גורמי סיכון, ביניהם גיל מתקדם, ספור אישי או משפחתי של שברים, עשון, צריכה מופרזת של אלכוהול, מחלות רקע ותרופות שונות. כך קורה, שהסיכון לשברים יהיה נמוך אצל אישה צעירה ובריאה עם צפיפות עצם בטווח האוסטאופורוזיס, בעוד שאדם קשיש עם תחלואת רקע נמצא בסיכון גבוה, גם בנוכחות צפיפות עצם שאיננה מוגדרת כאוסטיאופורוזיס. הגישה הטיפולית צריכה להיות כמובן שונה בשני המקרים. למעשה, רוב השברים האוסטיאופורוטיים קורים באנשים, שכביכול אין להם אוסטיאופורוזיס על סמך מדדי צפיפות עצם (2,3).
צפיפות העצם מגדירה סיכון יחסי לשברים, אך לצורך החלטה על טיפול יש להעריך את הסיכון האבסולוטי לשבר. לשם כך פותחו אלגוריתמים שונים, הכוללים גורמי סיכון קליניים, יחד עם מדדי צפיפות עצם. התחשיב שזכה להכרה הנרחבת ביותר הוא FRAX®, אשר פותח באוניברסיטת שפילד בחסות ארגון הבריאות העולמי (4).  FRAX® זמין מ-2008 באינטרנט, ומספק הערכת סיכון לשברים האוסטיאופורוטיים העיקריים בכלל, ולשבר צוואר ירך בפרט. החישוב נעשה לפי גיל, מגדר, גובה, משקל, צפיפות העצם בצוואר הירך, ומספר גורמים קליניים: שבר בעבר, שבר ירך להורה, עישון, שימוש בתרופות ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים, דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) וצריכת אלכוהול. הערכת הסיכון היא ל-10 שנים, והיא מתבססת על שעור השברים הייחודי לכל מדינה. החל מ-2015 ניתן לקבל את תחשיב הסיכון המותאם לישראל.

(TBS) Trabecular Bone Score היא שיטה שפותחה לאחרונה להערכה לא-פולשנית של המיקרו ארכיטקטורה של העצם הספוגית בגופי חוליות עמוד השדרה (5). עיבוד ממוחשב של מרקם תמונת החוליות, המופקת בבדיקת צפיפות העצם בשיטת DXA, מניב מדד שנמצא במתאם הן למספר קוריות העצם, והן לטיב ההפרדה והחיבוריות שלהן. TBS מנבא שברים אוסטיאופורוטיים עיקריים בכלל, ושברי ירך בפרט, בנשים לאחר המנופאוזה, ובגברים מגיל 50. יש לו ערך מנבא, שאינו תלוי בצפיפות העצם (6), וניתן לכן לתקן על פיו את הערכת הסיכון על פי תחשיב FRAX®.

גורמי סיכון נוספים

FRAX® כולל מספר מצומצם של גורמי סיכון לשברים. בשנים האחרונות מתבררת חשיבותם של גורמים שכיחים שלא נכנסו לאלגוריתם, ביניהם נפילות, סוכרת ותרופות נפוצות לצרבת ולדיכאון. גורמים אלה מגבירים סיכון לשברים באופן עצמאי, ובלתי תלוי בצפיפות העצם.

נפילות: נפילות מגבירות את הסיכון לשברים (7). במחקר MrOS   שכלל 4365 גברים בגיל ממוצע 73.8 עם מעקב של עד 10.8 שנים, נמצא שנפילות קודמות הגבירו במידה מובהקת את הסיכון לכל סוגי השברים ב- 53-64%, וזאת מעבר לסיכון המחושב של FRAX® (8).

סוכרת: רשימת גורמי הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים בסוכרת ארוכה ומורכבת (9).

א. גורמי סיכון לאוסטיאופורוזיס: גורמים הקשורים בפגיעת הסוכרת בעצם (glucose toxicity על האוסטאובלסטים, חוסר ב- IGF1 ובאינסולין, ליקוי במשק ויטמין D, הפרעה ליצירת העצם, תוצרי glycation), גורמים הקשורים בסיבוכי הסוכרת במערכות אחרות (מחלת כליה, נוירופתיה, הפרעות מערכת העיכול), גורמים תלויי טיפול תרופתי, וגורמים הנובעים ממחלות נלוות.

ב. גורמי סיכון לנפילות בחולה הסוכרתי: היפוגליקמיה, הפרעות ראייה, נוקטוריה, הפרעות שווי משקל עקב נוירופתיה, נפילות לחץ דם ותנועתיות מוגבלת של מפרקים.

הקשר בין סוכרת לעצם אינו מפתיע, לאור ריבוי מסלולים משותפים למשק העצם ולמשק הגלוקוז. לציטוקינים שונים המופרשים על ידי תאי השלד ( כגון אוסטאוקלצין, סקלרוסטין, IGF1 ו –RANKL), ולהורמונים המופרשים מהלבלב (אינסולין ואמילין), יש השפעות הן על משק העצם, והן על משק הסוכר.

הסיכון לשברים מוגבר הן בחולי סוכרת 1 והן בסוכרת 2 (10). במעקב של 7 שנים אחר כ-58,000 נשים בקנדה התברר, שמשך הסוכרת משפיע על הסיכון לשברים, גם לאחר תיקון לתחלואה נוספת, נפילות וטיפול תרופתי (11). לאחר 10 שנות סוכרת נצפתה עליה של 47% בכל סוגי השברים העיקריים, ועלייה של 210% בסיכון לשברי ירך. מחלות קרדיווסקולריות, נוירופתיה ו-HbA1C מוגבר קשורים לסיכון גבוה במיוחד לשברים בחולי סוכרת.

נטילת תרופות:

מעכבי משאבת פרוטונים PPIs)) נמצאים בשימוש נרחב ביותר לצרבת, ולהפרעות אחרות במערכת העיכול העליונה. שימוש ממושך ב- PPIs נקשר לסיכון מוגבר פי 2 לנפילות שהצריכו אשפוז, ושיעור דומה של  סיכון מוגבר לשברים. צרכני PPIs דווחו על שעור גבוה יותר של גורמי סיכון לנפילות כגון: סחרחורת, תחושה לקויה ברגליים ופעילות גופנית מופחתת (12).

תרופות נוגדות  דיכאון וחרדה מסוג SSRIs. מטה-אנליזה של 12 מחקרים העלתה, כי תרופות אלו מעלות סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקריים  בכ-70%,  לא ברור אם עקב הגברת סיכון לנפילות, או עקב השפעה על תכונות העצם (13).

תרופות אלו מצטרפות לרשימה המוכרת של תרופות, שהשפעותיהן על אוסטיאופורוזיס ידועות מזמן כגון גלוקוקורטיקואידים, כימותרפיה, תרופות לאפילפסיה, תכשירי תירואיד ותרופות נוגדות הורמוני מין.

היסטוריה של שברים:

שבר קודם בגיל מבוגר הוא אחד מסימני הסיכון, בעלי יכולת ניבוי חזקה לשברים אוסטיאופורוטיים (14). שברי חוליות, האופייניים כל כך למחלה, קורים לעתים קרובות בצורה סמויה, ומתגלים רק בבדיקות דימות (שברים רדיוגראפיים). בסקר NHANES 2013-2014 נמצא כי רק 8% מבין אלה שאובחנו עם  שברי חוליות ידעו על שבר בעבר, ושבר בחוליה אומת בבדיקת דימות רק אצל 21% מבין אלה שדיווחו על שבר (15). שבר רדיוגראפי בחוליה מנבא סיכון לשברים נוספים במידה דומה ליכולת הניבוי של שבר קליני. יש טעם לכן, לערוך במקרים מסוימים חיפוש פעיל אחר שברים בעמוד השדרה (16) על ידי צילום צדדי של עמוד השדרה הגבי והמתני, או דימות של החוליות במנח צדדי ע"י מכשיר צפיפות העצם ((VFA.

טיפול

לאחר הערכת הסיכון ניתן להחליט אם יש צורך בטיפול תרופתי למניעת שברים, או שניתן להסתפק בהמלצות לאורח חיים בריא, כולל הנחיות לתזונה ולפעילות גופנית סדירה, מגוונת ומהנה.

תוספי סידן

צריכת סידן ממזון או מתוספים, השלמת חוסר בוויטמין D וצריכה מספקת של חלבון הם האמצעים הלא-תרופתיים הנפוצים ביותר.  בשנים האחרונות יש נטייה להמעיט בצריכת תוספי סידן, בין השאר עקב חששות שהועלו לגבי הגברת סיכון למחלות לב וכלי דם. בפרסום עדכני של 7 שנות מעקב שנערך בבריטניה על 502,664 נשים וגברים בגיל 40-69 לא נמצא סיכון קרדיווסקולרי מוגבר כתוצאה מנטילת תוספי סידן, או ויטמין D, או שניהם (17). במטה-אנליזה של 18 מחקרים שכללו כ-103,000 משתתפים נמצאה תועלת צנועה, אך מובהקת, למניעת שברים ע"י נטילת תוספי סידן וויטמין D, ולא נמצאה עדות ברורה לנזק. מסקנת המחקר הייתה שהסבירות לתועלת מנטילת סידן וויטמין D גבוהה פי 8.7 מהאפשרות לנזק קרדיווסקולרי (18).

טיפולים תרופתיים

קיימות  תרופות יעילות מסוגים שונים, אותן ניתן להתאים למטופלים באופן פרטני על פי פרופיל הבטיחות והיעילות הייחודי לכל תרופה. מרביתן פועלות להקטנת קצב פירוק העצם. התרופות הנפוצות ביותר שייכות למשפחת הביספוספונאטים (Bisphosphonates): תכשירים אלה נקשרים למרכיב המינרלי של העצם, ופועלים באופן מקומי לדכא את התאים האוסטאוקלסטיים הפעילים בפרוק העצם. לאחר הפסקת טיפול עם ביספוספונאט יש השפעה שאריתית של התרופה שנותרת קשורה למינרל העצם, השונה בין התרופות ומאדם לאדם, ועשויה להגיע למספר שנים. בשנים האחרונות התבררו תופעות לוואי נדירות שעלולות להופיע בעקבות טיפול עם ביספוספונאטים כגון אוסטאונקרוזיס בלסת (בעיקר לאחר טיפולים פולשניים בשיניים), ושברים בלתי אופייניים של עצם הירך (19,20).

אפשרות טיפול נוספת לעיכוב פירוק העצם היא על ידי דנוסומאב  (Denosumab): נוגדן כנגד הציטוקין RANK ligand , המווסת את ההתמיינות והפעילות של התאים האוסטאוקלסטיים. הטיפול ניתן בזריקה תת-עורית כל 6 חדשים. גם תכשיר זה יכול לגרום באופן נדיר לאוסטאונקרוזיס בלסת ולשברים בלתי אופייניים בירך. לתכשיר זה אין  השפעה שאריתית בשלד, ולהפך: לאחר הפסקת הטיפול גובר קצב פרוק העצם ועלייה בסיכון לשברים, ביחוד לשברים מרובים בחוליות. ההמלצה לכן היא להתחיל טיפול אחר אם יש צורך להפסקת דנוסומאב.

רלוקסיפן Raloxifene)) הוא מעכב בררני של קולטני האסטרוגן. תרופה זו מעכבת את תהליך פירוק העצם במידה קלה יותר מאשר ביספוספונטים או דנוסומאב, ובנוסף היא מקטינה סיכון לסרטן שד נושא קולטני אסטרוגן. הטיפול ניתן כטבליה יומית, ואינו גורם לאוסטאונקרוזיס בלסת או שברים בלתי אופייניים בירך.

טריפרתייד (Teriparatide) הוא נגזרת של הורמון הפרתירואיד והוא הטיפול האנבולי היחיד הרשום כיום לאוסטיאופורוזיס. התרופה נקשרת לקולטן של הורמון הפרתירואיד על פני התאים האוסטאובלסטיים, ומעודדת בניית עצם חדשה. התרופה ניתנת בזריקה תת-עורית יומית. פרק הזמן שנמצא יעיל ובטוח לטיפול בתכשיר זה הוא שנתיים. בסיום הטיפול יש להתחיל באחד התכשירים המעכבים את פירוק העצם.

הערכת יעילות הטיפול

הטיפולים השונים לאוסטיאופורוזיס נבחנו במחקרים מרובי משתתפים, אך ברמת הפרט קשה להעריך את יעילות הטיפול, מכיוון שהשינויים במדדי צפיפות העצם, המתרחשים תוך שנים ספורות, הם לעתים קרובות קטנים יותר מסטיית המדידה הפרטנית. מקובל כי שימור או שיפור  צפיפות העצם יכולים להעיד על הצלחה בטיפול, ואילו ירידה בצפיפות העצם או היארעות שבר אוסטיאופורוזיס הם תוצאה בלתי מספקת. בשנים האחרונות יש שימוש גובר בבדיקת סמנים ביוכימיים של העצם, CTX ו-P1NP לצורך מעקב (21). סמנים אלה הם מקטעים של הקולגן הייחודי של העצם המופרשים לדם ורמתם משתנה במהירות בתגובה לטיפול:  יורדת תוך טיפול הנוגד את פירוק העצם, ועולה עם טיפול המעודד בניית עצם חדשה.

