Review

Review Image

לא דיגיטלי ולא אנלוגי – עלייתו של השעון הביולוגי

רונה אבירם, ד"ר יערית אדמוביץ' תמם וד"ר גד אשר
המעבדה לחקר שעונים ביולוגיים ומטבוליזם, המחלקה לכימיה ביולוגית, הפקולטה לביוכימיה, מכון ויצמן למדע, רחובות

בין אם אנחנו חיות לילה או משכימי-קום, גופנו נשלט על-ידי שעונים פנימיים שמנהלים תהליכים בדרך עצמאית, לעיתים בניגוד לידיעתנו. אותם שעונים מסוגלים להורות את השעה בצורה מדויקת למדי, גם בהיעדר כל גירוי חיצוני. תפקידו של השעון הביולוגי הוא לצפות ולהכין את גופנו לשינויים הסביבתיים המתרחשים על בסיס יום יומי. היכן השעון הזה נמצא? האם ייתכן שהזמן מקודד גנטית? מה קורה לאנשים שבהם השעון פגום? והאם אפשר לרתום את הידע בתחום השעונים הביולוגיים לפתרון מחלות מטבוליות כגון כבד שומני וסוכרת?

בתקופת המלחמה הקרה ועידן המרוץ לירח, חיפש מדען צרפתי נלהב בשם מישל סייפר את דרכו לתרום למאמץ הלאומי. בחיפוש אחר תנאים המדמים את פני הירח, או אסון שיאלץ בני אדם לרדת למחתרת, סייפר החל להתנסות בהסתגלות הגוף לחיים ממושכים במערה. בעומק של עשרות מטרים מתחת לפני האדמה, ללא תקשורת עם העולם שבחוץ, ללא ידיעת השעה או חשיפה לאור השמש, הוא התמודד עם קשיים פיזיים ומנטליים במשך 63 יום. לבסוף כשיצא הוא שגה בתאריך וחשב שעבר רק חודש אחד, וזאת משום שאיבד לחלוטין את תחושת הזמן, אבל באופן מפתיע – הגוף שלו לא שכח. סייפר עקב אחר מספר פרמטרים פיזיולוגיים במהלך שהותו במערה כגון מתי הלך לישון, התעורר או אכל, ושיתף בנתונים אלה צוות שהיה על פני השטח. מבלי ידיעתו הוא שמר על שגרה יומית שאורך היממה שלה היה מעט ארוך מ-24 שעות. המחקר בגוף-ראשון שביצע סייפר היווה צעד מכריע בהבנה של המחזורים כתכונה פנימית של בעל החיים.

מאות שנים לפני כן התפיסה המקובלת הייתה שהמחזוריות היומית מתרחשת בתגובה לאות סביבתי חיצוני. למשל, במאה ה-18 התבצעו תצפיות על צמח המימוזה שהעלו, כי פתיחה וסגירה של עלי הצמח, התנהגות אופיינית ומחזורית, התבצעה בקצב קבוע ובשעות קבועות גם בחדר חשוך וסגור. המדען ז'אק דה-מרדיין לא השכיל להבין את גודל התגלית, וקבע כי הצמח מסוגל לחוש בשמש מבלי לראותה. תפיסה מוטעית זו שוכללה במרוצות השנים עד כדי הקביעה כי יצורים מסוגלים לחוש בזמן דרך שדות מגנטיים.

כיום ידוע שבעלי חיים מחזיקים בשעונים צירקדיים, מונח הגזור מהביטוי הלטיני circa diem, ומשמעותו – "בערך יום". השעונים הקדומים ביותר ככל הנראה התפתחו בציאנובקטריה, אצות חד תאיות שמאכלסות כמעט כל נישה ימית מזה מאות מליוני שנים. האצות מסוגלות לנדוד אנכית בעמודת המים, באופן שמאפשר להן להתקרב לפני המים בכדי לנצל את האנרגיה מהשמש לפוטוסינתזה בשעות אופטימליות, ובשעות אחרות להתרחק מנזקי קרינת UV ולהגיע לעומקים רוויי נוטריינטים. מכאן ניתן לתאר את אחד ממאפייני השעון הביולוגי הבולטים – יכולת הערכות וצפייה של מקצבים חיצוניים קבועים. כך נראה אפוא כי השעונים הללו כה "יעילים" עד שניתן לזהותם באורגניזמים הרגישים לאור מכל ממלכות הטבע (חיידקים, פטריות, צמחים ובעלי החיים).

במהלך היום־יום מתקיימת שגרה התנהגותית ופיזיולוגית, שבה בעל חיים חוזר על פעילויות שונות המושפעות מלוח הזמנים של הגוף (Body timetable). באמצע הלילה נוכל לחזות בעלי המימוזה הסגורים, במכרסמים וינשופים היוצאים לפעילותם, ואילו רוב האנשים ישנים. לקראת סוף הלילה טמפרטורת הגוף שלנו צונחת, בזמן זה נפוץ מאד לקבל התקפי לב, ומנגד – רוב הלידות יתרחשו בשעה זו. עם הזריחה חילוף החומרים מתחיל לפעול והשעונים שלנו מכתיבים, ללא ידיעתנו, שזה הזמן להתעורר. בנוסף, אנו חווים מקצבים יומיים בשעה בה הכי רצוי לאהוב (בשמונה בבוקר רמת הטסטוסטרון אצל הגברים בשיאה); מתי הכי יעיל להתעמל (בשש בערב לחץ הדם והפעילות המטבולית גבוהים); ומתי כדאי כבר ללכת לישון ולהפסיק לעבוד על המחשב (בשתיים בלילה הגוף נערך לשינה עמוקה). כך נראה, כי כמעט כל פעילות יומית המוכרת לנו נשלטת ומווסתת במחזוריות על ידי השעון – בשעות הצהרים הרגישות לכאב יורדת (זמן טוב לטיפול שיניים), ולמעשה אם תקראו מאמר זה בעשר בבוקר, כאשר יכולת הריכוז שלנו היא הגבוהה ביותר, הוא ייקלט טוב יותר בזיכרון. (ראה איור 1)

איור 1: שגרה יומית של התנהגות ופיזיולוגיה

מאפייני השעון
ניסוי המערה של סייפר, וניסוי פתיחת עלי המימוזה של דה-מרדיין, מדגימים לנו תכונה חשובה של השעון הצירקדי – יכולתו לתקתק באופן עצמוני (Self sustained). כמעט כל המקצבים היומיים המתרחשים תחת תנאים טבעיים, ממשיכים להתבטא בצורה מחזורית בתנאי מעבדה קבועים ללא צורך בקבלת כל אותות זמן חיצוניים. מקצבים אלו נקראים ״ריצה חופשית״ (Free running), וזה אומר שהם לא מסונכרנים על-ידי כל אות מחזורי חיצוני. למעשה, מקצב יומי לא יחשב כצירקדי עד אשר יוכח כי הוא יכול להתקיים בריצה חופשית תחת תנאים קבועים, אחרת הוא ייחשב פשוט כתגובה לאותות יממה חיצוניים.

תכונה נוספת של השעון היא אורך מחזור שדומה, אך לא זהה, ל-24 שעות. אומנם קיום עצמוני של מקצבים צירקדיים בהיעדר אותות חיצוניים בהחלט מורה על קיום של שעון פנימי, אולם במשך שנים חוקרים המשיכו לתור אחר גורם נעלם כלשהו אחר שכדור הארץ מייצר כאשר הוא מסתובב על צירו ועשוי לגרום למקצבים היומיים, כגון שדות מגנטיים. עצם העובדה שזמן המחזור של השעון איננו בדיוק 24 שעות, הפריך את הטענה שיש גורם חיצוני ולא מוכר, אחרת השעון היה מתקתק במחזוריות של 24 שעות בדיוק. חשוב לציין כי מרבית השעונים בכל היצורים הרגישים לאור מחד-תאיים ועד יונקים מורכבים מתקתקים במקצב של בערך 24 שעות. אנחנו לא ממש יודעים מדוע השעונים הביולוגיים התפתחו למדוד זמן מחזור שהוא שונה במקצת מ-24 שעות, אבל חשוב לציין שעצם קיומו של זמן מחזור שונה לא אומר שהשעונים האלה פגומים או לא מדוייקים.

השעון מסוגל לעבור סינכרון מול אותות חיצוניים מהסביבה (Zeitgeber), כמו מחזורי אור/חושך. זה אומר שהשעון הפנימי יכול להתאים את המקצב שלו לשעון הגיאופיסי. כך שאם הוא חווה תזוזה בזמן החיצוני, כמו למשל כשטסים למדינה הנמצאת בפער של איזורי זמן, השעון יכול לווסת את עצמו לזמן החדש. הוויסות הזה נקרא: Entrainment. השעון איטי בתגובתו, ואין הוא מתקן במהירות רבה את השעה לנוכח שינויים קלים בסביבה או בהרגלים שלנו. יש לכך יתרון, שהרי ׳לילה לבן׳ או תנומה קצרה במהלך היום לא משבשים את פעילותו התקינה של השעון. אולם, טיסה דרך מספר איזורי זמן גורמת לשיבוש בהרמוניה הקיימת בין התקתוק הפנימי לבין הזמן החיצוני. השעון יודע לתקן את הפער, אולם לוקח לו מספר ימים לעשות זאת. כאשר אנחנו טסים לדוגמא מישראל לחופשה בחופי תאילנד, אנחנו למעשה ״מפסידים״ כ-6 שעות. כשנקום בבוקר, השעון על הקיר אומנם יעיד שהשעה 8 בבוקר, אולם השעון הפנימי יראה 2 בלילה. אנחנו נחוש עייפות וחוסר נוחות, אשר כולנו מכירים כ״ג׳ט לג״. כפי שנראה בהמשך, לא רק למחזורי אור/חושך, אלא גם למזון קיימת השפעה על השעון.

על אף שמחזורי אור/חושך בבירור מווסתים את השעון בכל האורגניזמים, קיימים אותות נוספים כמו מחזורי פעילות, אינטראקציה חברתית, ואפילו שינויי טמפרטורות שיכולים לווסת את מקצב השעון. לשינויי טמפרטורה השפעה מעניינת בכך שהם יכולים ליצור תזוזה בפאזה של מקצבים צירקדיים (כלומר שיתחילו לתקתק מאוחר/מוקדם יותר), אולם הם לא משפיעים על זמן המחזור של השעון. זה מוביל אותנו לתכונה נוספת של השעון והיא העמידות שלו בטווח רחב של טמפרטורות (Temperature compensation). זוהי תכונה מעט יוצאת דופן שהרי רוב התהליכים הביוכימיים אכן מושפעים מטמפרטורה. יחד עם זאת לתכונה זו חשיבות רבה שהרי קשה לדמיין שעון שמודד זמן מחזור במדוייק לו היה מושפע משינויי טמפרטורה. האופן שבו זה קורה טרם פוענח, וכמו שאלות רבות אחרות ראוי לדון במנגנון הפעולה של השעון כדי לרדת לעומק העניין.