מגמות באבחון ובטיפול

על פי נתונים מארה"ב נמצא, שלאחר כניסתן של תרופות יעילות לטיפול באוסטיאופורוזיס בשנות ה-90 של המאה הקודמת, החלה להסתמן ירידה ברורה בהיארעות שברי ירך (22). ניתן לשער שירידה זו חלה הודות לשיפור ביכולת לאבחן אוסטיאופורוזיס, לשימוש גובר בבדיקות צפיפות עצם ולמתן טיפול תרופתי הולם.  לאחרונה המגמה החלה להתהפך ושעור שברי הירך החל לעלות (23). הסתבר, כי מאז 2009 חלה ירידה מתמשכת בשיעור בדיקות צפיפות עצם  ובאבחון אוסטיאופורוזיס, בעקבות הפחתת הכיסוי הביטוחי לבדיקות DXA. נראה כי אנו צופים כיום בתוצאות העגומות של מהלך זה.

לסיכום

אוסטיאופורוזיס היא מחלה שכיחה שעלולות להיות לה השלכות חמורות לפרט ולחברה. השברים האוסטיאופורוטיים, ובפרט שברים בצוואר הירך, גורמים לסבל ולנכות ללוקים במחלה, ואף מגבירים סיכון לתמותה. ב-30 השנים האחרונות חלה התקדמות עצומה באפשרות לאבחון מוקדם, הערכת הסיכון לשברים ומתן טיפולים יעילים למניעתם. יישום של קוים מנחים  לאבחון וטיפול הוביל להפחתה בשיעור שברי צוואר הירך, אך יש חשש כי מגמה חיובית זו מאוימת על ידי קיצוצים תקציביים.

 

מקורות

  • World Health Organisation Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep 1994; Ser 843:1–129
  • Wainwright SA, Marshall LM, et al. for the Study of Osteoporotic Fractures research group: Hip fracture in women with osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90, 2787–2793
  • Siris, ES, Miller PD, et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. Results from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA 2001; 286: 2815–2822
  • Kanis JA, on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, UK, 2008
  • Harvey NC, Gluer CC, et al. Trabecular bone score (TBS) as a new complementary approach for osteoporosis evaluation in clinical practice. Bone 2015;78:216-24
  • Hans D, Goertzen AL, et al. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: the Manitoba study. J Bone Miner Res 2011; 26:2762–9
  • Cummings Vaughn LA, Gammack JK Falls, osteoporosis, and hip fractures. Med Clin North Am 2011; 95(3)495-506
  • Harvey N, Odén A et al. Falls Predict Fractures Independently of FRAX Probability: The Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study. ASBMR annual meeting 2016
  • Jackuliak P, Payer J. Osteoporosis, Fractures, and Diabetes. Int J Endocrinol 2014; 2014:820615. doi: 10.1155/2014/820615
  • Vestergaard P, , Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes—a metaanalysis, Osteoporos Int 2007; 18:427–444
  • Leslie W, Morin S, et al. Longer Duration of Diabetes Strongly Impacts Fracture Risk Assessment: The Manitoba BMD Cohort. ASBMR annual meeting 2016
  • Lewis JR, Barre D, et al. long-term proton pump inhibitor therapy and falls and fractures in elderly women: a prospective cohort study. J Bone Miner Res 2014;29:2489-97
  • Eom CS, Lee HK, et al. use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res 2012;27(1186-95
  • Kanis JA, Johnell O, st al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004; 35:375– 382
  • Cosman F, Krege J, et al. Spine Fracture Prevalence in US Women and Men Aged 40 years and older:  NHANES 2013-2014. ASBMR annual meeting 2016
  • 2015 ISCD Official Positions – Adult. http://www.iscd.org/official-positions/2015-iscd-official-positions-adult/
  • Harvey N, D'Angelo S, Calcium et al. Vitamin D Supplementation are not Associated with Ischaemic Heart Disease: Findings from the UK Biobank Cohort. ASBMR annual meeting 2016
  • Frost S, Kevin Phan K, et al. Calcium plus Vitamin D supplementation, fracture, and cardiovascular outcomes: A Bayesian meta-analysis. ASBMR annual meeting 2016
  • Lo JC, O’Ryan FS, et al.; Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphospho­nate exposure. J Oral Maxillofac Surg 2010;68:243-253
  • Schilcher J, Koeppen V, et al. Risk of Atypical Femoral Fracture during and after Bisphosphonate Use. N Engl J Med 2014; 371;974-976
  • Cosman F, de Beur SJ, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25:2359–81
  • Stevens J, Rudd RA. Declining hip fracture rates in the United States. Age Aging 2010;500-506
  • Lewiecki EM, Adler R, et al. Hip Fractures and Declining DXA Testing: At a Breaking Point? ASBMR annual meeting 2016

 

תהפוכות בגישה לאלרגיה למזון - האפידמיה של המאה ה- 21

פרופ' יצחק כץ, אוניברסיטת תל-אביב

בשנים האחרונות מתקבל הרושם שאלרגיה למזון מגיעה למימדים של אפידמיה.  האמנם חלב עליה  דרמטית בשיעורי האלרגיה או שבשיעורי האיבחון?
השינויים המהותיים ביותר בתקופה האחרונה בתחום זה מתרחשים בזירת החשיפה, הטיפול ואפילו המניעה, והם שינויים מהותיים וקונספטואליים שמשנים את התמונה כולה

בשנים האחרונות מתקבל הרושם שאלרגיה למזון  מגיעה לממדים של אפידמיה (1). למעשה הנתונים על שכיחות האלרגיה למזון בעבר ועתה לא כל כך ברורים וחד משמעיים. למשל, במטאנליזה הנרחבת ביותר אשר פורסמה ב- 2010 (רק לפני 6 שנים) נסקרו 12,378 מאמרים בנושא, אשר פורסמו בשפה האנגלית בשנים 1988-2009, אולם רק 72 מהם נמצאו מתאימים להיכלל. מסקנת המחברים הנכבדים הייתה כי שכיחות אלרגיה למזון היא מעל 1% או 2%, אך פחות  מ-  10% (2). מספרים אלו התייחסו למזונות השכיחים כגורמי אלרגיה והם: חלב, בוטנים ביצים דגים ואחרים. למעשה רשימה זו חסרה את האלרגיה לאגוזים, שומשום ופירות ים (יכול להיות שנכללו כדגים) – מזונות השכיחים כגורמי אלרגיה, וכן כוסמת, קיווי, עדשים, חמניות, זרעי דלעת, ועוד מזונות גורמי אלרגיה בשכיחות נמוכה.

המרווח הגדול של הערכת השכיחות מצביע על הבעייתיות של הגדרת האלרגיה. בסקירה זו אתרכז רק בצורה המוגדרת והבעייתית ביותר של אלרגיה למזון, אלרגיה מסוג אנאפילקטי, אלרגיה המתווכת דרך נוגדן IgE, אלרגיה עם תגובה מידית, אלרגיה היכולה לגרום נזק בריאותי משמעותי עד מוות. לא אתייחס ל"רגישות" או "אי סבילות" למזון, אלא כאשר יהיה מקום להבהיר את ההבדל. חלק גדול מאי הבהירות והטווח הרחב של  הערכת שכיחות האלרגיה נובע מההגדרות השונות של קבוצת הנבדקים והשונות בתגובות. למשל, מקובל על האוכלוסייה המדעית כי התגובה למזון אלרגני – אם מדובר בתגובה מסוג IgE מתרחשת בתוך זמן קצר ממש. שניות, דקות, לכל היותר שעה, שעתיים, אבל לא מעבר לכך. אדם שהתעורר בבוקר עם פריחה, בלתי סביר שזו תוצאה של מרכיב מארוחה שאכל 8-10 שעות קודם. עם זאת, אנו נוטים לייחס תופעות רבות כמו ליחה, עייפות, נפיחות בטן, פצעונים בפה, צרבת, גזים וכו' לתגובה למזון. אלרגיה היא "מחלה שאין עמה קלון", ולכן רבים נוטים לייחס תגובות כאלו לאלרגיה, ולא רק הסובלים, אלא גם רופאים, אשר לא מאתרים בעיה ספציפית העומדת בבסיס התלונה, נוטים להעלות את האפשרות של "אלרגיה". לכן יש סקרים הנסמכים על דיווח עצמי, המעריכים את שכיחות האלרגיה במספרים של 20% ויותר (3). ובכן, למרות ה"מגפה" אנו עדיין לא שם, צפירת ארגעה.

אין באמור לעיל לשלול באופן מוחלט את הקשר בין התלונה  המאוחרת ו/או לא אופיינית למזון, אולם קשר זה אם קיים, כנראה אינו מתווך ע"י נוגדן IgE, ולכן אינו נכלל בהגדרה של "אלרגיה" לדיון הנוכחי. לשלילת קשר זה משמעות כפולה: א. אין לנו דרך מעבדתית לאבחן/לאשר את הגורם, לא ע"י תבחין (עור) ולא ע"י בדיקת דם sIgE, ב. אין חשש לתגובה אנפילקטית או מוות כתוצאה מהמשך אכילת מזון חשוד בתגובה לא אלרגית/אנפילקטית. עם זאת, אדם המגלה כי בכל פעם שאוכל מזון כלשהו ונגרמת לו תופעה מסוימת מהמנויות למעלה, מן הדין שלא ימשיך לצרוך מזון זה או שישקול התענוג/תועלת בצריכת מזון זה לעומת המחיר שנאלץ לשלם.

האם אלרגיה למזון נמצאת במגמת עליה?

מעבר לשאלה מהי שכיחות האלרגיה למזון, כדי להבין את גורמי התופעה ולאפשר התמודדות מושכלת, חשוב להבין האם באמת ישנה עליה בשכיחות האלרגיה למזון. בהיעדר סקרים טובים ואיכותיים התשובה לשאלה זו אינה פשוטה כלל ועיקר. סקירה ב JAMA (2) מסיקה כי לשאלה זו אין מענה חד משמעי. ממש בימים אלו פורסם דו"ח רחב ממדים, הסוקר את הנושא, ולא מצליח להגיע למסקנה חד משמעית (4). ה"רעש" שקיים סביב הנושא יכול לנבוע גם מעליה במודעות, עליה באמצעי האבחון, שינוי באינטרפטציה של ממצאים קליניים ואבחוניים, חשיפה למזונות חדשים ואלרגניים, ועליה בשכיחות אלרגיות בכלל.
להלן מספר מקורות מוסמכים למדי, אשר פרסמו נתונים, המעידים על עליה בשכיחות האלרגיה למזון.
בשנת 1998 פרסמה ועדה בריטית דו"ח על אלרגיה לבוטנים (5). הועדה הוקמה בעקבות עליה בשכיחות אלרגיה לבוטנים, שהייתה מלווה בין השאר גם במקרי מוות לא מעטים. במקרה זה מדובר ללא ספק בתופעה חדשה היות שבוטנים "התאזרחו" בבריטניה רק כ- 50 שנה קודם לכן!
לפי דיווחי המרכז לבקרת מחלות בארה"ב (CDC) מספר המאובחנים כסובלים מאלרגיה למזון עד גיל 18, עלה ב- 18% בעשור מ 1997-2007 ובכ- 50% עד 2011 (7,6).

דרך אחרת להסתכל על המגמה היא בדיקת נתוני אשפוז כתוצאה מאנפילקסיס, ונתוני תמותה מגורם זה. באוסטרליה דווחה עליה של 50% במקרי אנפילקסיס ממזון במהלך 7 שנים,   2005-2012 (8), ועליה של 9.7% לשנה במקרי המוות מאנאפילקסיס למזון בשנים 1997-2013 (9). בתקופה די חופפת 1992-2012, בבריטניה דווח על עליה של 106% באשפוזים מאנפילקסיס ממזון, אולם ללא עליה מקבילה בתמותה (10). מגמה דומה של עליה באשפוזי אנפילקסיס ממזון דווחה גם מאיטליה (11). לא מוכרים לי דיווחים בהם אין עליה באנפילקסיס מאלרגיה למזון, אולי בגלל שדיווחים שליליים הם פחות מעניינים. גם בארה"ב יש דיווחים על עליה באשפוזים וביקורי מיון מאנפילקסיס למזון, אולם אלו אינם סקרים ארציים כוללניים, ולכן לא מאוזכרים כאן.
כהוכחה חד משמעית למגמת העלייה של האלרגיה למזון ניתן לאזכר 2 מחקרים, אשר בדקו אלרגיה לבוטנים באותה אוכלוסייה בטווח שנים לא גדול. הראשון נערך באי באנגליה, בו השוו קוהורט של ילידי 1989 לילידי 1994-6, כאשר היו בגילאי 3-4 שנים, ונצפתה עליה של כמעט פי 3 בשכיחות אלרגיה לבוטנים (12). במחקר נוסף בארה"ב נסקר טלפונית מדגם של כלל האוכלוסייה ע"י פניה למספרי טלפון,  אשר נבחרו באקראי ע"י מחשב (13), הסקרים נעשו בשנים 1997, 2002 ו- 2008, והשכיחות של אלרגיה לבוטנים בילדים עד גיל 18, עלתה מ- 0.4% ל- 0.8% ו- 1.4%, בהתאמה. ניתן איפא, לסכם כי הממצאים חובקי העולם  מעידים על עליה מטרידה ומדאיגה במגמה. חדשות בהחלט לא טובות. העלייה גם מתרחשת בקצב, אשר לא ניתן להסבירו בשינויים גנטיים.