השעון המולקולרי
במהלך המאה ה-20 ניסו חוקרים רבים לפענח איפה נמצא השעון וממה הוא מורכב. מכיוון ששעונים התגלו כבר במספר יצורים חד תאיים כגון הציאנובקטריה היה ברור שתאים בודדים מסוגלים להחזיק בשעון מתפקד. אף על פי כן, בשנות ה-70 למאה הקודמת החלו להתבצע ניתוחים במוח של עכברים על מנת לאתר את האזור המדויק בו שוכן השעון ביונקים. הבחירה ברקמת המוח, הייתה מונחית מתוך ההבנה כי אור מסוגל לסנכרן את השעון, והדרך העיקרית בה אותות האור מגיעים לגופנו היא דרך העיניים שמתחברות ישירות למוח. הסתבר שהסרה של איזור מסויים מתוך ההיפותלמוס, הבלוטה התת-מוחית שבקרקעית המוח, גרמה לעכברים לאבד את התנהגותם המחזורית. האזור מכונה uprachiasmatic nucleusS (SCN), ובו קבוצת נוירונים העובדים ביחד ומסונכרנים מהאור, המגיע אליהם מהעיניים, דרך העצב האופטי. רקמות דומות התגלו במהרה גם בציפורים ובזבובי פירות. מסתבר שרקמת ה-SCN מעבירה את האינפורמציה המחזורית מהסביבה ליתר רקמות הגוף באמצעות הורמונים ואותות עצביים.

מהפכה גדולה בתחום התרחשה כאשר מדענים הצליחו לבודד ולהתבונן בתאים מחוץ לבעל החיים, ונוכחו לגלות שבכל תא ותא מתקתק שעון. גופנו מכיל אפוא רבבות שעונים במגוון רקמות "פריפריאליות" המתואמים ביניהם על ידי ה-SCN [1]. מדוע אנו זקוקים לכל כך הרבה שעונים בגוף, ומדוע אין די בשעון המרכזי במוח? זוהי שאלה פתוחה בתחום, אך יש הטוענים שהכמות הגדולה של השעונים מאפשרת לנו להיערך מראש במהירות לקראת תהליכים ביולוגיים מרובים, ובכך ״לעשות את הדבר הנכון״ בזמן הנכון ביממה. מבחינה אבולוציונית, יתכן והשעונים הרבים בגוף התפתחו לתקתק בהרמוניה כדי למקסם יעילות. ככל הנראה, תכונה זו של ציפייה או ניבוי מעלה את כושר ההישרדות וההסתגלות מול שינויים המתרחשים בסביבה (ראה איור 2).

איור 2: הפשטה של השעון המולקולרי התאי, מודל היזון חוזר שלילי.

השעון המולקולרי התאי פועל בצורה כמעט זהה בכל התאים בגוף, והוא משלב תהליכים ביוכימיים\ביולוגיים נפוצים. בסיס המנגנון הינו "מעגל היזון שלילי" המסתמך על שעתוק ופירוק חלבונים שהם גם חלק מהמעגל וגם פקטורי שעתוק, המתקשרים עם תהליכים רבים בתא. בקצרה, ישנה קבוצה של חלבונים (BMAL, CLOCK) שמהווים את ה"זרוע החיובית" שכן הם מסוגלים לעודד ייצור של חלבונים מהקבוצה השנייה ( PER,CRY), שבתגובה ידכאו את החלבונים מהסוג הראשון ולכן הם חלק מה"זרוע השלילית" (ראה איור 3). אם כל זה לא מסובך מספיק, קיימת לולאת בקרה נוספת שכוללת חלבונים מעודדי ומדכאי ביטוי (ROR ו- REV-ERB, בהתאמה). כל מחזור כזה לוקח בערך 24 שעות, ותוצאתו היא שבשעות שונות החלבונים שמרכיבים את המנגנון יימצאו ברמות שונות בתא. באופן זה, כל אחד מהחלבונים ממשיך ומתזמן במחזוריות שלל תהליכים שונים בזמן המתאים. [2]

איור 3: השעון המרכזי מנצח על השעונים הפריפריאליים

הביטוי של המולקולות בשעות שונות במהלך היום גורם לכעשרה אחוז מהגנים שלנו להתבטא בצורה צירקדית. הגנים מקודדים לחלבונים, שגם הם מתבטאים בצורה מחזורית, ואותם חלבונים מייצרים מטבוליטים שונים שאף להם תבנית ביטוי יומית. לאחרונה התגלה שגם שומנים מקבוצות שונות מצטברים בצורה צירקדית ברקמות שונות. לזמן, אם כן, יש חשיבות גדולה בתכנון ניסויים וניתוח תוצאותיהם. דוגמא מובהקת לכך התרחשה לגמרי במקרה (כמו שקורה רבות במהלך ההיסטוריה של המדע) במעבדתו של פרופ׳ אולי שיבלר בז׳נבה, אותו חוקר שגילה ששעונים קיימים ברמה התאית. באמצע שנות ה-90 מעבדתו של שיבלר הייתה עסוקה בתחום שלא עוסק בשעונים כלל וגילתה שיטה להפיק כמויות גדולות במיוחד של חלבון מסויים מתאי כבד של עכברים. למרבה הצער, לאחר שהמדענים פרסמו את הממצאים בכתב העת היוקרתי Cell, התגלה שלא ניתן לשחזר את תוצאות הניסוי. החוקרים לא הצליחו יותר להפיק את החלבון ברמות המצופות. חברי הקבוצה נתקפו פאניקה, שכן חודשים של עבודה נראו כיורדים לטמיון, שלא לדבר על היוקרה המדעית. אך עד מהרה נפתרה התעלומה. התברר שאת הניסויים המקוריים ביצע סטודנט שנהג להגיע למעבדה בשש בבוקר, מפני שהיה רגיל להשקים קום בבית הוריו, משפחת איכרים שוויצרית. לעומת זאת, את סבב הניסויים השני ערך סטודנט הולל שנהג לבלות עד השעות הקטנות של הלילה ולהשלים שנות שינה בבוקר. לפיכך נהג להגיע למעבדה בסביבות שתיים בצהריים ורק אז להתחיל במלאכת שחזור הניסויים. השחזור, כאמור נכשל, ואז התברר שהחלבון הנחקר היה בין אלה הנשלטים על ידי השעון הצירקדי: בשעות היממה השונות יצרו התאים הנחקרים כמויות משתנות של חלבון. בבוקר היו הכמויות גדולות עשרות מונים מהפרשתם בשעות הצהריים.

כאמור, ההנחה הרווחת כיום בתחום היא שהמנגנון המולקולרי הקיים בתאים הפרפיריאליים זהה למנגנון הקיים בנוירונים שב-SCN. אם כן, ניתן לחקור את פעילותו של השעון בבני אדם על-ידי לקיחת תאי פיברובלסט מהעור או מהחיך ולגדלם בתרבית רקמה. לאחר מכן נעזרים בוירוס מהונדס גנטית, המבטא גן מדווח לפעילות השעון ואיתו מדביקים את התאים. בדרך כלל מדובר בביטוי של גן המקודד לאנזים לוציפרז, שמקורו מגחליליות והוא מייצר תגובת אור שניתן לעקוב אחריה. הביולומינציה נפלטת בצורה מחזורית בהתאם לפעילות השעון בתאים, ולאחר מדידת כמה מחזורים יומיים ניתן לקבוע את אורך המחזור של השעון המגיע מכל נבדק. כך ניתן לקבוע את זמן המחזור של השעון באנשים עם מצבים בריאותיים שונים, ולשאול למשל האם מקצב השעון שונה בחולי סוכרת ובאנשים זקנים, וכיצד הוא מתקתק בתאי סרטן? ניתן אף להיעזר באמצעים ביוכימיים ומולקולרים כדי למדוד ישירות את הביטוי של חלבוני השעון ברקמות שונות כמעין "טביעת אצבע" של השעה. לבסוף, בהנחה שהשעון הביולוגי מפסיק בגוף מת, קביעת רמות הביטוי של חלבוני השעון יכול לשמש שיטה מהימנה לקביעת שעת המוות.

לפני מספר שנים קבוצת המחקר של סטיב בראון משוויץ ניסתה לעמוד על הקשר שבין הרכיבים המולקולריים של השעון התאי לבין התנהגות אנושית. ידוע לכולנו שקיימים לפחות שני טיפוסים התנהגותיים בבני אדם – "ציפורי בוקר" או "ינשופי לילה", קרי משכימי קום ופעילים ליליים. החוקרים הצליחו לאתר נבדקים לצורך הניסוי בצורה לא-קונבנציונלית ואמינה להפליא: הם שידרו פרסומת ברדיו\טלוויזיה ששודרה ב-4-5 לפנות בוקר בלבד. באמצעות גן מדווח שהוחדר לתאי עור שנלקחו מהמתנדבים, החוקרים הצליחו למדוד זמן מחזור קצר יותר עבור התאים שמקורם ב"ציפורי הבוקר" לעומת התאים שמקורם היה ב"ינשופי הלילה". כך, נראה אפוא, שחלק גדול מההתנהגות היומית שלנו מוצפן גנטית.
דוגמא נוספת לקשר בין המקצבים הפנימיים במיקרו להתנהגות האנושית במאקרו קיימת אצל אנשים הסובלים מ- Advanced sleep phase disorder (ASPD), תסמונת תורשתית הכוללת בעיקר שיבושים לא נשלטים בדפוסי השינה. הלוקים בתסמונת נולדים עם מוטציה נקודתית (קרי החלפה של בסיס אחד בלבד ב-DNA) בחלבון השעון PER. המוטציה גורמת לשינוי איזור בקרה חשוב על פני החלבון, שמובילה לשינוי בזמן המחזור התאי.

בימים אלו מתפתח תחום בשם "כרונותרפיה", הנשען על ההכרה בצורך להתאים את זמן מתן התרופות לשעת היממה שבה פעילים אנזימים מסוימים שיכולים להשתתף בפירוקן או באקטיביזציה שלהן. באופן זה, ניתן להגביר דרמטית את יעילותן של תרופות מסוימות, ובעתיד להביא מזור לחולים רבים על ידי שינוי פשוט במועד נטילת התרופה. דוגמאות להצלחה של כרונותרפיה הוא במתן תרופות להורדת כולסטרול, וגם בטיפול בסרטנים מסויימים. מצד שני, ראוי לשאול האם ניתן "לתקן" שעון שיוצא מסנכרון, אם באופן חד פעמי (ג׳ט לג הנובע מטיסה) או בצורה כרונית (עבודה במשמרות, ג׳טלג חברתי, או מחלות למינהן)? דרך אחת היא טיפול באור (Light therapy) המדמה את אור השמש ובאמצעותו ניתן להזיז את הפאזה של השעון (Phase shift) לזמן המתאים. דרך נוספת, כפי שנראה בהמשך, היא באמצעות תזמון הארוחות, כך שיתאימו למחזורי הפעילות והמנוחה.

שעונים ותזונה
בעוד אנחנו משיגים את המזון שלנו הישר מהמדף בסופרמרקט, האדם הניאנדרתלי היה צריך לעמול קשה, לצוד או ללקט, כדי לקבל את תזונתו היומית. אולם, צריכת מזון מתועש וצריכת כמות גדולה של מזון כשלעצמה איננה תופעת הלוואי היחידה של אורח החיים המודרני. כיום, האדם הממוצע למעשה פוגע לאין שיעור במקצבים הטבעיים המוכתבים על ידי השעון הביולוגי. החשיפה שלנו לאור בהיר ומלאכותי בערבים ובלילות (״זיהום אור״) וזמינותו הגבוהה של המזון מובילים להפרעה במקצבים הטבעיים שיוצר השעון, והגוף שלנו נמצא בהתמודדות תמידית עם תיאום בין אותות מבלבלים ולעיתים אף סותרים. בל נשכח, אם כן, כי בריאותנו איננה מושפעת רק מתכולת המזון, איכותו וכמות צריכתו, מרכיב הזמן משחק תפקיד חשוב.
כאמור, כדי להתאים את הזמן הפנימי שלנו לזמן החיצוני, השעון המרכזי במוח בודק מה השעה בכל יום מחדש על-ידי סינכרון מול אותות מהסביבה. כאשר חושבים על השעון הצירקדיאני עולה באופן אוטומטי בעיני רוחנו תמונת שעון. אלא שתמונה מדוייקת יותר היא דווקא של חנות שעונים ולא של שעון בודד, שהרי כאמור, הזמן מקודד גנטית והשעון המולקולרי קיים במרבית התאים בגופינו. לשעון ה-SCN, אם כן, יש תפקיד מרכזי – הוא מסתנכרן תמידית מול הסביבה, וגם מסנכרן את מאות אלפי השעונים הקיימים בכל הרקמות בגוף. בעוד מחזורי אור/חושך מהווים אות תזמון עבור השעון המרכזי, זמני האכלה מהווים אות דומיננטי עבור מיליוני השעונים בפריפריה, בפרט ברקמות מטבוליות כמו הכבד, וכמעט אינם משפיעים כלל על השעון המרכזי. ניסויים בעכברים מראים שהאכלתם בשעות היום בלבד גורמת לגנים של השעונים בכבד להתבטא בפאזה הפוכה לחלוטין, בהפרש של 12 שעות, מהגנים של השעון המרכזי במוח [3]. על אף שלכבד תפקיד מרכזי בעיבוד מזון, האכלה בזמן הפוך גורמת גם לשעונים בלבלב, בכליות ובלב לתקתק בשעה הפוכה מהשעון המרכזי. יש לזכור שעכברים הם חיות נוקטורנליות, כלומר פעילות וצורכות מזון בעיקר בלילה. כאשר מזון נצרך בהתאם לזמני הפעילות המקצבים של הגנים של השעונים הפריפריאליים מאחרים במחזור שלהם לעומת הגנים בשעון המרכזי בשעות בודדות. המסקנה, אם כן, היא שמטבוליזם מהווה אות מאוד משמעותי עבור השעונים הפריפריאלים עד שניתן, בסיטואציות מסוימות, לנתק את הקשר בינם לבין השעון המרכזי.
כיום אנחנו חשופים לשמש פחות מבעבר כי לרוב סביבת העבודה והמחייה שלנו כבר איננה בחוץ, אנחנו חשופים להרבה אור מלאכותי בלילה, עובדים בשעות מאוחרות, ואוכלים גם בזמני המנוחה ולעיתים גם אל תוך הלילה. כל אלו גורמים לשעונים שלנו לתקתק עם איחור שהולך ומצטבר. תופעה זו נקראת ״ג׳ט לג חברתי״, והיא מתארת את הפער בין מה ש"השעון החברתי" רוצה שנעשה לבין מה שהשעון הביולוגי רוצה שנעשה [4]. אצל אנשים שעובדים במשמרות לילה, כגון רופאים ואחיות, נהגים וטייסים, הפער אפילו עוד יותר קיצוני מאחר והיום והלילה שלהם הפוכים לחלוטין.
אם ניקח בחשבון את העובדה שזמני הארוחות משתבשים ואפילו מתהפכים, ניווכח שלא רק שקיים פער בין השעון הפנימי והשעון החיצוני, אלא גם בתוך הגוף נוצרים הפרשי שעות בין השעון המרכזי והשעונים הפריפריאלים. זה יוצר סתירה בשליחה וקבלה של אותות המבקרים התנהגות ופיסיולוגיה. מחקרים מראים שעבודה במשמרות לילה עשויה להוביל למגוון רחב של מחלות כגון הפרעות שינה, דכאון, סרטן, מחלות לב וכלי דם, סוכרת סוג 2, וכן השמנת יתר. לדיסהרמוניה בין השעונים בחיינו יש, אם כן, השלכות ישירות על הבריאות.

זמני ארוחות ומטבוליזם
לזמני הארוחות חשיבות רבה למטבוליזם תקין. השעון ומטבוליזם קשורים ומכתיבים זה את זה, עד כדי כך שקשה לחקור כל אחד בנפרד [5]. כאמור, אחד מהתפקידים החשובים של השעון הוא ציפייה והיערכות. השעון מכין את הגוף לצריכת מזון בכך שהוא אחראי ליצירת מחזורי רעב ושובע יומיים מרמת המאקרו של התנהגות (חיפוש מזון), ועד הרמה המערכתית (ביטוי מחזורי יומי של הורמונים כגון לפטין וגרלין) ורמת המיקרו התוך תאית (ביטוי גנים המקודדים לחלבוני ואנזימים המעורבים בעיבוד מזון). מצד שני, תוצרים מטבוליים מתקשרים בחזרה עם השעון המולקולרי, ומשפיעים על פעילותו. מחקרים אפדימיולוגיים, וכן מחקרים מבוקרים על עובדים במשמרות לילה וגם על חיות מעבדה מוכיחים שהפרעות במקצב הצירקדי עלולות להוביל לחוסר איזון מטבולי. תופעת השמנת יתר, וכן כל הסיבוכים המתלווים אליה כגון לחץ דם גבוה, הצטברות שומנים בדם ובכבד, היפרגליקמיה, תנגודת אינסולין וסוכרת, הידועים כ״סינדרום איקס״ או ״תסמונת מטבולית״ מובילים לעלייה בתחלואה ובתמותה באוכלוסייה המערבית.
עד כמה המאפיינים של התסמונת המטבולית נובעים מעלייה בתכולת הקלוריות שאנו צורכים לעומת השיבוש במחזוריות היומית של רעב ושובע? בשנים האחרונות נעשה מאמץ להתמודד עם שאלה זו, בין היתר על ידי קבוצת המחקר של אורן פרוי מהאוניברסיטה העברית ובמקביל על ידי חוקרים בראשותו של סטשין פנדה ממכון סאלק בקליפורניה. האכלה של עכברים בדיאטה עתירה בשומן משמשת כבר משנות ה-80 כמערכת מודל לסוכרת, תנגודת אינסולין והשמנת יתר. עכברים שתזונתם מתבססת על דיאטה זו משמינים תוך מספר שבועות ומפתחים את כל התסמינים האמורים. בדרך כלל בתנאי מעבדה מבוקרים כאשר יש לעכברים גישה חופשית למזון (ad-libitum) הם צורכים כ-70% ממנו במהלך הלילה ו-30% במהלך היום (כזכור, עכברים הם חיות הפעילות בחושך). אולם, כאשר נותנים להם גישה חופשית למזון עתיר בשומן, הם אוכלים ממנו סביב השעון והורסים את מחזוריות הרעב/שובע הנורמלית שלהם. כדי לבדוק עד כמה חוסר איזון מטבולי נובע מדיאטה עתירת שומן כשלעצמה או מההפרעה למחזוריות המטבולית התקינה, החוקרים בדקו את השפעה של משטר האכלה מוגבל בזמן (Time-restricted feeding)[6]. לקבוצה אחת ניתנה גישה חופשית למזון, בעוד קבוצה שניה הוגבלה לצרוך ממנו רק למשך 8 שעות בזמן הפעילות/לילה. עכברים שזמן הצריכה שלהם הוגבל ועכברים שניתנה להם גישה חופשית למזון השומני צרכו כמות קלורית זהה בממוצע ליממה, אולם הפרמטרים הפיזיולוגיים של שתי הקבוצות היו שונים בתכלית. עכברים שאכלו רק במשך הלילה לא עלו במשקל, ולא פיתחו תנגודת אינסולין, כבד שומני ודלקת כפי שקרה לעכברים בקבוצת הביקורת.
במעבדה שלנו במכון ויצמן הראנו לאחרונה שגם למזון רגיל ומאוזן, כאשר נצרך במשטר האכלה מוגבל בזמן, יש השפעה מטיבה [7]. שבוע של ימי האכלה לילית של עכברים (100% מהצריכה הקלורית נעשית בשעות הפעילות הטבעית שלהם) הובילה לירידה בכמות השומנים (טריגליצרידים) בכבדם בכ-50%. הצטברות שומנים בכבד עלולה לגרום למחלת כבד שומני, ועל אף שמרבית המקרים מתגלים בעשור החמישי והשישי ובבעלי משקל עודף, המחלה אינה פוסחת על הדור הצעיר. כיום אין תרופה ייעודית לטיפול בכבד שומני, ועיקר הטיפול נעשה דרך הורדת משקל הדרגתית וביצוע פעילות גופנית מוגברת. ניתן להניח אפוא, שהגבלת זמני הארוחות עשויה להיות אסטרטגיית טיפול לא פרמקולוגית לטיפול בהשמנת יתר ושאר הפרעות המטבוליות הנובעות מכך.
קבוצתו של פנדה בחנה לאחרונה את הרגלי האכילה של אנשים, תוך שימוש באפליקציית מובייל שהם בנו במיוחד למטרה זו [8]. הנבדקים נתבקשו לצלם כל מה שאכלו ושתו, והניתוח של הערך קלורי והשעה בה נצרך נעשה באופן אוטומטי. להפתעת החוקרים, בניגוד לדיווח המקדים של הנבדקים לשגרה של 3 ארוחות מסודרות ביום (בוקר, צהרים וערב), מרביתם צרכו את מזונם באופן לא מסודר לאורך כל שעות הערות שלהם, והייתה להם נטייה לצרוך חלק נכבד מהקלוריות בשעות הערב. בנוסף, החוקרים בחנו את הזמן שבו הנבדקים צורכים את ארוחת הבוקר (המזון הראשון לאחר צום לילי) בימות העבודה השבועיים לעומת סופי השבוע ומצאו שהנבדקים צורכים את ארוחת הבוקר כשעה מאוחר יותר בימי המנוחה. כזכור, מזון מהווה סיגנל סינכרון עבור השעונים הפריפריאלים, והחוקרים מציעים שהשינוי בזמן צריכת המזון בסופי השבוע עשוי לגרום ל״ג׳ט לג מטבולי״ שישפיע על השעונים באיברים מטבולים, יצור סתירה וחוסר סנכרון. לדבריהם דומה הדבר לחוסר התאמה שאנחנו חווים בין השעון המרכזי לזמן החיצוני כאשר אנחנו טסים למדינה הנמצאת באיזור זמן אחר (ג׳ט לג), או כאשר אנחנו ישנים עד מאוחר בסופי שבוע אך מכוונים את השעון המעורר לשעה מוקדמת בשאר ימות השבוע (״ג׳ט לג חברתי״). במדגם קטן שערכו החוקרים הם הצליחו להראות שאנשים בעלי משקל עודף שצרכו מזון במשך יותר מ-14 שעות ביממה, הצליחו להוריד ממשקלם ודיווחו על שיפור באיכות השינה ועליה בחיוניות כאשר הוגבלו לצרוך את מזונם למשך 10-11 שעות ביממה במשך 16 שבועות. חוקרים בראשותו של אורן פרוי מהפקולטה לחקלאות של האוניברסיטה העברית, הראו לאחרונה כי ניתן לצמצם את תופעת ההיפרגליקמיה לאחר ארוחה בחולי סוכרת מסוג 2 כאשר מספקים להם ארוחת בוקר גדולה, בהשוואה לחולים שהתבססו על ארוחת ערב גדולה [9].