הימנעות Out – חשיפה In

כאמור, ברבע האחרון של המאה הקודמת החלה ההתעניינות בתופעה של אלרגיה למזון. באותה תקופה הסתיימו עדכוני ההנחיות למזון תינוקות מההיבט התזונתי. הועדות הנכבדות התפנו לפתור את בעיית האלרגיה למזון, שאמנם לא הייתה עדיין אפידמיה, אבל הייתה נושא שראוי לתת עליו את הדעת. אלרגיה לבוטנים הייתה הבעיה הראשונה אותה החליטו לפתור. בשנת 1998 ועדה בריטית אשר הוזכרה לעיל (5) הוציאה חוברת הנחיות בת 50 עמודים אותה ניתן לתמצת במספר משפטים. אמא הריונית אטופית, או שהאב אטופי, או שאחד האחים של העובר אטופי, רצוי שתמנע מאכילת בוטנים ואגוזים במהלך ההריון וההנקה.  הרך הנולד רצוי שימנע מבוטנים ואגוזים עד גיל 4 שנים. האיגודים האירופאיים כפי שיוצגו ע"י ESPGHAN  (14) והאיגוד האמריקאי AAP החרו והחזיקו אחריהם (15), והאיגוד האוסטרלי הצטרף אליהם ב- 2005, אם כי בגמגום מסוים (16). ההמלצה לאם כבר הושמטה, וגם ההמלצה לתינוק סויגה באמירה שאמנם אין הוכחה שהמלצה זו, מניעת מזון אלרגני (בפוטנציה) יעילה, אולם היות ואין כל הוכחה כי הימנעות או דחית חשיפה לבוטנים אגוזים וכו' גורמת לנזק כל שהוא, הרי שעדיף להיות על הצד הבטוח ולהימנע.!!! (16).

המלצות פורמליות אלו למעשה רק ניסחו והעלו על הכתב תורה שבעל פה, שהופצה ע"י הקהילה הרפואית כבר מספר שנים קודם, אולם היות ולא נראתה רגיעה בשדה האלרגיה למזון, הועלו ההמלצות על הכתב. בעשור הראשון של המאה ה- 21 פורסמו המחקרים בדבר השינוי בשכיחות האלרגיה לבוטנים, אשר הוזכרו לעיל (12,13), ואבוי, הפוך, ממש הפוך, שכיחות האלרגיה לבוטנים, ככל שניסו לדכאה, כך עלתה וגאתה. אך נראה שהדעות לא היו מבוססות מספיק, או שההמלצות לא היו טובות, או שהאימהות לא שעו להנחיות.

איך מחקר נולד?

בלא שהייתי מודע לכל המתרחש, התקשר אלי ב 2001 מאנגליה, אלרגולוג בריטי בשם גדעון  לק, וסיפר לי כי יש לו מלגה למחקר באלרגיה למזון בשיתוף ישראל ואנגליה, וכי מאן דהוא המליץ לו לפנות אלי. שאלתיו מה הוא מעוניין לחקור, והוא ענה לי כי תחום העניין שלו, וגם מקור המלגה הוא חקר אלרגיה לבוטנים. מיד עניתי כי בישראל אלרגיה לבוטנים היא בעיה קטנה יחסית, וכי אלרגיה לחלב היא הנושא. גדעון ענה "בוא נבדוק" אם אכן כך. וכך בדקנו כ- 5000 צעירים בישראל וכ- 5000 צעירים יהודים באנגליה (17). נמצא כי שכיחות אלרגיה לבוטנים בישראל היא 0.17% ובאנגליה 1.75% – יותר מפי 10. במקביל, וללא כל קשר, בדקנו שכיחות אלרגיה לחלב, ושכיחות אלרגיה צולבת לסויה בין האלרגיים לחלב. הנבדקים היו 13,000 תינוקות שנולדו בי"ח אסף הרופא מיוני 2004 עד יוני 2006. מצאנו ששכיחות אלרגיה לחלב (מתווכת IgE) היא 0.5% – דהיינו 66 תינוקות. אף אחד מהם לא היה אלרגי גם לסויה (18). אבל הממצא היותר מעניין היה שמחצית התינוקות בקבוצה כ- 6500, אשר נחשפו באופן סדיר לחלבון חלב פרה – ז"א כאלו שלא ינקו כלל, או ינקו וגם שתו תמ"ל על בסיס חלב פרה – כמעט ולא גילו אלרגיה לחלב. ליתר דיוק רק 3 מ- 6500 התינוקות שקבלו חלבון חלב פרה בשבועיים הראשונים סבלו מאלרגיה לחלבון חלב פרה – 0.05%. שיא האלרגיה היה בתינוקות שהחלו לצרוך חלבון חלב פרה מגיל 104 ימים ועד 180 ימים – 3.5 חודשים עד 6 ח – בדיוק לפי המלצות משרד הבריאות. אלו פיתחו אלרגיה לחלבון חלב פרה בשיעור של 1.75%, דהיינו פי 35 (!!) מאלו שהחלו לצרוך תמ"ל על בסיס חלבון חלב פרה בשבועיים הראשונים לחייהם (18). למעשה כאשר קיבלנו את תוצאת סקר הבוטנים, האינפורמציה ממחקר החלב הייתה בידי, לפחות בחלקה, ולכן הצעתי כי הצריכה המוקדמת של חלבון בוטנים בחטיפי בוטנים לפעוטות היא הגורמת לשכיחות הנמוכה של אלרגיה  לבוטנים בישראל. בבדיקה שערכנו אכן הוכחנו את מה שהיה ידוע – בישראל התינוקות נחשפים מוקדם מאשר באנגליה לבוטנים (17). במקביל פורסם מחקר מאוסטרליה, אשר דיווח, כי תינוקות אשר אכלו חלבון ביצה מוקדם יותר סבלו פחות מאלרגיה לביצים (19), וכדי להשלים את התמונה בשנה זו (2016) פורסמו שני מחקרים מיפן, אשר אשררו את התצפית כי תינוקות אשר נחשפו מוקדם יותר לחלבון חלב פרה סבלו פחות מאלרגיה לחלבון זה (20,21). אחד מהם גם הציע כי כדי למנוע אלרגיה מספיקה חשיפה של מנה ביום (21). ומהמזרח למערב – מחקר מחמישה מחוזות בקנדה הראה, שתינוקות אשר נחשפו מוקדם יותר לחלבוני חלב, בוטנים וביצה היו פחות מרוגשים (sensitized) לחלבונים אלו (22). כל אלו היו מחקרים תצפיתיים (Observational) אבל לא מתוכננים לבודד את הגורם הנחקר. עתה הגיע הזמן למקרים התערבותיים.

מחקרים התערבותיים – Interventional studies

בשנת 2015 פורסם המחקר התערבותי המוכר מכולם LEAP Study –  (Learning About Peanut Allergy)  (23). ב LEAP study  גויסו  834  תינוקות בגילאי 4-11 חודש, אשר סבלו מ"אטופיק דרמטיטיס" ברמת חומרה גבוהה ו/או מאלרגיה לביצה. תינוקות אלו נבחרו כי לפי נתונים קודמים הם היו בסיכון גבוה לפתח אלרגיה לבוטנים. תינוקות אלו עברו תבחיני עור לאלרגיה לבוטנים, ואם תבחין העור היה שלילי או חיובי "חלש" – ז"א גודל תגובה עד 4 מ"מ. הם חולקו לשתי קבוצות, האחת קבלה חטיף בוטנים, ובהמשך חמאת בוטנים, והשנייה נמנעו באופן מוחלט מאכילת בוטנים בכל צורה עד גיל 5 שנים. בגיל 5 שנים הסתבר, כי בקרב אלו שקבלו חלבון בוטנים כמעט ולא הייתה אלרגיה לבוטנים לעומת כ- 13.7% אלרגיה אצל הנמנעים (23). מחקר  זה לימד מספר לקחים. העיקרי כמובן שחשיפה מוקדמת בגיל 4-11 חודש לחלבון בוטנים בתינוקות בסיכון גבוה לפתח אלרגיה לבוטנים מפחיתה סיכון זה באחוזים ניכרים. אבל דרך אגב גם למדנו כי מניעת חשיפה לבוטנים גורמת לכך שכ- 14% מתינוקות אלו יפתחו אכן אלרגיה לבוטנים!! וכל זאת בגלל ההנחיה לא לחשפם. עוד למדנו כי בגיל 4 חודשים לאף תינוק לא היה תבחין עורי מעל 4 מ"מ, ובגיל 10 חודשים לכ- 15% מהתינוקות היה תבחין עורי כזה, שלפי תנאי המחקר מנע התערבות (24). ז"א היה "מאוחר מדי" כי בגיל בו רצו להתחיל המחקר הם כבר היו אלרגיים. בהמשך אותה קבוצה ביצעה מחקר יותר שאפתני ובו גוייסו 1162 –תינוקות אשר עד גיל 3 חודשים ינקו בלבד – exclusive breast feeding – כשלמחציתם ניתנו  6 סוגי מזון: בוטנים, חלב פרה, ביצה, שומשום, דגים וחיטה. הבדיקה הייתה היארעות אלרגיה  למזונות אלו בגילאים 1-3 שנים (25). תוצאות מחקר זה היו פחות מלהיבות ופחות חד משמעיות. סה"כ היארעות האלרגיה למזון הייתה ללא הבדל סטטיסטי מובהק בין הקבוצות. מספר בעיות העיבו על מחקר זה. הראשונה ההיענות הנמוכה של התינוקות. רק 42% מהתינוקות "הסכימו" לפרוטוקול. בנוסף מספר הנבדקים היה כנראה קטן מידי. ובעיקר אלו לא היו תינוקות בסיכון, אלא תינוקות רגילים, ולכן כמות האלרגיות לא הייתה גבוהה מאד גם כך, וההבדלים בנתונים אלו לא היו חד משמעיים. עם זאת לגבי ביצים ובוטנים היה יתרון מובהק לחשיפה המוקדמת במניעת אלרגיה.

ב- 2013 התפרסם מחקר ה STAR (26), ובמהלך 2016 התפרסמו תוצאות של 4 מחקרים נוספים (27-30), אשר בדקו את השפעת חשיפה מוקדמת לחלבון ביצה (4-6 חודשים) על התפתחות אלרגיה לחלבון ביצה. היתה שונות רבה בין הנבדקים ברמת הסיכון – חלק היו תינוקות עם אקזמה (סיכון שיא), חלק תינוקות עם בן משפחה (אח, אימא) אלרגי, וחלק ללא גורמי סיכון כלל (25-30). לא ייפלא איפה שהייתה שונות גם בין התוצאות. בשלהי 2016 נעשתה מטא-אנאליזה, אשר הגיעה למסקנה שלפחות לגבי בוטנים וביצים יש הוכחות מובהקות, שמתן מוקדם של חלבוני ביצה ובוטנים מפחית התפתחות אלרגיה (31). לגבי חלב, היעדר כמות מספקת של מחקרים התערבותיים לא איפשר הסקת מסקנות. ואכן עולה הדרישה למחקר התערבותי פרוספקטיבי על חשיפה מוקדמת לחלב (32).

תיזמון ואופי החשיפה – גורמי מפתח

נראה כי זה די ברור עתה שההנחיות התזונה הקיימות, בהן הדעה השלטת עדיין היא כי לתינוקות בסיכון עדיפה הימנעות מחשיפה על פני הסיכון שבחשיפה מוקדמת – אין לה על מה לסמוך, וכי ההיפך הוא הנכון. מעבר להוכחות המצטברות ישנה עובדה שעברה מתחת לרדאר. בכל העבודות בהן נבחנה השפעת חשיפה מוקדמת לביצה (25-30) נמצא כי בעת תחילת החשיפה אחוז משמעותי 5-65% מהתינוקות היו כבר מרוגשים לחלבון הביצה (sensitized), ז"א היו קיימים נוגדנים מסוג IgE, יתר על כן במחקר ה LEAP נלקחו דגימות דם מהתינוקות שהשתתפו. התוצאות פורסמו רק בנספח למחקר ה EAT – 20-50% מהתינוקות היו מרוגשים לחלבון בוטנים, חלב או ביצה כבר בגיל 3 חודשים, והשיעור הלך ועלה עם גיל הבדיקה. מהו ההסבר האפשרי?