אנחנו כבר מודעים לכך שטיב התפקוד המטבולי של הגוף מושפע מגנטיקה, וכן מאיכות וכמות המזון הנצרכת על ידו. לאור נתונים מצטברים ממחקרים שנעשו בחיות מעבדה ובבני אדם יש גם לקחת בחשבון את התרומה של הזמנים בהם נצרך המזון. יש לקוות שהתאמה של זמני ארוחות לשעון הצירקדי, אם לא כשלעצמה אז לפחות בשילוב עם גישות קיימות, תהווה אסטרטגית טיפול ומניעה אפקטיבית כנגד הפרעות מטבוליות שונות.

1. השעה בה הכי רצוי לאהוב (בשמונה בבוקר רמת הטסטוסטרון אצל הגברים בשיאה); הכי יעיל להתעמל (בשש בערב לחץ הדם והפעילות המטבולית גבוהים); וכדאי ללכת לישון ולהפסיק לעבוד על המחשב (בשתיים בלילה הגוף נערך לשינה עמוקה); בשעות הצהרים הרגישות לכאב יורדת (זמן טוב לטיפול שיניים), ואם תקראו מאמר זה בעשר בבוקר, כאשר יכולת הריכוז היא הגבוהה ביותר, הוא ייקלט טוב יותר בזיכרון.
2. התברר שאת הניסויים המקוריים ביצע סטודנט שנהג להגיע למעבדה בשש בבוקר, מפני שהיה רגיל להשקים קום. לעומת זאת, את סבב הניסויים השני ערך סטודנט הולל שנהג לבלות בלילה והגיע למעבדה בצהריים. כך התברר שהחלבון הנחקר היה בין אלה הנשלטים על ידי השעון הצירקדי: בשעות היממה השונות יצרו התאים כמויות משתנות של חלבון, שהיו גדולות פי עשרות מונים בבוקר בהשוואה לצהריים.
3. בעוד מחזורי אור/חושך מהווים אות תזמון עבור השעון המרכזי, זמני האכלה מהווים אות דומיננטי עבור מיליוני השעונים בפריפריה, בפרט ברקמות מטבוליות כמו הכבד, וכמעט שאינם משפיעים כלל על השעון המרכזי. על אף שלכבד תפקיד מרכזי בעיבוד מזון, האכלה בזמן הפוך גורמת גם לשעונים בלבלב, בכליות ובלב לתקתק בשעה הפוכה מהשעון המרכזי.
4. עכברים שזמן האכילה שלהם הוגבל ועכברים שניתנה להם גישה חופשית למזון השומני צרכו כמות קלורית זהה בממוצע ליממה, אולם הפרמטרים הפיזיולוגיים של שתי הקבוצות היו שונים בתכלית. עכברים שאכלו רק במשך הלילה לא עלו במשקל, ולא פיתחו תנגודת אינסולין, כבד שומני ודלקת כפי שקרה לעכברים בקבוצת הביקורת.
5. במדגם קטן הצליחו החוקרים להראות, שאנשים בעלי משקל עודף, שצרכו מזון במשך יותר מ-14 שעות ביממה, הצליחו להוריד ממשקלם, ודיווחו על שיפור באיכות השינה ועליה בחיוניות, כאשר הוגבלו לצרוך את מזונם למשך 10-11 שעות ביממה במשך 16 שבועות.

Schibler, U., The daily rhythms of genes, cells and organs. Biological clocks and circadian timing in cells. EMBO Rep, 2005. 6 Spec No: p. S9-13.
2. Buhr, E.D. and J.S. Takahashi, Molecular components of the Mammalian circadian clock. Handb Exp Pharmacol, 2013(217): p. 3-27.
3. Damiola, F., N. Le Minh, et al., Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev, 2000. 14(23): p. 2950-61.
4. Roenneberg, T., K.V. Allebrandt, et al., Social jetlag and obesity. Curr Biol, 2012. 22(10): p. 939-43.
5. Asher, G. and P. Sassone-Corsi, Time for food: the intimate interplay between nutrition, metabolism, and the circadian clock. Cell, 2015. 161(1): p. 84-92.
6. Hatori, M., C. Vollmers, et al., Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell metabolism, 2012. 15(6): p. 848-60.
7. Adamovich, Y., L. Rousso-Noori, et al., Circadian clocks and feeding time regulate the oscillations and levels of hepatic triglycerides. Cell Metab, 2014. 19(2): p. 319-30.
8. Gill, S. and S. Panda, A Smartphone App Reveals Erratic Diurnal Eating Patterns in Humans that Can Be Modulated for Health Benefits. Cell Metab, 2015. 22(5): p. 789-98.
9. Jakubowicz, D., J. Wainstein, et al., High-energy breakfast with low-energy dinner decreases overall daily hyperglycaemia in type 2 diabetic patients: a randomised clinical trial. Diabetologia, 2015. 58(5): p. 912-9.

השעון הביולוגי ותזונה – מנגנוני בקרה ופעולה

פרופ' אורן פרוי
המכון לביוכימיה, מדעי המזון והתזונה, האוניברסיטה העברית, רחובות

העלייה החדה בשיעורי ההשמנה מהווה גורם סיכון משמעותי לבריאות הציבור. השמנת יתר מעלה את הסיכוי והסיכון לפתח מחלות, כגון סוכרת, יתר לחץ דם, מחלות לב ועוד.
לשעון היממתי, אותו שעון פנימי המצוי בגוף האדם במח וברקמות אחרות, האחראי לסנכרון הגוף אל מחזורי האור והחושך היומיים, יש את היכולת להשפיע על מסלולי חילוף החומרים בגוף. מקצבים סדירים וחזקים של השעון, בשילוב עם משטרי הזנה, יכולים לסייע בהתמודדות עם בעיית ההשמנה ומחלות אחרות.

השעון היממתי ומקצביו
סיבוב כדור הארץ סביב צירו גורם ליצירת מחזורים יממתיים של אור וחושך. יצורים על פני כדור הארץ פיתחו שעון פנימי הנקרא "שעון צירקאדי" ( Circa– בערך Dies– יום), המאפשר לחזות מחזורים אלו, ולתחום את הפעילות לזמן האור או החושך (1, 2). השעון היממתי המרכזי ממוקם בקדמת ההיפותלמוס במוח, ושוכן ליד עצבי הראיה בצמד גרעינים, הנקראים הגרעינים הסופראכיאזמטיים (SCN). כאשר אות האור נקלט ברשתית העין, הוא מועבר כאות עצבי אל ה- SCN (3). ה-SCN מעבד את האותות ושולח את המידע אל השעונים השוכנים בשאר אברי הגוף. שעונים אלה פועלים על פי אותו המנגנון כמו השעון המרכזי במוח. כמו כן, ה-SCN בעל תפקיד חשוב בהעברת אותות אל אזורים נוספים במח, האחראיים על מגוון פעולות, השומרות על תפקוד תקין של הגוף, כגון טמפרטורה פנימית, מחזורי ערות ושינה, אכילה, הפרשות הורמונליות וכדומה (4). בנוסף לשעון המרכזי, קיימים שעונים דומים הנמצאים בכל תא ברקמות השונות, כגון שריר, כבד ורקמת שומן (2, 5, 6). שעונים אלה נשלטים, מסונכרנים ומתוזמנים על ידי השעון המרכזי, ויכולים להיות מושפעים ישירות מגורמים חיצוניים, כגון משטרי תזונה (7-10). ליבת מנגנון השעון מושתתת על לולאות של משוב חיובי ושלילי. החלבונים המהווים את הלולאה החיובית הם CLOCK ו-BMAL1 , המשרים יחד את הביטוי של יתר חלבוני השעון, השייכים ללולאה השלילית, ואת הביטוי של חלבונים רבים ברקמות השונות.

השעון היממתי ומטבוליזם
מחקרים רבים הראו, כי קיים קשר ישיר בין השעון הביולוגי למסלולים מטבוליים רבים, באמצעות שליטה יומית על ביטוי גורמי שעתוק, פעילות חלבונים והפרשת הורמונים (6). 20% מכלל הגנים בכל תא ותא נשלטים על ידי השעון הצירקאדי, ומבוטאים באופן יממתי. הגנים הללו ייחודיים לרקמה בה הם מתבטאים, למשל גנים מטבוליים בכבד, בשרירי השלד, רקמת השומן, לב, מח ועוד (11). עצם היותם גנים ייחודיים לרקמה הופך אותם לשחקני מפתח במסלולים מטבוליים רבים, כגון ביוסינתזה של שומנים וכולסטרול, ויסות מטבוליזם של חומצות אמינו, פינוי רעלים וטוקסינים, מטבוליזם של פחמימות וכדומה. מגוון המסלולים המטבוליים ומגוון הרקמות בהן מעורב השעון היממתי, ממחיש את חשיבותו לתפקודו התקין של התא, האיבר והאורגניזם השלם (12-14).

היות, שהשעון היממתי תופס חלק מאוד חשוב ונרחב בהפעלה וויסות מסלולים מטבוליים, מוטציות בגנים של השעון יכולות להוביל להפרת הסדר בביטוי התקין של גנים מטבוליים ייחודיים, השומרים על תפקודו של האורגניזם, ועל ידי כך להוביל למחלות שונות כמו השמנה, סוכרת, תסמונת מטבולית ומחלות מטבוליות נוספות (15-17). הביטוי המחזורי התקין והמסונכרן של מנגנון ליבת השעון היממתי מאפשר ביטוי תקין של המסלולים המטבוליים (18). למשל, ישנו קשר ישיר וחשוב בין חלבון הלולאה החיובית של השעון BMAL1 לבין גורמי שעתוק גרעיניים REV-ERBα המדכא את ביטויו של BMAL1, המעורב בתהליכים של ביוסינתזה של שומנים וגלוקוניאוגינזה בכבד (19). לעומת זאת, RORα המשפעל ביטויו של BMAL1, מווסת סינתזה ואחסון שומנים בשרירי שלד (20). Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα), הנקשר ישירות לפרומוטור של הגן המקודד ל- BMAL1, מווסת תהליכים במטבוליזם של שומנים, ליפופרוטאינים וגלוקוז (21). Peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1 α (PGC1α) הינו גורם שעתוק נוסף, האחראי לבקרה על רמות האנרגיה בתאים ברקמת הכבד והשריר, משפעל את הביטוי של BMAL1. מחסור בגורם זה יביא לפעילות מופרעת של השעון, ובכך להפרה של המאזן האנרגטי (22). כלומר ניתן לראות, שישנו קשר הדוק בין מנגנון השעון למסלולים מטבוליים מרכזיים, ושהפרעה במנגנון השעון תגרום להפרעה מטבולית ולהיפך.

מלבד הקשר בין גורמי השעתוק הגרעיניים, המתפקדים כחלק ממנגנון השעון, קיים קשר בין השעון היממתי להורמונים רבים המציגים מחזוריות ומקצבים יומיים התואמים למחזור השעון, כפי שיתואר בהמשך. בין הורמונים אלה נמצאים אינסולין (23), לפטין (24), גהרלין (24), אדיפונקטין (25) וקורטיקוסטראידים (26). מקצבים יומיים קיימים גם ברמות גלוקוז, טריגליצרידים (27), (HDL) High density lipoprotein וכולסטרול (28) בדם.

הקשר בין רמות האנרגיה לשעון היממתי
AMPK הינו אחד מאנזימי המפתח בשמירה על מאזן האנרגיה בתא. זהו אנזים שמור מאוד לאורך האבולוציה. AMPK בנוי משלוש תת יחידות: יחידה קטליטית α (בעלת פעילות של קינאז) ושתי תת יחידות רגולטוריות β ו-γ. הפעלת האנזים AMPK נעשית בעזרת מולקולת ATP (Adenosine triphosphate), מטבע האנרגיה בתא, אשר עוברת הידרוליזה ל-AMP (Adenosine monophosphate). מולקולת ה-ATP משמשת כסמן אנרגטי לתא, וחיונית למכלול רחב של תהליכים בסיסיים בתא. AMPK מופעל בתנאים של חסך אנרגטי בתא, למשל בזמן רעב, הפרעה באספקת דם (איסכמיה), מחסור בחמצן ופעילות גופנית (29-31). שפעול AMPK גורם להפעלה של מסלולים קטבוליים המייצרים ATP. במקביל מעכב השפעול מסלולים אנבוליים הצורכים ATP. תהליך זה מתרחש באמצעות זרחון של אנזימים במסלולים המטבוליים והשפעה על ביטוי גנים וחלבונים (32).

בנוסף, AMPK משופעל על ידי אותות המועברים על ידי הורמונים, ומשפיע על בקרת אכילה וצריכת מזון. בין ההורמונים המשפיעים על פעילות AMPK נמצאים גהרלין, לפטין, אדיפונקטין, אינסולין ועוד (33). השפעול של AMPK שונה בין הרקמות השונות, למשל בכבד לפטין מעלה את פעילות AMPK ועל ידי כך גורם לשריפת שומן, בעוד שבמח לפטין מעכב את פעילות AMPK, דבר הגורם לדיכוי התיאבון (34).

אחד המסלולים המרכזיים המושפעים משפעול AMPK הינו חמצון חומצות שומן. AMPK מזרחן את האנזים Acetyl-CoA carboxylase (ACC), המשמש כאנזים קובע המהירות בסינתזת חומצות שומן. הזרחון של ACC מעכב אותו וגורם לעלייה בשריפת שומן (35).

כל פעילות זו של AMPK קשורה בקשר ישיר אל השעון היממתי (36). AMPK מסוגל לשנות את יציבות המרכיבים המרכזיים בליבת השעון, דבר העלול לגרום לקיצור זמן המחזור (37, 38). כאשר אנו בחסר אנרגטי הגורם להפעלת AMPK, המחזור היממתי עלול להשתנות. כלומר שינוי אנרגטי בתא, המעלה את פעילות AMPK ישנה את מחזוריות השעון עקב פירוק מרכיבים בליבת השעון היממתי. ממצאים אלו מציבים את AMPK כאנזים בעל חשיבות עליונה בתיווך בין השעון היממתי למטבוליזם ולהפך.

AMPK אף מגביר את פעילות SIRT1 ועל ידי כך מגביר תהליכים קטבוליים, מייצרי אנרגיה, ומשתק מסלולים צורכי אנרגיה (39). SIRT1 הינו חלבון חשוב, המשמש גם הוא כחוליה המקשרת בין השעון היממתי למטבוליזם. מחקרים הראו, כי SIRT1 עובר קישור ישיר לחלבוני השעון וגורם לשינוי המחזור (40-42). מעבר להיות SIRT1 גורם חשוב בשעון היממתי, הוא מתפקד גם כווסת מטבולי ומשפיע על מגוון רחב של תהליכים, כגון מטבוליזם של שומנים, גלוקוניאוגנזה, הפרשת אינסולין, התבגרות תאים, אחסון שומן בתאים, חישת רמות אנרגיה, ואפילו אריכות ימים. כל אלה ממחישים את החשיבות של ויסות השעון, המקנה ויסות מטבולי, פעילות תקינה של מערכות הגוף, בריאות ואריכות ימים.

הורמונים והשעון היממתי
קיים אתגר בהבנת השעון היממתי והזרועות המקשרות בינו לבין שלל המערכות הפיזיולוגיות החשובות. ההבחנה, כי המסלולים הרבים בהם פועלת המערכת האנדוקרינית מציגים מקצבים צירקאדיים, מכשירה את המערכת האנדוקרינית לשמש כגורם פוטנציאלי המקשר בין השעון הביולוגי המרכזי, השוכן במוח, לבין שאר מערכות הגוף. היות והמערכת האנדוקרינית מתפקדת כמערכת היררכית, ישנן אינספור אפשרויות לבקרה והעברת מסרים לכלל הגוף.

אינסולין
אינסולין הינו הורמון אנבולי המופרש מתאי β הנמצאים באיי לנגרהנס שבלבלב. תפקידו החשוב ביותר של האינסולין הינו שמירה על רמות גלוקוז קבועות פחות או יותר בדם (43). לכן, כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות באופן משמעותי, למשל, לאחר ארוחה, אינסולין מופרש ותפקידו לאפשר את כניסת הגלוקוז אל תוך תאי המטרה בעזרת הגברת ביטוי הטרנספורטר לגלוקוז על גבי ממברנות התאים. האינסולין פעיל ברקמות רבות: כבד, שומן, שריר ומח (44, 45). לאינסולין תפקידים נוספים מעבר לוויסות רמות הגלוקוז, כגון גדילה והתמיינות של תאים, ויסות מטבוליזם של שומנים וגופי קטו, עיכוב פירוק חומרי תשמורת בכבד ועוד. לאינסולין יש תפקיד חשוב בבקרת אכילה, כמדכא רעב וכמעודד תחושת שובע (46, 47). לאינסולין יש קשר הדוק אל מערכת השעון היממתי. נמצא כי אינסולין מראה ביטוי יממתי מחזורי ביונקים התואם לשעות היום השונות. שיבוש בביטוי והפרשת אינסולין מעלים את הסיכויים לפתח תסמונת מטבולית וסוכרת (48).

לפטין
מאז גילוי הלפטין יוחסו לו תפקידים מרכזיים במטבוליזם, רבייה, התנהגות ועוד (49). לפטין מופרש מרקמת השומן הלבנה ביחס ישר לכמותה בגוף; בצורה זו עובר מידע על כמות מאגרי השומן בגוף למוח (50). ברקמות ההיקפיות, ללפטין תפקיד חשוב בדיכוי התיאבון והורדת צריכת המזון. באנשים הסובלים מהשמנה יתרה, רמות הלפטין גבוהות, אך אלו מפתחים תנגודת לו ועמידים בפני ההשפעות המטיבות שלו (51). בין הורמון הלפטין לשעון היממתי ישנה השפעה הדדית (52). השעון מכתיב את זמני האכילה והמזון בתורו משפיע על הפרשת הלפטין. לעומת זאת, כאשר נתונים תחת משטר של חושך קבוע וישנו היסט של זמני צריכת המזון, הלפטין ממשיך לשמור על אותו המקצב כמו במצב של סנכרון רגיל לאור. כלומר ללפטין יש מקצב ומחזור יומי משלו המוכתב על ידי רקמת השומן המפרישה אותו (53, 54). בנוסף, ישנם קולטנים ללפטין באזור ה- SCN, העוזרים בוויסות השעון היממתי (55). כלומר, לפטין מופרש באופן מחזורי על ידי השעון היממתי המצוי ברקמת השומן, והפרשתו גורמת לסנכרון השעון המרכזי במוח המשפיע, כתוצאה מכך, על מקצבי אכילה במהלך היום.

גהרלין
הורמון מרכזי המשויך לתחושת הרעב, ומתפקד כהורמון אורקסיגני (מעודד אכילה) (56). גהרלין מעודד הפרשת הורמון גדילה (GH) מהמוח, וזה בתורו מעודד ערנות, עלייה במשקל, הפרשת קורטיזול והורמונים נוספים מיותרת הכליה (57). בגוף מתרחשת עלייה ברמות הגהרלין לפני צריכת המזון, ורמותיו יורדות לאחר הארוחה (58). ניתן לראות השפעה חזקה מאוד של הגהרלין, במיוחד במשטרי דיאטה מתוזמנים, בהם המזון ניתן בנקודה מסוימת במהלך היום ורק בה (24). במצבים של צום בבני אדם, הגהרלין ממשיך לשמור על מקצבי הפרשה לפי זמן מתן הארוחה אשר קדם לצום (59). גהרלין, המופרש מהקיבה, מגיע אל המח ואל אזור ה- SCN ומאותת רעב. גהרלין מגביר את תחושת הרעב באמצעות הפעלה של AMPK בהיפותלמוס (60). נמצא, כי ישנו קשר בין הורמון הגהרלין ל- CLOCK הפעיל בלולאה החיובית של השעון. כאשר בוחנים חיות מודל מוטנטיות ל- CLOCK ניתן לראות כי הפרשת הגהרלין עולה, וכך החיה מקבלת איתותים של רעב, מה שמביא לצריכת מזון מוגברת ועלייה במשקל (59, 61).

אדיפונקטין
רקמת השומן המשמשת כרקמת אחסון ותשמורת אנרגטית משמשת גם כאיבר אנדוקריני, המפריש בין היתר את הורמון האדיפונקטין (62, 63). אדיפונקטין מעורב במטבוליזם של גלוקוז ושומן, הוא מגביר חמצון חומצות שומן בשריר, ומעכב גלוקוניאוגנזה בכבד (64). בשנים האחרונות נמצא, כי לאדיפונקטין יש מקצב מחזורי, וכי הוא מושפע ממשטרי תזונה שונים (65, 66). באנשים הסובלים מהשמנת יתר ניתן לראות מצב בו הגוף מפתח תנגודת לאדיפונקטין (67). האדיפונקטין משפיע על שפעול AMPK, המעכב את פעילות ACC, וע"י כך מגביר את חמצון חומצות השומן (68, 69). ההשפעה על AMPK גורמת להשפעה על מנגנון השעון, כפי שתואר לעיל.

קורטיקוסטרון (קורטיזול)
קורטיקוסטרון בעכברים או קורטיזול בבני אדם הינם שני קורטיקוסטרואידים, המשמשים ווסתים של מגוון רב של תהליכים בפיסיולוגיה ובמטבוליזם. קורטיקוסטרואידים מציגים מקצב הפרשה חזק במהלך היממה. כאשר קורטיקוסטרון נקשר לקולטן אותו הוא מפעיל, הוא גורם לכניסת הקולטן לתוך הגרעין, שם הוא נקשר לGlucocorticoid response elements (GREs), מה שגורם לשינוי בשעתוק של ערב רב של גנים (70). בין הגנים שאת ביטויים הוא משפעל, הם אלו השייכים למנגנון השעון. בנוסף, קישור חלק מחלבוני השעון לקולטן של קורטיקוסטרואידים גורם לעיכוב פעילותו של ההורמון, דבר המוביל לשינוי בתהליכים מטבוליים (26, 71, 72).