ב- 2008 הציע גדעון לק תיאוריה שכונתה Dual-allergen exposure hypothesis  (33). עיקרה של ההנחה כי אדם יכול להיחשף לחלבון אלרגני דרך העור (אולי גם נשימה) או דרך מערכת העיכול. החשיפה דרך מערכת העיכול מובילה לפיתוח עמידות tolerance)) וחשיפה דרך העור מובילה לריגוש ולאלרגיה. לדעתי תיאוריה זו מסבירה גם למה חשיפה מוקדמת דרך הפה חשובה, כאשר הריגוש עדיין לא עבר סף קריטי, וכן למה הסובלים מ Atopic dermatitis  הם בעלי סיכוי כל כך גבוה לפתח אלרגיה למזון, עקב  הליקוי בעור יש חדירות גבוהה של אלרגנים והתפתחות ריגוש. לכן ברור לחלוטין שיש לדאוג לחשיפה מוקדמת ככל האפשר דרך הפה. לנצח בתחרות. אולם ההנחיות אמרו בדיוק ההיפך. באחד הנספחים של מאמר ה EAT (25) תוסף המופיע רק בגרסה המקוונת כותבים המחברים כי בשנת 1975 49% מהתינוקות אכלו מוצקים ותוספים בגיל 8 שבועות (באנגליה, בארה"ב מעל 75%), ואילו ב- 1990  מספר זה ירד ל19%. מעניין לציין שבאותו זמן שכיחות האלרגיה למזון עלתה פי 3…!

כאמור, אחד הנתונים המעניינים אשר מתקבלים ממחקרים התערבותיים של השנים האחרונות הוא שיעור התינוקות המרוגשים (sensitized), ז"א שיעור התינוקות להם עדות לקיום נוגדנים מסוג IgE בעת התחלת החשיפה. כאמור, בנספח למאמר ה EAT (25) מופיע איור המראה, כי במחקר ה LEAP  מעל 20% מהתינוקות היו מרוגשים לבוטנים בגיל 4 חודשים, וקרוב ל- 40% בגיל 11 חודש, ללא שאכלו בוטנים כלל. המספרים המקבילים לחלב: 30% בגיל 4 חודשים, 40% בגיל 11 חודשים, ולביצים 50% בגיל 4 חודשים ו- 65% בגיל 10 חודשים. אלו תינוקות עם אטופיק דרמטיטיס קשה, אשר להם שיעור ריגוש ואלרגיה גבוה.  העובדה המתקבלת מ- 6 המחקרים, אשר עסקו בחשיפה "מוקדמת" מכוונת לחלבון ביצה (25-30) היא כי 5-67% מהתינוקות היו כבר מרוגשים עם תחילת המחקר – גיל כ- 4  חודשים.  ברור אם כך לחלוטין כי הנחיה לדחות מתן מזון אלרגני בפוטנציה מעלה את הסיכון לריגוש אלרגני לאותו מזון, וכפועל יוצא גם לאלרגיה לאותו מזון. במילים אחרות הנחיות התזונה משנים  1998 (5),  1999 (14), 2000 (15) 2005 (16) לא רק שלא הועילו אלא הזיקו. תמונה זו הלכה  והתבהרה במהלך השנים, וההנחיות הלכו ונסוגו מהמלצותיהם (34-36).

בשנת 2015, עם פרסום תוצאות מחקר ה LEAP, היה צורך בעדכון דחוף של ההמלצות. ואכן בשלהי 2015 מגוון  איגודים מקצועיים – האיגוד האמריקאי לאלרגיה ואימונולוגיה, האיגוד האמריקאי לרפואת ילדים, האיגוד הקנדי, היפני, הישראלי והאירופאי לאלרגיה, והאיגוד האמריקאי לרפואת עור בילדים, והאיגוד העולמי לאלרגיה (37),  הוציאו הנחיות זהות ובהן קריאה מפורשת לתת באופן יזום בוטנים לתינוקות בסיכון לאלרגיה, החל מגיל 4 חודשים. אמנם היפוך של 180 מעלות, אולם לצערי התוצאה יכולה להיות היפוך של 360 …. ההנחיות כוללות המלצות נוספות. ראשית מומלץ לברר ריגוש לבוטנים ע"י תבחיני עור, ואם קיים ריגוש, אזי  לתת את הבוטנים בהשגחה רפואית. למרות שהייתי שותף לגיבוש הנחיות אלו הייתי בדעת מיעוט, אם כי לא לבד, אשר טען כי המגבלות האלו לא צודקות ולא מעשיות. לא צודקות כי מחקר ה LEAP רק אישש את התצפית של המחקר (17,23) אשר הראה שמתן בלתי מבוקר של בוטנים בגיל צעיר, כמו שהדבר נעשה בישראל הוא הדרך הנכונה למנוע אלרגיה לבוטנים.  שנית לא רק לילדים בסיכון, אלא לכל התינוקות, ושלישית לא רק לגבי בוטנים.

לא רק לא צודק אלא שההצעה בצורתה הנוכחית גם איננה מעשית. אין מספיק כ"א רפואי מקצועי (אלרגולוגים), אשר מסוגלים לעמוד במטלה זו. ואכן לא עבר זמן רב וטענה זו הוכחה במאמר, אשר העלה ספקות לאפשרויות יישום ההמלצות בניסוחן הנוכחי (38), למאמר זה היו שותפים חלק ממנסחי מסמך הקונצנזוס (37). באוגוסט 2016 הופיע בעיתון מוביל מכתבו של רופא ילדים מניו-יורק, שהוא גם סבא, אשר טוען שכאשר היה אבא צעיר רוב התינוקות בני 8 שבועות אכלו מוצקים אלרגיה למזון הייתה נדירה. ואילו עתה, כאשר ביתו באה לבקר אינו יכול לתת לנכדותיו בנות החודשיים בננה, למרות שהאימא, ביתו נהנתה ממאכל זה בגיל האמור (39). גדעון לק עונה כי למרות שאינו ממליץ לתת תוספים לתינוקות בני חודש הרי העדויות בהחלט תומכות בהורדת גיל החשיפה,  ויתכן שהסבא צודק.

מטולטלת ההנחיות לתזונת תינוקות עדיין נמצאת בתנודה, ואכן ברור שאנו עדיין בתוך התהליך.

לסיום
ברור לחלוטין שהפיזיולוגיה, הצרכים והגנטיקה של התינוקות לא משתנים בקצב שינוי ההנחיות…. מה נלמד מזה (צניעות אולי?). האם יתכן שאנו הקהילה הרפואית בהנחיותינו גרמנו, או לפחות תרמנו לאפידמיה של האלרגיה למזון???

מקורות

  • Prescott S, Allen KJ. Food allergy: Riding the second wave of the allergy epidemic. Pediatric Allergy and Immunology 2011; 22:155-160.
  • Schneider Chafen JJ, Newberry SJ, Riedl MA, et al. Diagnosis and managing common food allergies, :A systematic review. JAMA 2010; 303:1848-1856.
  • O'Neil CE, Zanovec M and Nicklas TA. A Rewiew of food allergy and nutritional consideration in the food-allergic adult. Am J Lifestyle Med 2011; 5:49-62.
  • Stallings and Oria MP editors: Committee on food allergies: Global burden, Treatment, Prevention and Public Policy: Food and Nutrition Board: Health and Medicine Division: National Academies of Sciences, Engineering and Medicine. ISBN 978-0-309-45031-7 DOI: 10.17226/23658. (pdf version http://www.nap.edu/23658)
  • https://cot.food.gov.uk/sites/default/files/cot/cotpeanutall.pdf
  • Branum AM &Luckas SL. Food allergy among U.S. children: trends in prevalence and hospitalizations. NCHS data brief. no 10. Hyattsville. MD: National Center for Health Statistics (2008).
  • Jackson KD, Howie LD, & Akinbami LJ. Trends in allergic conditions among children: United States 1997-2011. CDC NCHS data brief. no 12. Hyattsville. MD: National Center for Health Statistics (2013).
  • Mullins RJ, Dear KB, Tang MLK. Time trends in Australia hospital anaphylaxis admissions in 1998-1999 to 2011-12. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:367-75.
  • Mullins RJ, Wainstein BK, Barnes EH, et al. Increase in anaphylaxis fatalities in Australia from 1997 to 2013. Clin Exp Allergy 2016; 46:1099-1110.
  • Turner PJ, Gowland MH, Sharma V, et al. Increase in anaphylaxis-related hospitalizations but no increase in fatalities: an Analysis of United Kingdom national anaphylaxis data 1992-2012.  J Allergy Clin Immunol 2015; 135:956-63.
  • Nocerino R, Leone L, Cosenza L et al. Increasing rate of hospitalization for food-induced anaphylaxis in Italian children: An analysis of the Italian Ministry of Health database. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:833-35.
  • Grundy JA, Matthews S, Bateman R, Dean T, Arshad SH. Rising prevalence of allergy to peanut in children: data from 2 sequential cohorts. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110:784-9.
  • Sicherer SH, Munoz-Furling A, Sampson HA. US prevalence of self-reported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1322-6.
  • Host A, Koletzko B, Dreborg S et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Arch Dis Child 1999;81:80-84.
  • American Academy of Pediatrics committee on nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000; 106:346-9.
  • Prescott s and Tang MLK, Australian Society of clinical Immunology and Allergy published a position statement about allergy prevention in children. MJA 2005; 182:464-8.
  • Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, Mesher D, Maleki SJ et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy J Allergy Clin Immunol  2008:122:984-91.
  • Katz Y. Rajuan N, Goldberg MR, Eisenberg E, Hyman E, et al, Early exposure to cow's milk protein is protective against IgE-mediated cow's milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:77-82.
  • Koplin JJ, Osborne NJ, Wake M, Martin PE, Gurrin LC, et al. Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study. J Allergy Clin Immunol  2010;125:807.
  • Onizawa Y, Nohguchi E, Okada M, Sumazaki R, Hayashi D. The association of the delayed introduction of cow's milk with IgE-Mediated cow's milk allergy.  J Allergy Clin Immunol in Practice. 2016; 4:481.
  • Sakihara T, Sugiura S, & Ito K. The ingestion of cow's milk formula in the first 3 months of life prevents the development of cow's milk allergy. Asia Pac Allergy 2016; 6::207-212.
  • Tran MM, Dai W, Lefebvre DL, Becker AB, Mandhane  PJ, et al. The effects of infant feeding practices on food sensitization in a Canadian birth cohort.  Am J Respir  Crit Care Med 2016;193: A6694.
  • Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. New Engl J Med 2015; 372:803-13.
  • Fleischer DM and Sampson HA. Reply. J Allergy Clin Immunol 2016;137:334.
  • Perkin MR, Logan K, Tseng A, Raji B, Ayis S, Peacock J, Brough H, et al. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants. New Engl J Med 2016; 374:1733-43.
  • Palmer DJ, Metcalfe J, Makrides M, Gold MS, Quinn P, et al.  Early regular egg exposure in infants with eczema. A randomized controlled trial. J All Clin Immunol 2013; 132:387 -92.
  • Bellach J, Schwarz V, Ahrens B, Trendelenburg V, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen’s egg consumption for primary prevention in infants. J All Clin Immunol 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.045.
  • Palmer DJ, Sullivan TR, Gold MS, Prescott SL, Makrides M.  Randomized controlled trial of early regular egg intake to prevent egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2016 Aug 20. pii: S0091-6749(16)30793-X. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.052. [Epub ahead of print]
  • Natsume O, Kabashuma S, Nakasato  J, Yamamoto-Hanada K, Narita M, et al. Early introduction of egg for infants with atopic dermatitis to prevent egg allergy; a double blind placebo-controlled randomized clinical trial. J Allergy Clin immunol 2016; 137:AB 98.
  • Tan JW-L, Valerio C, Barnes EH, Turner PJ, Van Asperen PP, et al. A randomized trial of egg introduction from 4 months of age in infants at risk for egg allergy. J Allergy Clin immunol 2016; doi:10.1016/j.jaci.2016.08.035. [BEAT]
  • Lerodiakonou D, Garcia-Larsen V, Logan A, Groome A, Cunha S, et al. Timing of allergenic food introduction to the infant diet and risk of allergic or autoimmune disease. A systemic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316:1181-92.
  • Greenhawt M, Fleischer DM, Spergel JM. Is It Time for a Randomized Trial on Early Introduction of Milk? J Allergy Clin Immunol in P. 2016;4:489-90
  • Lack G. Epidemiologic risk for food allergy. J Allergy Clin Immunology 2008; 121:1331-6
  • Greer FR, Sicherer SA, Burks AW. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: American Academy of Pediatrics Section on Allergy and Immunology. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infant and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formula. Pediatrics 2008; 121:183-191.
  • Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M et al. ESPGHAN Committee on Nutrition. Complementary feeding: a commentary by the ESPHAGAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nut. 2008;46:99-110.
  • Infant feeding and allergy prevention (Australia and New Zealand). http://www.allergy.org.au/images/pcc/ASCIA_Guidelines_infant_feeding_and_allergy_prevention.pdf (Accessed December 2016).
  • Fleischer DM, Sicherer SH, Greenwhat M, Campbell D, Chan ES, et al. Consensus communication on early peanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infant. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:258-61.
  • Koplin JJ, Peters RL, Dharmage SC et al. Understanding the feasibility and implications for prevention of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2016; 138; 1131-41.
  • Bobrow RS. Introducing allergenic foods in infants. New Engl J Med 2016; 375:e16-e18.