כלומר, עצם הבקרה על ביטוי והפרשה יממתיים של ההורמונים המטבוליים השונים, אנו מקבלים השפעה מחזורית ברקמות השונות, והמסלולים המטבוליים, המוכתבים על ידי אותם הורמונים, גם כן מראים מופע יממתי מחזורי.

השעון הביולוגי ומשטרי הזנה
מלבד סנכרון השעון לאור, גם משטרי מזון שונים משמשים כמסנכרנים חזקים. הוכח כי ישנו קשר ישיר בין השעון היממתי לבין זמני הארוחות (73-75).

דיאטה עתירת שומן
ההשפעה המידית של דיאטה עתירת שומן היא עלייה בצריכת הקלוריות היומית, מה שמוביל לעלייה מהירה במשקל הגוף. הדיאטה מעלה באופן חד את הסיכון לפתח תנגודת לאינסולין, אשר יכולה להתפתח לסוכרת מסוג 2, מחלות לב כליליות, סינדרום מטבולי ועוד (25). מחקרים הראו כי מתן ארוך טווח של דיאטה עתירה בשומן גרמה לשיבוב הביטוי של מקצבי השעון ותזמונו (9). בדומה, עכברים הנושאים מוטציות בגנים של השעון מציגים את אותו מופע כמו עכברים בריאים הצורכים מזון עתיר שומן (17). מזון עתיר שומן גורם לעודף אנרגטי הגורם לדיכוי פעילות AMPK, דבר המשפיע על מחזור השעון ומחזוריות במסלולים המטבוליים, כפי שתואר לעיל. השיבוש המטבולי מוביל להשמנה.

הזנה מתוזמנת בחיות
משטר תזונתי, בו המזון ניתן למשך זמן מוגבל במהלך היממה, אך ללא הגבלה קלורית נקרא (RF) Restricted feeding. חיות מודל הנתונות תחת משטר של RF מקבלות כל יום באותה השעה מזון ללא הגבלה (ad libitum) אך למשך זמן קצוב, בדרך כלל בין 3 ל- 5 שעות. החיות מצליחות תוך מספר ימים בודדים להגיע למצב בו הן צורכות את מנת הקלוריות היומית הרגילה שלהן (10). תזמון של מתן המזון לשעה קבועה ביום גורם לשינויים בהתנהגות ובפיזיולוגיה של החיות. מספר שעות לפני מתן המזון החיות מציגות התנהגות הצופה את זמן מתן המזון Food anticipatory activity (FAA), המאופיינת בעלייה בפעילות, עלייה בטמפרטורת הגוף, הפרשת קורטיקוסטרון, תנועתיות של מערכת העיכול והפרשת אנזימי עיכול, כל אלה נשלטים על ידי השעון היממתי (76). RF פועל בנפרד מהשעון המרכזי ומסוגל להביא לסנכרון של מקצבים, גם כאשר ה-SCN לא מתפקד. ברוב המקרים, ה-RF משפיע בעיקר על השעונים השוכנים ברקמות ההיקפיות, כגון כבד, שריר, שומן, כליות, לב, לבלב ועוד, ללא השפעה על השעון המרכזי במח (77, 78). לכן, RF יוצר הפרה של הצימוד בין השעון המרכזי לשעונים ההיקפיים (79). מגוון רחב של מנגנונים פיזיולוגיים שצוינו לעיל, המושפעים באופן רגיל מהשעון המרכזי, עוברים היסט אל זמן מתן המזון. ברגע שבו חוזרים להאכיל את החיות באופן חופשי, השעון המרכזי, אשר לא הושפע מה- RF, מסנכרן את המסלולים חזרה לפאזה הרגילה, המסונכרנת על ידי האור. טרם נמצאו האזורים במח האחראים על וויסות השעון על ידי המזון. לאחרונה הראו כי RF גורם למקצבים חזקים יותר של השעון. מקצבים חזקים ואחידים יותר של השעון הוכחו כגורמים אשר תורמים לאריכות ימים ולעיכוב תהליכי ההזדקנות (10, 80).

תזמון ארוחות בבני אדם
תזמון ארוחות הינו בעל חשיבות מכרעת. מחקרים מראים כי 3 ארוחות ביום הינן בעלות יתרון מטבולי גדול יותר מאשר נשנושים לאורך כל היום. ארוחת בוקר היא אחת הארוחות החשובות ביותר ומחקרים כיום מראים כי ארוחת בוקר גדולה (כ- 900 קק"ל), ארוחת צהריים בינונית (כ- 700 קק"ל) וארוחת ערב קטנה (כ- 300 קק"ל) מסייעים בשמירה על משקל נמוך, ויסות טוב יותר של רמות הגלוקוז בדם, גם באנשים עם סוכרת סוג 2, ואפילו הסדרת המחזור ועליה במספר הביוצים אצל נשים עם שחלות פוליציסטיות (81-85).

תסמונת השחלות הפוליצסטיות (PCOS) משפיעה על כ- 6-8% מהנשים בגיל הפריון ופוגעת ביכולת הרבייה שלהן. תסמונת זו קשורה לתנגודת לאינסולין המביאה לעליה בהורמוני מין זכריים ויכולה לגרום לאי סדירות במחזור החודשי, לאיבוד שיער, לשיעור באזורי גוף שונים, לאקנה, לבעיות פריון ולסוכרת בעתיד. בניסוי שנערך במשך 12 שבועות בנשים רזות הסובלות מתסמונת זו, חולקו הנשים ל- 2 קבוצות שצרכו כ- 1800 קק"ל ביום. השוני בין הקבוצות עמד על זמני אכילת הארוחות הגדולות, כאשר קבוצה אחת צרכה כ- 980 קק"ל בארוחת הבוקר, והשנייה צרכה אותה כמות בארוחת הערב. ממצאי המחקר הראו תוצאות טובות יותר עבור הקבוצה שצרכה ארוחת בוקר גדולה. רמת הגלוקוז והתנגודת לאינסולין ירדה אצל נשים מקבוצה זו כאשר בקבוצה השנייה מדדים אלו לא השתנו. ממצא נוסף, הראה, כי בקבוצת הבוקר, נרשמה ירידה ברמת הטסטוסטרון בכמעט50% כאשר, בקבוצת הערב, המדד לא השתנה. בנוסף לכך בקבוצת ארוחת הבוקר נרשמה עלייה דרמטית באחוז הנשים המבייצות בהשוואה לקבוצת ארוחת הערב, כלומר אכילת ארוחת בוקר גדולה מובילה לעלייה ברמת הפוריות אצל נשים בעלות שחלות פוליצסטיות (81).

חשיבות תזמון ארוחת הבוקר הודגם במחקר שארך יומיים, בו השתתפו 22 חולי סוכרת מסוג 2 שגילם הממוצע 56.9 שנים, עם BMI(מדד מסת הגוף המודד את היחס בין משקל הגוף לגובה) ממוצע של 28.2. ביום הראשון קיבלו הנבדקים ארוחת בוקר מזינה, ואילו ביום השני הם צמו עד ארוחת הצהריים. ארוחות הצהריים והערב היו זהות בשני הימים, וכללו תפריט מאוזן. לאחר כל ארוחה נבדקו רמות הסוכר וחומרים אחרים בדמם של המשתתפים. ממצאי המחקר הראו שבהמשך היום שבו דילגו הנבדקים על ארוחת הבוקר, נמדדו בדמם רמות גבוהות מאוד של סוכר והמוגלובין A1C (מסוכרר), בהשוואה ליום שבו אכלו ארוחת בוקר (86). ממצאים אלה המחישו את החשיבות של ארוחת הבוקר באיזון הסוכר לאורך כל היום.

לסיכום, ממצאים אלה ואחרים ממחישים את התפקיד של הארוחות בסנכרון השעון, כאשר הוא בתורו מסנכרן את המסלולים המטבוליים על ידי הפרשת הורמונים וביטוי חלבונים מטבוליים בזמן הנכון. שיבוש בצריכת הארוחות, כמו צריכת ארוחות לילה עשירות או נשנוש לאורך כל היום, יוביל לשיבוש במנגנון השעון שיוביל לשיבוש מטבולי ולהשמנה. השמנה בתורה תגרום לבעיות נוספות, כמו מחלות לב, יתר לחץ דם ועוד.

לידים:
1. היות, שהשעון היממתי תופס חלק מאוד חשוב ונרחב בהפעלה וויסות מסלולים מטבוליים, מוטציות בגנים של השעון יכולות להוביל להפרת הסדר בביטוי התקין של גנים מטבוליים ייחודיים, השומרים על תפקודו של האורגניזם, ועל ידי כך להוביל למחלות שונות כמו השמנה, סוכרת, תסמונת מטבולית ומחלות מטבוליות נוספות.
2. ההבחנה, כי המסלולים הרבים בהם פועלת המערכת האנדוקרינית מציגים מקצבים צירקאדיים, מכשירה את המערכת האנדוקרינית לשמש כגורם פוטנציאלי המקשר בין השעון הביולוגי המרכזי, השוכן במוח, לבין שאר מערכות הגוף. היות והמערכת האנדוקרינית מתפקדת כמערכת היררכית, ישנן אינספור אפשרויות לבקרה והעברת מסרים לכלל הגוף.
3. כאשר נתונים תחת משטר של חושך קבוע וישנו היסט של זמני צריכת המזון, הלפטין ממשיך לשמור על אותו המקצב כמו במצב של סנכרון רגיל לאור. כלומר ללפטין יש מקצב ומחזור יומי משלו, המוכתב על ידי רקמת השומן המפרישה אותו.
4. בקבוצת ארוחת הבוקר נרשמה עלייה דרמטית באחוז הנשים המבייצות בהשוואה לקבוצת ארוחת הערב, כלומר אכילת ארוחת בוקר גדולה מובילה לעלייה ברמת הפוריות אצל נשים בעלות שחלות פוליצסטיות.