 

חידושים בתזונת ילדים

ד"ר רונית לובצקי, מנהלת מחלקת ילדים, מנהלת מרפאת תזונה והשמנה בילדים
 ד"ר הדר מורן לב, מחלקת ילדים ומרפאת תזונה והשמנה בילדים ביה"ח "דנה-דואק" לילדים

הקניית הרגלי תזונה נבונה הינו תהליך ארוך המתחיל מהלידה, ונמשך לאורך מעגל החיים. התחלה טובה בגיל הינקות והילדות היא המפתח להצלחה. בסקירה זו נסכם כמה מהחידושים והשינויים בתזונת ילדים בעשור האחרון, לחלקם משמעות בהקניית אותם הרגלי תזונה בריאים, אליהם אנו מייחלים.

מניעת השמנה

משקל עודף בגיל הילדות וההתבגרות הינו בגדר מגפה של ממש בעולם המערבי, כאשר בעשורים האחרונים נצפתה עלייה משמעותית בשכיחות ההשמנה. יש הרואים בהשמנה את המחלה הכרונית השכיחה ביותר בילדים בעולם. השמנת יתר בילדות מובילה לתחלואה כבר בגיל הנעורים, וקשורה בין היתר לעלייה בשכיחות סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, כבד שומני והפרעות אורטופדיות (1).

לפי סקר מדגם ארצי מייצג של נוער ישראלי בכיתות ז'-י"ב, אשר בוצע ע"י משרד הבריאות בשנת 2015-2016 (מב"ת צעיר) נמצא, כי אחוז הילדים הסובלים מעודף משקל (BMI  מעל אחוזון 85) עלה מ-2004 ל-2015 מ-15.7% ל-16.2% בבנים, ומ-13.1% ל-16.7% בבנות. אחוז הילדים הסובל מהשמנת יתר (BMI מעל אחוזון 95) נשאר יציב בבנים ועלה בבנות (8.4% בבנים ועליה מ5.1% ל-7.3% בבנות מ-2004 ל-2015) (2). ככלל, ניתן לומר, כי אחד מכל 4 ילדים בארץ מוגדר כבעל משקל עודף, עובדה המציבה אותנו במקום גבוה בשיעורי השמנת ילדים בעולם (3).

מצב השמנת  הילדים  בישראל חמור מזה של המבוגרים בקנה מידה עולמי. זיהוי מוקדם של משקל יתר ונטייה להשמנה עם התערבות בתהליך, לרבות התערבות כירורגית, הפכו לאתגר משמעותי ברפואת הילדים המונעת. ראשית תהליך ההתמודדות עם ההשמנה מתחיל בזיהוי מוקדם, המבוסס על הערכת גדילה, שהיא אחד המדדים החשובים להערכת מצב הבריאות והתזונה של הילד.

חידושים בכלים להערכת גדילה ומשקל

בשנים האחרונות חל שינוי בעקומות הגדילה המקובלות בשימוש בארץ. בעבר היו בשימוש עקומות ה-CDC  (המרכז לבקרת מחלות), ואילו כיום נעשה שימוש בעקומות של ה- WHO (ארגון הבריאות העולמי). הסיבה למעבר לשימוש בעקומות אלו נבע מהעובדה, כי הנתונים עליהם התבססו עקומות ה-  CDC התקבלו מ-3 סקרים, אשר בוצעו על מדגם מייצג של ילדי ארה"ב בין השנים 1960 – 1975, וכללו את כל הקבוצות האתניות והסוציואקונומיות, כאשר מירב הילדים עליהם התבסס המדגם, ניזונו מתרכובות מזון לתינוקות (תמ"ל). מחקרים מאוחרים יותר הראו, כי ילדים הניזונים מהנקה, לפי המלצות ה-WHO, אשר חיים בתנאים המאפשרים את ביטוי פוטנציאל הגנטי שלהם, גדלים באופן טבעי לאט יותר, ובכך חורגים באופן שלילי מעקומת הCDC -. התברר, כי סטיות שליליות אלו של ילדים יונקים, עלולות להוביל למסקנות מוטעות לגבי קצב גדילת התינוק, ולכן להמלצות שגויות על הפסקת הנקה, או על תוספת תמ"ל שלא לצורך (4). אלמנט נוסף, אשר הביא לשלילת עקומת ה- CDC כמבחן לזיהוי מוקדם של משקל יתר ונטייה להשמנה, הוא קיומו של אלכסון חיובי בפיזור המשקלים. אלכסון חיובי זה משקף רמה משמעותית של השמנת ילדים. סטייה כלפי מעלה עלולה להתבטא בסיווג שגוי של השמנה כמצב תקין (4,5). לעומת זאת, עקומות הגדילה של ה- WHO מבוססות על אוכלוסיה רחבה יותר של תינוקות, אשר נדגמה מ-6 מקומות שונים בעולם, על מדדי תינוקות, שניזונו מחלב אם באופן בלעדי במשך 4 עד 6 חודשים, שאימותיהם לא עישנו במהלך ההריון, שהוריהם באו ממעמד חברתי – כלכלי בינוני וללא תחלואה משמעותית, שקיבלו בהמשך חייהם הזנה טובה, ושטופלו באופן נאות מבחינה רפואית. כאשר השוו בין העקומות של הילדים מכל המרכזים נמצא, כי גדילתם של ילדים שהוזנו באופן הנ"ל היא כמעט שווה. ממצא זה הוביל למסקנה כי גדילתם של ילדים, הניזונים בתחילת חייהם מחלב אם, ובהמשך חיים ללא מחסור, דומה ברחבי העולם. לפיכך, העקומות המבוססות על אותם ילדים נחשבות כיום לתקן. עקומות אלו כוללות את אחוזוני ה-3 עד ה-97, ומתייחסות אף למדד מסת הגוף ((BMI כבר מלידה, גורם נוסף המאפשר התמודדות נכונה ומוקדמת עם מגפת ההשמנה (6).

לצד המעבר לשימוש בעקומות גדילה חדשות, קיימת האצה בפיתוחה של הרפואה המונעת וניתוח הגורמים לה. המושג "תכנות מטבולי" (Metabolic programming) הפך למילת מפתח חשובה בהבנה של מגפת ההשמנה (7). מושג זה מתייחס להשפעת הסביבה על העובר והיילוד, ועל הסיכוי להשמנה ותחלואה בעתיד. בין גורמים אלה, ניתן למצוא את הרגלי האכילה האימהית, העליה במשקל לאורך ההריון, משקל הלידה וקצב הגדילה בגיל הרך, משך ההנקה, ומועד החשיפה למזונות משלימים) 7-15).

משקל לידה כמנבא השמנה

אחד הגורמים המנבאים השמנה עתידית הוא משקל הלידה. כיום ידוע, שתינוקות הנולדים גדולים ביחס לשבוע ההריון (Large for gestational age; LGA), תינוקות קטנים לשבוע ההריון (SGA;Small for gestational age), ותינוקות עם עיכוב בהתפתחות עוברית (IUGR;Intra uterine growth retardation) נמצאים בסיכון גבוה יותר להשמנה עתידית ולסיבוכיה, בהשוואה לתינוקות הנולדים בטווח המשקלים התקין (8-10). המנגנון המשוער הינו תכנות גופני לאגירת אנרגיה בעת השפע, אשר מופיע לאחר תקופת חסר תזונתי  תוך־רחמי (9). גם קצב העלייה במשקל במהלך השנה הראשונה לחיים הינו גורם מכריע בסיכון להתפתחות מחלות הקשורות להשמנה בהמשך החיים. עלייה מהירה במשקל בשלושת החודשים הראשונים עלולה לתרום להתפתחות מחלות לב כלי דם וסוכרת כבר בשלבים מוקדמים של ההתבגרות (10-12). שיפור בהרגלי החיים, התזונה והפעילות הגופנית של האם ההרה, לרבות בקרת גדילה של היילודים בחודשים הראשונים לחיים יכולה לסייע במניעת הופעת השמנה עתידית.

רכישת הרגלים מינקות

הנקה בלעדית כשלעצמה נחשבת כאחד האמצעים למניעת השמנה. מטה-אנליזות שפורסמו לאחרונה מוכיחות, כי הנקה הינה גורם מגן מפני השמנה, ושהסיכון יורד ככל שמשך ההנקה ארוך יותר (15-16). אחת הסיבות להגנה זו היא התפתחות  רגולציה עצמית תקינה לרעב ושובע, זאת כיוון שלתינוק יונק שליטה טובה הרבה יותר על כמות המזון הנצרכת על ידו.

שינויים בהמלצות לצריכת סוכר

בתחום ההדרכה התזונתית, חל לאחרונה שינוי משמעותי בהמלצה לגבי צריכת סוכר. סקירה נרחבת של ה-American Heart Association  שפורסמה לאחרונה  מצאה עליה בתחלואה קרדיווסקולרית בצריכה של רמות גבוהות שלAdded sugars  (סוכרים המוספים למזון). נמצא קשר בין עליה בכמות הסוכר המוסף למזונות לבין עליה בצריכה הקלורית, עליה בהשמנה מרכזית ועליה בשיעורי הדיסליפדמיה. עליה בצריכת הסוכר בינקות נמצאה מזיקה במיוחד ונקבע כי יש להימנע ממנה. מומלץ כי ילדים צריכים לצרוך פחות מ-25 גרם (כ-6 כפיות) שלAdded sugars  ליום וכי יש להימנע לחלוטין מתוספת סוכר לפני גיל שנתיים (17).

ניתוחים בריאטריים לבני נוער

במקרים של השמנה חמורה המלווה בסיבוכים, כאשר ההיענות לטיפול בשינוי אורח החיים נכשלה, ניתן כיום לשקול אפשרות של ניתוח בריאטרי בבני נוער. משרד הבריאות פרסם בשנת 2009 קווים מנחים לביצוע ניתוחים בריאטריים בילדים מתחת לגיל שמונה עשרה. עיקרי הדברים הינם כי ניתוחים אלו יבוצעו כחלק מטיפול רב מקצועי כולל, וכי יש הכרח בשינוי אורח החיים של המטופל ומשפחתו לשם הצלחה ארוכת טווח.
על פי הקווים המנחים, ניתוחים אלה יבוצעו רק בתנאים מצטברים בהם מלאו למטופל 13 שנה (עם גיל עצמות מינימאלי של 13 שנה), הנער/ה בעלי BMI מעל 50 ק"ג/מ2 עם סיבוכי השמנה קלים, או מעל 40 ק"ג\מ2 בנוכחות סיבוכי השמנה קשים.
בנוער מעל גיל שש עשרה ניתן לשקול ניתוח גם אם BMI מעל 45 ק"ג\מ 2 וקיימים סיבוכים קלים. בכל מקרה, הנער/ה מחויבים להשתתף בתכנית מאורגנת לירידה במשקל במשך שישה  חודשים. לאחרונה הצטבר מידע לגבי מעקב ארוך טווח בקרב בני נוער שעברו ניתוח בריאטרי. על פי מאמר שפורסם לאחרונה ב -NEJM , שעקב במשך שלוש שנים אחרי 228 בני נוער שעברו ניתוח בריאטרי, נמצאה ירידה של 27% במשקל; נסיגה של 95% ו-76% במקרי הסוכרת וקדם סוכרת בהתאמה; ירידה של 74% במקרי יתר לחץ דם ושיפור של 64% בערכי השומנים בדם. מאידך, 57% מהמטופלים סבלו מרמות פריטין נמוכות ו-13% נזקקו לניתוח ביטני נוסף בעקבות סיבוך. באחוזים נמוכים יותר נמצאו חסרים של ויטמין D, A ו- B12 (18).
הנחיות משרד הבריאות באשר לניתוחים מסוג זה עוברות בימים אלה הערכה מחודשת, כאשר אחד הנושאים שעתידיים להשתנות הינו הדרישה למעקב ארוך טווח אחר מטופלים, במטרה למנוע חסרים תזונתיים, וסיבוכים משניים מאוחרים.

המלצות תזונה בשנה הראשונה לחיים

חיזוק וביסוס ההנקה כתזונה האופטימלית

כפי שכבר ציינו, הנקה היא התזונה הטבעית והמותאמת ביותר עבור התינוק. הנקה בלעדית מומלצת עד גיל חצי שנה, ולאחר מכן יש להמשיך בהנקה, המשולבת עם מזון משלים. רבים מיתרונות ההנקה ידועים ומוכחים מזה שנים רבות, וההמלצות לגבי הנקה לא עברו בשנים האחרונות שינוי מהותי. מסרים חדשים וחשובים מספרות עדכנית לגבי הנקה מתייחסים אליה כגורם חשוב ב"תזונת 1000 הימים הראשונים". הזנת התינוק בתקופה זו, שעד יום הולדתו השני תשפיע בין היתר על סיכויו להפוך למבוגר בעל משקל וגובה תקינים, על סיכוייו לפתח סוכרת, יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם, וכן תשפיע על ההתפתחות הקוגניטיבית ועל יכולת הלימוד (19). בל נישכח, כי התפתחות המוח האנושי אינה מסתיימת עם הלידה, אלא ממשיכה, ואף משמעותית מאוד, במהלך השנתיים הראשונות לחיים. גם מבחינה אימהית הנקה מהווה גורם מגן משמעותי בפני סרטן שד, סוכרת ואף סרטן השחלה. מחקר בטכניקות ביולוגיות מודרניות מאפיין חלב אם כתזונה/רפואה מותאמת אישית לתינוקות, עם השפעה מכרעת על התפתחות, תחלואה וקוגניציה עתידיים. ניתן לכמת מספרית עליה בשיעורי ובמשך הנקה, שתוביל לירידה בתמותת תינוקות ולירידה בתמותת נשים מסרטן השד (ירידה של כ-823,000 ו- 20,000 מקרי תמותה בשנה, בהתאמה) (19). בשנים האחרונות התבסס מקומה של ההנקה כגורם מגן חשוב בפני מוות בעריסה, וההמלצה על הנקה נכנסה להנחיות גם בתחום זה (20). בסקירה סיסטמטית של הספרות שפורסמה לאחרונה הוכח, כי להנקה אפקט חיובי על הקוגניציה, וכי היא קשורה בשיפור ביצועים במבחנים בודקי אינטליגנציה (21).

ניתן לסכם ולומר, כי תינוקות היונקים תקופות ארוכות יותר יסבלו פחות מתחלואה ומתמותה מסיבות זיהומיות, יהיו מוגנים יותר ממות עריסה, יהיו בעלי אינטליגנציה גבוהה יותר, וככל הנראה יסבלו פחות מהשמנת יתר ומסוכרת. יש להתייחס להנקה לא כאל סגנון חיים אלא כאל השקעה בבריאות התינוק והאם לטווח הקרוב והרחוק.

חשיפה למזונות משלימים

הקשר המדעי בין תזונת הילד למיצוי פוטנציאל הגדילה וההתפתחות שלו מוכח וידוע, וממשיך להיות בר חשיבות גם בתקופה בה אנו מתחילים להציע לתינוק מזונות משלימים לצד ההנקה. בעבר היה מקובל לחשוב כי חשיפה מאוחרת למזונות משלימים בכלל, וכאלו הנחשבים בעלי פוטנציאל אלרגני בפרט, תגן על התינוק בפני התפתחות אלרגיה. בשנים האחרונות מתפרסמות יותר ויותר עבודות המוכיחות כי ההיפך הוא הנכון, וכי חשיפה מוקדמת למשל למזונות כמו בוטנים וביצים מפחיתה באופן מובהק את הסיכון לפתח רגישות למזונות אלו (22). ההמלצות להזנת התינוק היום כוללות חשיפה לטעימות בין גיל 4-6 חודשים, והזנה משלימה החל מגיל חצי של מזונות בעלי פוטנציאל אלרגני גבוה כמו בוטנים, ביצים, דגים ושומשום.

גיל החשיפה לגלוטן והתפתחות מחלת הצליאק עבר מספר תהפוכות. לפני כ-20 שנה ההמלצה הייתה חשיפה מאוחרת ככל שניתן לגלוטן, וזאת על מנת למנוע או לדחות התפתחות צליאק. בשנת 2008, לאור נתונים מחקריים שהצטברו, הומלץ ע"י החברה האירופאית לגסטרואנטרולוגיה, כבד ותזונה, להתחיל לתת לתינוקות כמויות קטנות של גלוטן בין גיל 17 שבועות  לגיל 26 שבועות, וזאת תוך כדי תקופת ההנקה, על מנת להגן מהתפתחות צליאק. לאור מחקר בינלאומי שפורסם לפני כשנתיים חל שינוי נוסף בהמלצות. המחקר הראה כי הגיל בו תינוקות נחשפים לגלוטן, או חשיפה לגלוטן תוך כדי הנקה, אינם משפיעים על שכיחות הופעת מחלת הצליאק בתינוקות הנמצאים בסיכון (גנטי) למחלה (23). כלומר, אין צורך להשתדל ולחשוף את התינוק לגלוטן תוך כדי הנקה בגילאים המדויקים שצוינו, וניתן לשלב חשיפה הדרגתית לגלוטן יחד עם יתר המזון המשלים ללא הנחיות מיוחדות.

צמחונות וטבעונות בתינוקות ילדים

בשנים האחרונות קיימת עליה בשיעורי הניזונים מתפריט צמחוני או טבעוני, ובכללם גם תינוקות, ילדים ובני נוער. כלכלה צמחונית או טבעונית, כשמנוהלת היטב, עשויה לספק את כל צרכי התינוק והילד הגדל והמתפתח (24,25).

בחודשי החיים הראשונים תינוק צמחוני/טבעוני ניזון בדרך כלל מהנקה. חלב האם אינו בעל הרכב שונה כאשר האם היא טבעונית או צמחונית, כשהיא מקפידה על תזונה מאוזנת, מנוטרת וללא חסרים (24).  על האם הטבעונית המניקה להקפיד שתזונתה תכיל כמות מספקת של ויטמין ,B12 חומצה פולית וחומצות שומן מסוג אומגה 3, על מנת שאלו ימצאו בריכוז תקין בחלב. חשוב לציין, כי במידה והתינוק אינו יונק מסיבה כלשהי, עליו לקבל תרכובת מזון המיועדת לתינוקות, ואין להשתמש במשקאות סויה, שקדים או אורז כתחליף להנקה. משקאות אלו יכולים לגרום להיווצרות חסרים תזונתיים קשים ולפגוע בגדילת התינוק ובהתפתחותו הקוגניטיבית (26).

המעבר מהנקה למזון משלים צמחוני או טבעוני דורש הקפדה יתרה. כיוון שלתינוקות  צריכה אנרגטית גבוהה יותר ביחס למשקל גופם, חשוב להקפיד על מתן מזונות עשירים באנרגיה וברכיבי תזונה חיוניים, על מנת למנוע חסרים תזונתיים וקלוריים. מומלץ להתקדם ולהזין את התינוק לפי ההמלצות המקובלות לגילו, אך שוב חשוב לתת תשומת לב מיוחדת לתפריט מגוון עם כמות מתאימה של חלבון (קומבינציית חלבונים בעלת ערך ביולוגי גבוה שתכיל את כל חומצות האמינו החיוניות), ויטמין B12, ברזל, ויטמין ,D אבץ ויוד, אשר עלולים להיות חסרים כאשר התזונה מוגבלת. כאשר הצריכה אינה מספקת יש להשתמש בתיסוף המתאים לגיל ולמשקל על מנת לאפשר שגשוג והתפתחות רצויים (25 ,26).

מחקרים מראים, כי קיימים יתרונות בריאותיים לאוכלוסיית מבוגרים צמחוניים. מתפקידו של הצוות הרפואי העוקב אחרי ילדים צמחוניים וטבעוניים לוודא שיתרונות אילו ישמרו גם באוכלוסיית ילדים ובני הנוער (25). תזונת מתבגרים טבעוניים וצמחוניים היא מאתגרת אף יותר, נוכח הנימוקים לבחירתה, אורח החיים האימפולסיבי והלא מסודר האופייני לגיל זה, והחשש מהפרעת אכילה המסתתרת מאחורי התפריט "הבריאותי".  במידה וילדים  ובני נוער ניזונים מתפריט מוקפד ומגוון, גדילתם והתפתחותם תהיה תקינה לחלוטין, ובעבודות מסוימות נראה כי הם עשויים להיות בעלי משקל גוף נמוך יותר עם מסת שומן מופחתת (25).

ניתן להיעזר בפירמידות מזון לצמחונים וטבעונים, או ב"צלחת המזון" המותאמת גם לאוכלוסיה המנהלת אורח חיים צמחוני או טבעוני, כדי לתת קוים מנחים כמותיים ויזואלית, למען התפתחות ובריאות במעגל החיים כולו.

לסיכום

בעשור האחרון חלו תמורות של ממש בהבנה של הצרכים התזונתיים של העובר ברחם אמו, ולאורך השנתיים הראשונות לחיים של התינוק. כפועל יוצא מכך התרחבה הבנתנו בזיהוי גורמי הסיכון לתחלואה עתידית, ובעיקרם מגפת ההשמנה. תזונה נכונה בתקופה קריטית זו תהא בעלת השפעה מכרעת על הילד, ותשפיע על בריאות החברה כולה לאורך זמן.

 

מקורות

  • Baker JL, et al. Childhood body-mass-index and the risk of coronary heart disease in adulthood. NEJM 2007; 357: 2329-2337.
    http/:www.health.gov.il/news/news/asp?ID=248
    http://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Gdila-school-2010-2012.pdf
    WHO Report of the commission on ending childhood obesity. ISBN 978 92 4 151006
    de Onis M, Garza C, Onyango AW, Borghi E. Comparison of the WHO child
  • growth standards and the CDC 2000 growth charts. J Nutr 2007;137:144-8.
    Dibley MJ, Goldsby JV , Staehling NW. Development of normalized curves for the international growth reference: historical and technical consideration, Am J Clin Nutr 1987; 46: 736-748.
    WHO Working Group on infant Growth. An evaluation of infant growth: The use and interpretation of anthropometry in infants. Bull WHO 1995; 73: 165-174.
    Demmelmair H, Von Rosen J, et al. Long-term consequences of early nutrition. Early Hum Dev. 2006;82:567-74.
    Cutfield WS, Hofman PL, et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease? Pediatr Res 2007;61:68R-75R
    King JC. Maternal obesity, metabolism, and pregnancy outcomes. Annu Rev
  • Nutr 2006;26:271-91.
    Barlow SE; Expert Committee. Expert committee recommendations regarding
  •  the prevention, assessment, and treatment of child and adolescent overweight and obesity: summary report. Pediatrics. 2007;120 Suppl 4:S164-92
    Bell LM, Byrne S, Thompson A, Ratnam N, Blair E, Bulsara M, Jones TW,
  •  Davis EA. Increasing body mass index z-score is continuously associated with
  •  complications of overweight in children, even in the healthy weight range. J
  •  Clin Endocrinol Metab 2007;92:517-22.
    Griffiths LJ, Smeeth L, Sherburne Hawkins S et al (2009) Effects of infant
  •  feeding practice on weight gain from birth to 3 years. Arch Dis Child 94:577-
  •  582.
    Hales CN, Barker DJ, Clark PM et al (1991) Fetal and infant growth and
  • impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 303:1019-1022
    Arenz S, Ruckerl R, Koletzko B, von Kries R. Breast-feeding and childhood
  • obesity–a systematic review. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28:1247-56.
    Zalewski BM et al. Nutrition of infants and young children (one to three years) and its effect on later health: Asystematic review of current recommendation (EarlyNutrition project). Crit Rev Food Sci Nutr. 2017
    Circulation. 2016;134:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000439
    Thomas H. Inge, M.D et al. Weight Loss and Health Status 3 Years after Bariatric Surgery in Adolescents. N Engl J Med 2016; 374:113-123
    Victora CG, Bahl R, Barros AJ et al. Breastfeeding in the 21st century: epidemiology, mechanisms, and lifelong effect. Lancet. 2016 Jan 30;387(10017):475-90.
    Alm B, Wennergren G, Möllborg P, et al. Breastfeeding and dummy use have a protective effect on sudden infant death syndrome. Acta Paediatr. 2016 Jan;105(1):31-8.
    Horta BL, Loret de Mola C, Victora CG. Breastfeeding and intelligence: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr. 2015 Dec;104(467):14-9.
    Ierodiakonou D, Garcia-Larsen V, Logan A, et al. Timing of Allergenic Food Introduction to the Infant Diet and Risk of Allergic or Autoimmune Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;316(11):1181-1192. doi:10.1001/jama.2016.12623.
    Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E et al. Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease.
    N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1304-1
  • Craig WJ.  Position of the American Dietetic Association: Vegetarian Diets Am Diet Assoc.2009;109:1266-1282
    Meredith Renda, Philip Fischer. Vegetarian Diets in Children and Adolescents. Pediatrics in Review 2009, VOLUME 30 / ISSUE 1
    Amit M. Vegetarian diets in children and adolescents. Paediatr Child Health. 2010 May;15(5):303-14

 

 

תזונה וזיקנה בריאה בגיל השלישי - האם יש אור בקצה המנהרה?