References
1. Panda, S., Hogenesch, J. B., and Kay, S. A. (2002) Circadian rhythms from flies to human. Nature 417, 329-335
2. Reppert, S. M., and Weaver, D. R. (2002) Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935-941
3. Lucas, R. J., Freedman, M. S., Lupi, D., Munoz, M., David-Gray, Z. K., and Foster, R. G. (2001) Identifying the photoreceptive inputs to the mammalian circadian system using transgenic and retinally degenerate mice. Behav Brain Res 125, 97-102
4. Saper, C. B., Lu, J., Chou, T. C., and Gooley, J. (2005) The hypothalamic integrator for circadian rhythms. Trends Neurosci 28, 152-157
5. Lee, C., Etchegaray, J. P., Cagampang, F. R., Loudon, A. S., and Reppert, S. M. (2001) Posttranslational mechanisms regulate the mammalian circadian clock. Cell 107, 855-867
6. Froy, O., and Chapnik, N. (2007) Circadian oscillation of innate immunity components in mouse small intestine. Mol Immunol 44, 1954-1960
7. Martinez-Merlos, M. T., Angeles-Castellanos, M., Diaz-Munoz, M., Aguilar-Roblero, R., Mendoza, J., and Escobar, C. (2004) Dissociation between adipose tissue signals, behavior and the food-entrained oscillator. J Endocrinol 181, 53-63
8. Masoro, E. J. (2005) Overview of caloric restriction and ageing. Mech Ageing Dev 126, 913-922
9. Mendoza, J., Pevet, P., and Challet, E. (2008) High-fat feeding alters the clock synchronization to light. J Physiol 586, 5901-5910
10. Sherman, H., Frumin, I., Gutman, R., Chapnik, N., Lorentz, A., Meylan, J., le Coutre, J., and Froy, O. (2011) Long-term restricted feeding alters circadian expression and reduces the level of inflammatory and disease markers. J Cell Mol Med 15, 2745-2759
11. Marcheva, B., Ramsey, K. M., Affinati, A., and Bass, J. (2009) Clock genes and metabolic disease. J Appl Physiol 107, 1638-1646
12. Duffield, G. E., Best, J. D., Meurers, B. H., Bittner, A., Loros, J. J., and Dunlap, J. C. (2002) Circadian programs of transcriptional activation, signaling, and protein turnover revealed by microarray analysis of mammalian cells. Curr Biol 12, 551-557
13. Schibler, U., Ripperger, J., and Brown, S. A. (2003) Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J Biol Rhythms 18, 250-260
14. Storch, K. F., Lipan, O., Leykin, I., Viswanathan, N., Davis, F. C., Wong, W. H., and Weitz, C. J. (2002) Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart. Nature 417, 78-83
15. Buijs, R. M., and Kreier, F. (2006) The metabolic syndrome: a brain disease? J Neuroendocrinol 18, 715-716
16. Staels, B. (2006) When the Clock stops ticking, metabolic syndrome explodes. Nat Med 12, 54-55; discussion 55
17. Turek, F. W., Joshu, C., Kohsaka, A., Lin, E., Ivanova, G., McDearmon, E., Laposky, A., Losee-Olson, S., Easton, A., Jensen, D. R., Eckel, R. H., Takahashi, J. S., and Bass, J. (2005) Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 308, 1043-1045
18. Yang, X., Downes, M., Yu, R. T., Bookout, A. L., He, W., Straume, M., Mangelsdorf, D. J., and Evans, R. M. (2006) Nuclear receptor expression links the circadian clock to metabolism. Cell 126, 801-810
19. Yin, L., Wu, N., and Lazar, M. A. (2010) Nuclear receptor Rev-erbalpha: a heme receptor that coordinates circadian rhythm and metabolism. Nucl Recept Signal 8, e001
20. Sato, T. K., Panda, S., Miraglia, L. J., Reyes, T. M., Rudic, R. D., McNamara, P., Naik, K. A., FitzGerald, G. A., Kay, S. A., and Hogenesch, J. B. (2004) A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron 43, 527-537
21. Canaple, L., Rambaud, J., Dkhissi-Benyahya, O., Rayet, B., Tan, N. S., Michalik, L., Delaunay, F., Wahli, W., and Laudet, V. (2006) Reciprocal regulation of brain and muscle Arnt-like protein 1 and peroxisome proliferator-activated receptor alpha defines a novel positive feedback loop in the rodent liver circadian clock. Mol Endocrinol 20, 1715-1727
22. Liu, C., Li, S., Liu, T., Borjigin, J., and Lin, J. D. (2007) Transcriptional coactivator PGC-1alpha integrates the mammalian clock and energy metabolism. Nature 447, 477-481
23. La Fleur, S. E., Kalsbeek, A., Wortel, J., and Buijs, R. M. (1999) A suprachiasmatic nucleus generated rhythm in basal glucose concentrations. J Neuroendocrinol 11, 643-652
24. Bodosi, B., Gardi, J., Hajdu, I., Szentirmai, E., Obal, F., Jr., and Krueger, J. M. (2004) Rhythms of ghrelin, leptin, and sleep in rats: effects of the normal diurnal cycle, restricted feeding, and sleep deprivation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287, R1071-1079
25. Barnea, M., Madar, Z., and Froy, O. (2010) High-fat diet followed by fasting disrupts circadian expression of adiponectin signaling pathway in muscle and adipose tissue. Obesity (Silver Spring) 18, 230-238
26. Spiga, F., Waite, E. J., Liu, Y., Kershaw, Y. M., Aguilera, G., and Lightman, S. L. (2011) ACTH-dependent ultradian rhythm of corticosterone secretion. Endocrinology 152, 1448-1457
27. Klop, B., Cohn, J. S., van Oostrom, A. J., van Wijk, J. P., Birnie, E., and Castro Cabezas, M. (2011) Daytime triglyceride variability in men and women with different levels of triglyceridemia. Clin Chim Acta 412, 2183-2189
28. Kudo, T., Nakayama, E., Suzuki, S., Akiyama, M., and Shibata, S. (2004) Cholesterol diet enhances daily rhythm of Pai-1 mRNA in the mouse liver. Am J Physiol Endocrinol Metab 287, E644-651
29. Hardie, D. G. (2007) AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 774-785
30. Kahn, B. B., Alquier, T., Carling, D., and Hardie, D. G. (2005) AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab 1, 15-25
31. Martin, T. L., Alquier, T., Asakura, K., Furukawa, N., Preitner, F., and Kahn, B. B. (2006) Diet-induced obesity alters AMP kinase activity in hypothalamus and skeletal muscle. J Biol Chem 281, 18933-18941
32. Hardie, D. G. (2008) AMPK: a key regulator of energy balance in the single cell and the whole organism. Int J Obes (Lond) 32 Suppl 4, S7-12
33. Xue, B., and Kahn, B. B. (2006) AMPK integrates nutrient and hormonal signals to regulate food intake and energy balance through effects in the hypothalamus and peripheral tissues. J Physiol 574, 73-83
34. Dzamko, N. L., and Steinberg, G. R. (2009) AMPK-dependent hormonal regulation of whole-body energy metabolism. Acta Physiol (Oxf) 196, 115-127
35. Hardie, D. G., and Pan, D. A. (2002) Regulation of fatty acid synthesis and oxidation by the AMP-activated protein kinase. Biochem Soc Trans 30, 1064-1070
36. Um, J. H., Pendergast, J. S., Springer, D. A., Foretz, M., Viollet, B., Brown, A., Kim, M. K., Yamazaki, S., and Chung, J. H. (2011) AMPK regulates circadian rhythms in a tissue- and isoform-specific manner. PLoS One 6, e18450
37. Lamia, K. A., Sachdeva, U. M., DiTacchio, L., Williams, E. C., Alvarez, J. G., Egan, D. F., Vasquez, D. S., Juguilon, H., Panda, S., Shaw, R. J., Thompson, C. B., and Evans, R. M. (2009) AMPK regulates the circadian clock by cryptochrome phosphorylation and degradation. Science 326, 437-440
38. Vieira, E., Nilsson, E. C., Nerstedt, A., Ormestad, M., Long, Y. C., Garcia-Roves, P. M., Zierath, J. R., and Mahlapuu, M. (2008) Relationship between AMPK and the transcriptional balance of clock-related genes in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 295, E1032-1037
39. Boily, G., Seifert, E. L., Bevilacqua, L., He, X. H., Sabourin, G., Estey, C., Moffat, C., Crawford, S., Saliba, S., Jardine, K., Xuan, J., Evans, M., Harper, M. E., and McBurney, M. W. (2008) SirT1 regulates energy metabolism and response to caloric restriction in mice. PLoS One 3, e1759
40. Bellet, M. M., and Sassone-Corsi, P. (2010) Mammalian circadian clock and metabolism – the epigenetic link. J Cell Sci 123, 3837-3848
41. Nakahata, Y., Kaluzova, M., Grimaldi, B., Sahar, S., Hirayama, J., Chen, D., Guarente, L. P., and Sassone-Corsi, P. (2008) The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control. Cell 134, 329-340
42. Asher, G., Gatfield, D., Stratmann, M., Reinke, H., Dibner, C., Kreppel, F., Mostoslavsky, R., Alt, F. W., and Schibler, U. (2008) SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation. Cell 134, 317-328
43. Plum, L., Belgardt, B. F., and Bruning, J. C. (2006) Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest 116, 1761-1766
44. Chey, W. Y., and Chang, T. (2001) Neural hormonal regulation of exocrine pancreatic secretion. Pancreatology 1, 320-335
45. Schulingkamp, R. J., Pagano, T. C., Hung, D., and Raffa, R. B. (2000) Insulin receptors and insulin action in the brain: review and clinical implications. Neurosci Biobehav Rev 24, 855-872
46. Porte, D., Jr., Baskin, D. G., and Schwartz, M. W. (2002) Leptin and insulin action in the central nervous system. Nutr Rev 60, S20-29 discussion S68-84, 85-27
47. Sardinha, F. L., Telles, M. M., Albuquerque, K. T., Oyama, L. M., Guimaraes, P. A., Santos, O. F., and Ribeiro, E. B. (2006) Gender difference in the effect of intrauterine malnutrition on the central anorexigenic action of insulin in adult rats. Nutrition 22, 1152-1161
48. Rudic, R. D., McNamara, P., Curtis, A. M., Boston, R. C., Panda, S., Hogenesch, J. B., and Fitzgerald, G. A. (2004) BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucose homeostasis. PLoS Biol 2, e377
49. Guan, X. M., Hess, J. F., Yu, H., Hey, P. J., and van der Ploeg, L. H. (1997) Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain. Mol Cell Endocrinol 133, 1-7
50. Morton, G. J., Cummings, D. E., Baskin, D. G., Barsh, G. S., and Schwartz, M. W. (2006) Central nervous system control of food intake and body weight. Nature 443, 289-295
51. Arble, D. M., Vitaterna, M. H., and Turek, F. W. (2011) Rhythmic leptin is required for weight gain from circadian desynchronized feeding in the mouse. PLoS One 6, e25079
52. Karatsoreos, I. N., Bhagat, S., Bloss, E. B., Morrison, J. H., and McEwen, B. S. (2011) Disruption of circadian clocks has ramifications for metabolism, brain, and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 1657-1662
53. Randeva, H. S., Karteris, E., Lewandowski, K. C., Sailesh, S., O'Hare, P., and Hillhouse, E. W. (2003) Circadian rhythmicity of salivary leptin in healthy subjects. Mol Genet Metab 78, 229-235
54. Ahren, B. (2000) Diurnal variation in circulating leptin is dependent on gender, food intake and circulating insulin in mice. Acta Physiol Scand 169, 325-331
55. Kalsbeek, A., Fliers, E., Romijn, J. A., La Fleur, S. E., Wortel, J., Bakker, O., Endert, E., and Buijs, R. M. (2001) The suprachiasmatic nucleus generates the diurnal changes in plasma leptin levels. Endocrinology 142, 2677-2685
56. Wren, A. M., Seal, L. J., Cohen, M. A., Brynes, A. E., Frost, G. S., Murphy, K. G., Dhillo, W. S., Ghatei, M. A., and Bloom, S. R. (2001) Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 86, 5992
57. Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., and Matsukura, S. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 409, 194-198
58. Gnanapavan, S., Kola, B., Bustin, S. A., Morris, D. G., McGee, P., Fairclough, P., Bhattacharya, S., Carpenter, R., Grossman, A. B., and Korbonits, M. (2002) The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab 87, 2988
59. Yannielli, P. C., Molyneux, P. C., Harrington, M. E., and Golombek, D. A. (2007) Ghrelin effects on the circadian system of mice. J Neurosci 27, 2890-2895
60. Andersson, U., Filipsson, K., Abbott, C. R., Woods, A., Smith, K., Bloom, S. R., Carling, D., and Small, C. J. (2004) AMP-activated protein kinase plays a role in the control of food intake. J Biol Chem 279, 12005-12008
61. Garaulet, M., Sanchez-Moreno, C., Smith, C. E., Lee, Y. C., Nicolas, F., and Ordovas, J. M. (2011) Ghrelin, sleep reduction and evening preference: relationships to CLOCK 3111 T/C SNP and weight loss. PLoS One 6, e17435
62. Galic, S., Oakhill, J. S., and Steinberg, G. R. (2010) Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol 316, 129-139
63. Trayhurn, P., and Beattie, J. H. (2001) Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 60, 329-339
64. Yamauchi, T., Kamon, J., Waki, H., Terauchi, Y., Kubota, N., Hara, K., Mori, Y., Ide, T., Murakami, K., Tsuboyama-Kasaoka, N., Ezaki, O., Akanuma, Y., Gavrilova, O., Vinson, C., Reitman, M. L., Kagechika, H., Shudo, K., Yoda, M., Nakano, Y., Tobe, K., Nagai, R., Kimura, S., Tomita, M., Froguel, P., and Kadowaki, T. (2001) The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 7, 941-946
65. Gomez-Abellan, P., Gomez-Santos, C., Madrid, J. A., Milagro, F. I., Campion, J., Martinez, J. A., Ordovas, J. M., and Garaulet, M. (2011) Circadian expression of adiponectin and its receptors in human adipose tissue. Endocrinology 151, 115-122
66. Barnea, M., Madar, Z., and Froy, O. (2009) High-fat diet delays and fasting advances the circadian expression of adiponectin signaling components in mouse liver. Endocrinology 150, 161-168
67. Arita, Y., Kihara, S., Ouchi, N., Takahashi, M., Maeda, K., Miyagawa, J., Hotta, K., Shimomura, I., Nakamura, T., Miyaoka, K., Kuriyama, H., Nishida, M., Yamashita, S., Okubo, K., Matsubara, K., Muraguchi, M., Ohmoto, Y., Funahashi, T., and Matsuzawa, Y. (1999) Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 257, 79-83
68. Huypens, P., Moens, K., Heimberg, H., Ling, Z., Pipeleers, D., and Van de Casteele, M. (2005) Adiponectin-mediated stimulation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in pancreatic beta cells. Life Sci 77, 1273-1282
69. Yamauchi, T., and Kadowaki, T. (2008) Physiological and pathophysiological roles of adiponectin and adiponectin receptors in the integrated regulation of metabolic and cardiovascular diseases. Int J Obes (Lond) 32 Suppl 7, S13-18
70. Livingstone, D. E., Jones, G. C., Smith, K., Jamieson, P. M., Andrew, R., Kenyon, C. J., and Walker, B. R. (2000) Understanding the role of glucocorticoids in obesity: tissue-specific alterations of corticosterone metabolism in obese Zucker rats. Endocrinology 141, 560-563
71. Mohawk, J. A., Pargament, J. M., and Lee, T. M. (2007) Circadian dependence of corticosterone release to light exposure in the rat. Physiol Behav 92, 800-806
72. Lamia, K. A., Papp, S. J., Yu, R. T., Barish, G. D., Uhlenhaut, N. H., Jonker, J. W., Downes, M., and Evans, R. M. (2011) Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor. Nature 480, 552-556
73. Froy, O. (2007) The relationship between nutrition and circadian rhythms in mammals. Front Neuroendocrinol 28, 61-71
74. Froy, O. (2010) Metabolism and circadian rhythms–implications for obesity. Endocr Rev 31, 1-24
75. Zanquetta, M. M., Correa-Giannella, M. L., Monteiro, M. B., and Villares, S. M. (2010) Body weight, metabolism and clock genes. Diabetol Metab Syndr 2, 53
76. Wakamatsu, H., Yoshinobu, Y., Aida, R., Moriya, T., Akiyama, M., and Shibata, S. (2001) Restricted-feeding-induced anticipatory activity rhythm is associated with a phase-shift of the expression of mPer1 and mPer2 mRNA in the cerebral cortex and hippocampus but not in the suprachiasmatic nucleus of mice. Eur J Neurosci 13, 1190-1196
77. Balsalobre, A. (2002) Clock genes in mammalian peripheral tissues. Cell Tissue Res 309, 193-199
78. Kobayashi, H., Oishi, K., Hanai, S., and Ishida, N. (2004) Effect of feeding on peripheral circadian rhythms and behaviour in mammals. Genes Cells 9, 857-864
79. Damiola, F., Le Minh, N., Preitner, N., Kornmann, B., Fleury-Olela, F., and Schibler, U. (2000) Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 14, 2950-2961
80. Froy, O., Chapnik, N., and Miskin, R. (2008) The suprachiasmatic nuclei are involved in determining circadian rhythms during restricted feeding. Neuroscience 155, 1152-1159
81. Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., and Froy, O. (2013) Effects of caloric intake timing on insulin resistance and hyperandrogenism in lean women with polycystic ovary syndrome. Clin Sci (Lond) 125, 423-432
82. Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., and Froy, O. (2013) High caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women. Obesity (Silver Spring) 21, 2504-2512
83. Jakubowicz, D., Froy, O., Ahren, B., Boaz, M., Landau, Z., Bar-Dayan, Y., Ganz, T., Barnea, M., and Wainstein, J. (2014) Incretin, insulinotropic and glucose-lowering effects of whey protein pre-load in type 2 diabetes: a randomised clinical trial. Diabetologia 57, 1807-1811
84. Jakubowicz, D., Froy, O., Wainstein, J., and Boaz, M. (2012) Meal timing and composition influence ghrelin levels, appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults. Steroids 77, 323-331
85. Jakubowicz, D., Wainstein, J., Ahren, B., Bar-Dayan, Y., Landau, Z., Rabinovitz, H. R., and Froy, O. (2015) High-energy breakfast with low-energy dinner decreases overall daily hyperglycaemia in type 2 diabetic patients: a randomised clinical trial. Diabetologia 58, 912-919
86. Jakubowicz, D., Wainstein, J., Ahren, B., Landau, Z., Bar-Dayan, Y., and Froy, O. (2015) Fasting Until Noon Triggers Increased Postprandial Hyperglycemia and Impaired Insulin Response After Lunch and Dinner in Individuals With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 38, 1820-1826