פרופ' דנית שחר
דיאטנית וחוקרת המחלקה לבריאות הציבור, המרכז הבינלאומי לבריאות ותזונה ע"ש דניאל אברהם, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב

בסקירה זו אגע בקצרה בקשר בין תזונה לבין זיקנה מוצלחת, המתבטאת בתפקודים השונים,  במערכים תצפיתיים והתערבותיים. תזונה בעלת איכות ירודה קשורה בירידה בתפקוד. השפעה זו שונה בין אנשים על בסיס גנטי, הרכב מיקרוביוטה, והבדלים בחשיפות סביבתיות. לפיתוח ולשיפור אסטרטגיות התערבויות תזונתיות קיימות ברמה כללית או בהתאמה אישית, יש פוטנציאל לשפר או לשמר את התיפקודים השונים, וכך להוסיף שנות זיקנה מוצלחת.

העליה בתוחלת החיים, הנובעת משיפור בטיפול הרפואי  ומתהליכי מניעה של מחלות, משנה את היעדים הטיפוליים באוכלוסיה המבוגרת, כאשר היעד העיקרי הוא זיקנה מוצלחת שמשמעותה זיקנה תפיקודית בריאה ומועילה: זיקנה ללא חולי, מוגבלות פיזית או מנטלית, ועם מעורבות חברתית (1,2). האוכלוסיה המבוגרת היא אוכלוסיה הטרוגנית, שחלקה חווה תהליכי הזדקנות בריאה, חלק שחולה במחלה או מחלות, שאינן קשורות באופן משמעותי בירידה תפקודית, וכן אוכלוסיה החולה במחלות קשות כגון מחלות נוירודגנרטיביות, האופייניות כמעט בלבדית לגיל המבוגר. בכל אחת מהקבוצות הקשר התזונתי הוא שונה.

תפקוד פיזי, כח שריר ושבריריות (Frailty)

עם הגיל מתרחשת ירידה במסת גוף רזה, והן באיכות ובחוזק שריר. שינויים אלו קשורים  בהידרדרות התפקוד הפיזי, שגורר אחריו הידרדרות גם במדדי תפקוד אחרים. בשרירי הגפיים, המשפיעים ישירות על הליכה וקימה,  מתחוללת ירידה של 1-2% במסת השריר בכל שנה החל מגיל 50 (3). ההימצאות של שבריריות (Frailty) עולה באופן אקספוננציאלי עם הגיל, כך 10% מבני 65-75 ומעל 40% בני 80 ומעלה הם שבריריים (4).

כח שריר בגיל המבוגר, וכנראה גם תוצאי בריאות ותפקוד אחרים, קשורים בחשיפה תזונתית מוקדמת. כך הרעב בהולנד במלחמת העולם השניה,  שכלל גם רעב עוברי, (5)  השפיע על כח שריר בקרב נשים, מה שמראה את ההשפעה של תזונה בשלבים מוקדמים על תוצאי זיקנה שנים אחר כך. מסתבר, שלא רק רעב קשה מעלה את הסיכון (6). במהלך החיים נמצא קשר חזק ועיקבי בין משטרי דיאטה לבין כוח שריר. במחקר מעקב בברלין (Berlin Aging Study) נמצא קשר בין דיאטה ים-תיכונית לבין מסת גוף רזה וכח שריר בנשים (7). ממצאים בכיוון זה נמצאו גם במחקר Health ABC בהקשר של דיאטה ים תיכונית ומהירות הליכה (8).

במחקרי מעקב איבוד שריר נמצא קשר עם צריכה לא מספקת של חלבון, למרות צריכה ברמה המומלצת, אך עדיין הצריכה לא סיפקה את צרכי הגוף (9).  על בסיס זה ההמלצה היא לצריכה גבוהה יותר של חלבון ברמה של 1 או 1.2 גר לק"ג (25-30 גר' בכל ארוחה, 2.5-2.8 גר לאוצין).
ברוב המחקרים לא נבדקה באופן ישיר איכות החלבון, למעט אבחנה בין חלבון מהחי לחלבון מהצומח, ללא התייחסות ספציפית לחומצות אמינו, מה שמתברר כמשמעותי כשמדובר בחוזק שריר. הקשר לחלבון נמצא גם בעיבוד נוסף של נתוני Health ABC. במהלך מעקב של 3 שנים נמצא, לאחר תיקנון נרחב, שבחמישון העליון של צריכת החלבון איבוד מסת גוף רזה היה קטן ב 40% בהשוואה לחמישון התחתון (10). לכך מצטרפים ממצאי מחקר שפורסם השנה, שהראה קשר הפוך בין צריכת חלבון מהחי לבין הארעות שבריריות (11).
רכיבי תזונה נוספים, הקשורים בחוזק שריר, כוללים נוגדי חימצון. מחקר InChianti, מחקר עוקבה בקשישים, הראה במספר עבודות קשר הפוך בין רמות ויטמין  E וקרוטנואידים בסרום לבין סינדרום שבריריות. באנליזה נוספת מאותו מחקר נמצא, כי רמות קרוטנואידים גבוהות היו קשורות בהפחתה בסיכון לסרקופניה, המתבטאת באיבוד מסת וחוזק שריר (12-14,15,16). במחקר זה נבחן נמצא גם קשר בין רמות תפקוד לבין רמות סלניום בדם (17,18).

מחקרי התערבות

נוכח ההיארעות וההימצאות הגבוהה של שבריריות ברבדיה השונים,  נשאלת השאלה  האם התערבות תזונתית בשילוב פעילות גופנית, בעיקר מול התנגדות,  תוכל לסייע בשיקום (19).  המחקרים שבדקו את ההשפעה של מתן חלבון איכותי על בניית שריר נערכו לתקופות קצרות (20). במחקר לאורך 6 חודשים, בו ניתן תוסף של 20 גר' קזאין ליום, היתה עליה ב- IGF-I ובחוזק שריר הדו-ראשי בזרוע בשיעור של 15.7% (21). מחקרים נוספים בדקו בעיקר קזאין או חלבון מי גבינה, תערובת של חומצות אמינו וקריאטין, או שילוב של חלבון או חומצות אמינו עם פחמימות  שניתן לאחר פעילות גופנית. גישה נוספת לתוספת חלבון היא תוספת הדרגתית במהלך היום, בכל ארוחה. מחקר נוסף שהתפרסם ב 2016 הראה כי עליה בצריכת החלבון ל- 1.2 גר'/ק"ג  (30% מהקלוריות) במקביל לירידה במשקל אצל משתתפים בעודף משקל, משפרת משמעותית ציון תפקוד, שיווי משקל ומהירות הליכה (22). במחקר זה משתתפים בזרוע החלבון הראו שיפור תפקודי גדול יותר משמעותית בהשוואה לקבוצה שצרכה דיאטה מוגבלת קלוריות ללא העשרה בחלבון. בהתייחסות לחומצות אמינו ספציפיות, העשרה של התזונה במתן של חומצות אמינו מסועפות שרשרת הראתה מגמת שינוי במסת שריר ובתפקוד שריר (23-24). כך גם תוספת  HMB (β-hydroxy-β-methylbutyrate) – מטבוליט של לאוצין הראתה במחקרים בעלי מדגם קטן ברובם השפעה מסויימת על מסת שריר ותפקוד. בקשישים תוספת חלבון מי גבינה עוררה קליטת חלבון בשריר בצורה אפקטיבית יותר מקזאין. השפעה זו מיוחסת לספיגה המהירה ולעיכול של החלבון, יתכן ובגלל תכולת הלאוצין הגבוהה יחסית (24). מחקר PROVIDE בחן בקרב 184 קשישים את ההשפעה של העשרה תזונתית בתוסף מי גבינה, מועשר בחומצת אמינו לאוצין וויטמין D על סרקופניה במשך 13 שבועות, בהשוואה לפלצבו. קבוצת ההתערבות הראתה שיפור משמעותי במדדי תפקוד בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

תפקוד קוגניטיבי

בדומה לתפקוד פיזי, ובקורלציה אליו, שיעור הלוקים בהידרדרות קוגניטיבית כולל דמנציה הולך ועולה עם הגיל. נתונים מארה"ב מראים כי  מספר האנשים הסובלים מאלצהיימר ישלש עצמו מ-4.5 מיליון בשנת 2000 ל-13.2 מיליון ב- 2050 (25). כשמסתכלים על נתוני שכיחות אלו, חשוב מצד אחד לעסוק בזיהוי גורמי סיכון ובמניעת המחלה, ובמקביל לכך לפתח אופציות טיפוליות בשלבים התחלתיים של המחלה, לפני התפתחות נזק מוחי בלתי הפיך.
תחום מחקרי ההתערבות בתחום של קוגניציה הולך ומתרחב, וכולל התערבויות הן ברמה של תרופות, והן ברמה של תזונה ותוספי תזונה ופעילות גופנית. מחקרי עוקבה שפורסמו לאורך השנים מראים קשר בין דיאטה ים תיכונית ובין פעילות גופנית לתפקוד קוגניטיבי טוב יותר לאחר שנים (26-28). מחקר תצפיתי מ 2014 בדק בנוסף לתוצאי בדיקות של תפקוד קוגניטיבי גם ביומרקרים במח (באמצעות בדיקות דימות הכוללות MRI ו PET) המאשרים קיום של מחלת אלצהיימר (29). גם מחקר זה הראה קשר הפוך ברור ומשמעותי בין פעילות גופנית ודבקות בדיאטה ים-תיכונית לבין סמנים אובייקטיביים למחלת אלצהיימר.

מחקרי התערבות

PREDIMED מחקר התערבות רב משתתפים ומתמשך, שנערך בספרד, התמקד בהתערבות בדיאטה ים תיכונית (זרוע אחת עם אגוזי מלך ואחת עם שמן זית) למשתתפים הנמצאים בסיכון למחלות קרדיומטבוליות (30). היות ונכללה במחקר גם קבוצה של משתתפים מבוגרים נערכה גם בדיקה של תוצאים קוגניטיביים. בחלק זה של המחקר השתתפו 522 משתתפים בני 74.6 ± 5.7, ונערך מעקב של 6.5 שנים בהשוואה בין דיאטה ים-תיכונית לדיאטה דלת שומן על תפקודים קוגניטיביים. בשני סוגי הדיאטה הים תיכונית נראה שיפור משמעותי בציון הקוגניטיבי גם לאחר תיקנון למשתנים רבים (31). באנליזה נוספת של הנתונים נמצאה השפעה ספציפית של פוליפנולים מהדיאטה הים-תיכונית על תפקוד קוגניטיבי (32). מחקר זה ראוי לתשומת לב מיוחדת, שכן מדובר במחקר שנמשך תקופת זמן ארוכה ורלבנטית לזיהוי שינויים קוגניטיביים, בניגוד למירב המחקרים שנערכו בקרב קבוצות קטנות יותר ולמשך זמן קצר יותר.

הידרדרות קוגניטיבית מתחילה במקרים רבים באיבוד זיכרון. סקירת 18  מאמרים התערבותיים, בהם השתמשו בעיקר בתיסוף בחומצת שומן DHA, ובחלק מהמחקרים בשילוב EPA, הראו קשר עם היבטים שונים של זיכרון. מחקר התערבות רב-מרכזי לבחינת ההשפעה של מתן DHA למשתתפים במצב של  MCI(Mild cognitive impairment)  לא הראה האטה בהידרדרות הקוגניטיבית גם כן (33). יש לציין שבמחקרי התערבות עם חומצות אומגה 3 המינונים שונים בדרך כלל כמו גם משך המחקר. בנוסף בחלק מהמחקרים הפלצבו מכיל שמנים בעלי פעילות דומה כגון שמן זית, מה שמפחית את האפקט הספציפי לאומגה 3 במידה וזה אכן קיים (34).

למרות הקשר בין צריכת תזונה עשירה באנטיאוקסידנטים לתפקוד קוגניטיבי, מחקרי התערבות בתוספים של אנטיאוקסידנטים לא הראו שינוי. מחקר רב-מרכזי מסוג RCT אשר בחן מתן תוספי ויטמין E, C  ובטא קרוטן, לא הראה האטה בירידה בתפקוד הקוגניטיבי (35). גם תיסוף בסלניום, בנוסף לאנטיאוקסידנטים אחרים,  במחקר PREADVISE לא הראה האטה בקרב משתתפים במצב קוגניטיבי תקין (36), כך גם תוספים מסוג ג'ינקו בילובה ו CoQ10 (37). שורה של מחקרי התערבות עם חומצה פולית (38) מראים תוצאות שונות, בתלות במינון התוסף ובמצב הנחקרים מבחינת הרמות של חומצה פולית או הומוציסטאין בתחילת המחקר. כאשר גודל המדגם גדול יותר ומשך המחקר ארוך יותר נראית השפעה רבה יותר על היבטי קוגניציה שונים, זיכרון והידרדרות קוגניטיבית מופחתת. גם במקרה של פולאט המחקרים שונים במינונים ובתערובות, חלק בשילוב ויטמינים B12 ו B6 וחלק פולאט בלבד.

דכאון

דכאון בגיל המבוגר שכיח, ושיעורו גבוה יותר בנשים מבגברים. הוא משולב פעמים רבות עם הידרדרות בריאותית, קוגניטיבית או פיזית. שילוב שלא מאפשר הסתכלות עצמאית על כל אחד מהתוצאים, ומצריך כנראה התייחסות משולבת לתוצאי מחקר בזיקנה. מחקרי התערבות תזונתיים בתחום של דכאון דומים מאד לאלו העוסקים בתפקוד קוגניטיבי. גם במקרה זה דיאטה ים-תיכונית, צריכה של חומצות שומן ארוכות שרשרת, B12 וחומצה פולית הם גורמי התזונה העיקריים שנבדקו.

מחקר שנערך באוסטרליה בימים אלו בוחן באופן ספציפי השפעה של דיאטה ים-תיכונית על אוכלוסיית קשישים, כאשר במקרה זה דכאון הוא התוצא של המחקר (40). תוספים של חומצה פולית נמצאו כמשפיעים על דכאון, (38) קוגניציה ותפקוד. אחד הממצאים המעניינים לגבי ההשפעה של חומצה פולית, בשילוב או לא בשילוב, ויטמין B12 ו B6 הוא שהתוסף משפר את פעילות התרופות הניתנות לדכאון, בהשוואה לטיפול תרופתי בלבד.  השפעת תוסף של חומצה פולית בלבד משמעותית בקרב קשישים בעלי רמת חומצה פולית נמוכה בדם בתחילת ההתערבות בלבד.

כיוונים לעתיד, והאם יש אור בקצה המנהרה

מחקרי ההתערבות בגיל המבוגר עדיין בחיתוליהם, אך נראה שזה הכיוון המחקרי ההכרחי, שכן ממצאי המחקרים התצפיתיים מראים קשרים ברורים בין חשיפות תזונתיות להידרדרות תפקודית בגיל המבוגר. נתונים ממחקרים תיאוריים מראים קשרים חזקים בין חשיפות כגון הדיאטה הים-תיכונית ומרכיביה, אנטיאוקסידנטים שונים, ויטמיני B וויטמין D על תפקודים גריאטריים. הפער בין מחקרים תצפיתיים להתערבותיים הוא גדול ומשמעותי, שכן מחקרים תצפיתיים משקפים חשיפה של שנים רבות בקרב אוכלוסיות שבחרו בתזונה מסויימת מה שבדרך כלל עולה בקנה אחד עם התנהגויות בריאות אחרות. מחקרים אלו מעלים שאלות מחקריות וטיפוליות מעניינות, אבל אינם עונים על השאלה של משמעות שינוי החשיפה התזונתית והשפעתה על תפקוד הקשיש. לכן ישנה חשיבות להמשיך ולנסות לענות על שאלות אלו, שכן האוכלוסיה המבוגרת גדלה ותופסת נפח הולך ועולה של שירותי הבריאות השונים.

בשנים האחרונות הולך ומתבהר הקשר ה"אישי" דהיינו, קשרים בין תזונה לתוצאי תפקודים שונים בגיל המבוגר כפונקציה של המצאות פנוטיפים גנטיים שונים, וכן הבדלים בהרכב המיקרוביוטה במערכת העיכול. כיוון מחקרי זה  מסביר חלק מהקושי במציאת קשר גורף בין חשיפה תזונתית וזיקנה מוצלחת כאשר עד השנים האחרונות נותחו כל הנחקרים כחטיבה אחת על פי החשיפות השונות ללא הפרדה בגורמים אישיים.  בשנת 2013 פורסם מאמר ב Nature (41,42) אשר הראה קשר בין הרכב המיקרוביוטה לבין תפקוד בקרב אוכלוסיות שונות של קשישים.  הרכב המיקרוביוטה בגיל המבוגר שונה מאד מזה של צעירים. שינויים במיקרוביטה נמצאו קשורים לשבריריות, למרות מדגם קטן יחסית ואחיד (42) כפי שנמדדה בשני מדדי תפקוד. המיקרוביוטה היתה קשורה לגיוון התזונה  שהלכה והשתנתה בקרב מאושפזים באישפוז כבית חולים סיעודי לאורך זמן. נמצא קשר משמעותי בין המיגוון לבין מדדי תפקוד ומוגבלות.

הידע המצטבר בשנים האחרונות על שונות גנטית בין אנשים ושינוי במיקרוביוטה יכול לחזק את יכולת מחקרי ההתערבות להשפיע על תוצאים תפקודיים. אנליזות ראשוניות של מחקרים שערכנו לאחרונה, מראות השפעות שונות של התערבות תזונתית מאותו סוג על משתתפים בעלי פרופיל גנטי שונה. גישה זו של רפואה מותאמת אישית תורמת להבנה מדוייקת יותר של מהות השפעת הדיאטה על התוצא של נחקר אחד ולא על אחר, ולהתמקד בסוגי התערבות שונים על בסיס איפיוני הנחקרים השונים וצרכיהם.

אם נסכם מאמר סקירה זה נוכל להסיק בזהירות שיש אור בקצה המנהרה, ושכנראה התערבויות משולבות של תזונה ופעילות גופנית, יחד עם טיפול רפואי מותאמים אישית או לפחות קבוצתית עד כמה שניתן,  יוכלו לשמור יותר ויותר קשישים במצב תפקודי תקין ולאפשר זיקנה מוצלחת למשך זמן רב יותר.

דנית שחר

מקורות

References

1. Gopinath B, Flood VM, Kifley A, et al. Association Between Carbohydrate Nutrition and Successful Aging Over 10 Years. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016. (doi: 10.1093/gerona/glw091).

2. Rowe JW, Kahn RL. Human aging: usual and successful. Science. 1987;237(4811):143-9.

3. Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S, et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol (1985). 2003;95(5):1851-60. (doi: 10.1152/japplphysiol.00246.2003 [doi]).

4. Vidán MT, Blaya‐Novakova V, Sánchez E, et al. Prevalence and prognostic impact of frailty and its components in non‐dependent elderly patients with heart failure. European journal of heart failure. 2016.

5. Bleker LS, de Rooij SR, Painter RC, et al. Prenatal Undernutrition and Physical Function and Frailty at the Age of 68 Years: The Dutch Famine Birth Cohort Study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1306-14. (doi: 10.1093/gerona/glw081).

6. Bann D, Wills A, Cooper R, et al. Birth weight and growth from infancy to late adolescence in relation to fat and lean mass in early old age: findings from the MRC National Survey of Health and Development. Int J Obes. 2014;38(1):69-75.

7. Nikolov J, Spira D, Aleksandrova K, et al. Adherence to a Mediterranean-Style Diet and Appendicular Lean Mass in Community-Dwelling Older People: Results From the Berlin Aging Study II. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1315-21. (doi: 10.1093/gerona/glv218).

8. Shahar DR, Houston DK, Hue TF, et al. Adherence to Mediterranean Diet and Decline in Walking Speed over 8 Years in Community‐Dwelling Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2012.

9. Fulgoni VL,3rd. Current protein intake in America: analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2004. Am J Clin Nutr. 2008;87(5):1554S-7S. (doi: 87/5/1554S [pii]).

10. Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr. 2008;87(1):150-5. (doi: 87/1/150 [pii]).

11. Sandoval-Insausti H, Pérez-Tasigchana RF, López-García E, et al. Macronutrients Intake and Incident Frailty in Older Adults: A Prospective Cohort Study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1329-34. (doi: 10.1093/gerona/glw033).

12. Semba RD, Ferrucci L, Sun K, et al. Oxidative stress and severe walking disability among older women. Am J Med. 2007;120(12):1084-9.

13. Bartali B, Semba RD, Frongillo EA, et al. Low micronutrient levels as a predictor of incident disability in older women. Arch Intern Med. 2006;166(21):2335.

14. Walston J, Xue Q, Semba R, et al. Serum antioxidants, inflammation, and total mortality in older women. Am J Epidemiol. 2006;163(1):18.

15. Semba RD, Bartali B, Zhou J, et al. Low serum micronutrient concentrations predict frailty among older women living in the community. Journals of Gerontology Series A: Biological and Medical Sciences. 2006;61(6):594.

16. Semba RD, Blaum C, Guralnik JM, et al. Carotenoid and vitamin E status are associated with indicators of sarcopenia among older women living in the community. Aging Clin Exp Res. 2003;15(6):482-7.

17. Ray AL, Semba RD, Walston J, et al. Low serum selenium and total carotenoids predict mortality among older women living in the community: the women's health and aging studies. J Nutr. 2006;136(1):172.

18. Shahar A, Patel KV, Semba RD, et al. Plasma selenium is positively related to performance in neurological tasks assessing coordination and motor speed. Movement Disorders. 2010;25(12):1909-15.

19. Symonsi T, Sheffield-Moore M, Mamerow M, et al. The anabolic response to resistance exercise and a protein-rich meal is not diminished by age. J Nutr Health Aging. 2011;15(5):376-81.

20. Santesso N, Akl E, Bianchi M, et al. Effects of higher-versus lower-protein diets on health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Nutr. 2012;66(7):780-8.

21. Klaauw AA, Keogh JM, Henning E, et al. High protein intake stimulates postprandial GLP1 and PYY release. Obesity. 2013;21(8):1602-7.

22. Porter Starr KN, Pieper CF, Orenduff MC, et al. Improved Function With Enhanced Protein Intake per Meal: A Pilot Study of Weight Reduction in Frail, Obese Older Adults. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2016;71(10):1369-75. (doi: 10.1093/gerona/glv210).

23. Casperson SL, Sheffield-Moore M, Hewlings SJ, et al. Leucine supplementation chronically improves muscle protein synthesis in older adults consuming the RDA for protein. Clinical nutrition. 2012;31(4):512-9.

24. Paddon-Jones D, Leidy H. Dietary protein and muscle in older persons. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):5-11. (doi: 10.1097/MCO.0000000000000011 [doi]).

25. Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, et al. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. 2003;60(8):1119-22.

26. Morris MC. Nutritional determinants of cognitive aging and dementia. Proc Nutr Soc. 2012;71(01):1-13. (doi: 10.1017/S0029665111003296).

27. Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, et al. Adherence to a Mediterranean-type dietary pattern and cognitive decline in a community population. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):601-7. (doi: 10.3945/ajcn.110.007369).

28. Feart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA. 2009;302(6):638.

29. Matthews DC, Davies M, Murray J, et al. Physical Activity, Mediterranean Diet and Biomarkers-Assessed Risk of Alzheimer's: A Multi-Modality Brain Imaging Study. Adv J Mol Imaging. 2014;4(4):43-57. (doi: 10.4236/ami.2014.44006 [doi]).

30. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-90. (doi: 10.1056/NEJMoa1200303).

31. Martínez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2013;84(12):1318-25. (doi: 10.1136/jnnp-2012-304792).

32. Valls-Pedret C, Lamuela-Raventós RM, Medina-Remón A, et al. Polyphenol-rich foods in the Mediterranean diet are associated with better cognitive function in elderly subjects at high cardiovascular risk. J Alzheimer's Dis. 2012;29(4):773-82.

33. Daviglus ML, Bell CC, Berrettini W, et al. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference statement: preventing Alzheimer disease and cognitive decline. Ann Intern Med. 2010;153(3):176-81.

34. Yurko-Mauro K, Alexander DD, Van Elswyk ME. Docosahexaenoic acid and adult memory: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0120391.

35. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2002;360(9326):23-33.

36. Kryscio RJ, Abner EL, Schmitt FA, et al. A randomized controlled Alzheimer’s disease prevention trial’s evolution into an exposure trial: the PREADViSE Trial. J Nutr Health Aging. 2013;17(1):72-5.

37. Ferry M, Coley N, Andrieu S, et al. How to design nutritional intervention trials to slow cognitive decline in apparently healthy populations and apply for efficacy claims: A statement from the international academy on nutrition and aging task force. J Nutr Health Aging. 2013;17(7):619-23.

38. Araújo JR, Martel F, Borges N, et al. Folates and aging: Role in mild cognitive impairment, dementia and depression. Ageing Research Reviews. 2015;22:9-19. (doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2015.04.005).

39. Knight A, Bryan J, Wilson C, et al. A randomised controlled intervention trial evaluating the efficacy of a Mediterranean dietary pattern on cognitive function and psychological wellbeing in healthy older adults: the MedLey study. BMC geriatrics. 2015;15(1):1.

40. Bach-Faig A, Berry EM, Lairon D, et al. Mediterranean diet pyramid today. Science and cultural updates. Public Health Nutr. 2011;14(12A):2274-84.

41. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178-84.

42. van Tongeren SP, Slaets JP, Harmsen HJ, et al. Fecal microbiota composition and frailty. Appl Environ Microbiol. 2005;71(10):6438-42. (doi: 71/10/6438 [pii]).