חיים ומוות ביד השעון: מעורבות השעון הביולוגי בפתופיזיולוגיה של השמנה, תסמונת מטבולית וסרטן

רפי שטקלר דיאטן קליני, שירותי בריאות כללית
סביבת החיים על פני כדור הארץ מכתיבה לנו חיים במחזוריות של 24 שעות. בטבע לתא החי ולאורגניזם כולו קיים שעון פנימי, שעוצב בידי האבולוציה, אשר קוצב את כלל הפעילויות הפיזיולוגיות וההתנהגותיות למחזורים בני כ- 24 שעות. מידת המרחק של מקצב האורגניזם מהמחזוריות של כדור הארץ מאלצת את האורגניזם, ובכלל זה בני אדם, להסתנכרן בכל יום מחדש עם המקצב הסביבתי.
אורח החיים המודרני והמתועש, והנוכחות האבסולוטית של תאורה מלאכותית, מביאים להפרה כרונית של האיזון בין המקצב היממתי הפנימי של הפרטים באוכלוסייה לבין השעון הסביבתי. להפרת האיזון ישנן השלכות על הבריאות הגופנית והנפשית, והן באות לידי ביטוי בהפרעות שינה, סרטן המעי והשד, תסמונת מטבולית, דיכאון ודלקת

סיבוב כדור הארץ סביב צירו בקצב של אחת ל- 24 שעות יוצר סביבה בעלת תנאים ביוטיים ואביוטיים המשתנה במחזוריות של 24 שעות, לדוגמא אור–חושך, חום–קור, לחות-יובש וזמינות מזון. בתהליך של הסתגלות לחיים בסביבה, אשר משתנה במחזוריות של 24 שעות (מקצב סביבתי), התפתח בקרב האורגניזמים שעון פנימי, הקוצב את כלל תפקודי האורגניזם, ההתנהגותיים והפיזיולוגיים כגון מחזורי שינה-ערות, טמפרטורת גוף, הפרשת הורמונים, לחץ דם ומטבוליזם, למחזורים שאורכם 24 שעות בקירוב (1). המקצבים היממתיים שמורים אבולוציונית, ונמצאים כמעט בכל הצמחים ובעלי החיים (2). ביונקים, מקצבים אלו נוצרים באמצעות שעון מרכזי, אשר ממוקם באחד מגרעיני ההיפותלמוס המכונה – Suprachiasmatic nucleus (SCN), ומסנכרן מצד אחד קוצבים פריפריאליים, הממוקמים כמעט בכל תא במוח ובשאר אברי הגוף, ומצד שני מקבל אותות סנכרון מהסביבה, לדוגמה, ממחזוריות אור-חושך, הנוצרת ע"י תנועת כדור הארץ סביב צירו (3). ברוב האורגניזם, לרבות ביונקים, מחזוריות התאורה הסביבתית (אור-חושך) הינה גורם הסנכרון המשמעותי ביותר. האותות על מידת התאורה מתקבלים על גבי תאים הקולטים את האור (cells Photoreceptors) ברשתית (רטינה – Retina), והם מועברים על גבי הצרור הרשתי-היפותלמי (RetinoHypothalamic Tract RHT -) דרך עצב הראייה אל ה- SCN (5-6). אמנם, המקצבים היממתיים הינם תכונה ששמורה היטב באבולוציה, אך אורח החיים המודרני והמתועש, והנוכחות האבסולוטית של תאורה מלאכותית, מביאים להפרה כרונית של האיזון בין המקצב היממתי הפנימי של הפרטים באוכלוסייה לבין השעון הסביבתי. ישנן עדויות לכך שלהפרת האיזון בין המקצב הפנימי של הפרט לבין המקצב הסביבתי ישנן השלכות על הבריאות הגופנית והנפשית, והן באות לידי ביטוי בהפרעות שינה, סרטן המעי והשד, תסמונת מטבולית, דיכאון ודלקת (6). המחלות עצמן אף הן באות לידי ביטוי במחזוריות המושפעת מהשעון, ודוגמה לכך ניתן למצוא במחזוריות ערכי גלוקוז בדם במחלת הסוכרת, ומחזוריות לחץ הדם בפרטים הסובלים מיתר לחץ דם (3). מגפת ההשמנה בקרב חברות מערביות נמצאת במתאם שלילי עם מס' השעות ואיכות השינה (7), ולכן סביר כי הפרעות במקצב היממתי הפנימי, לרבות חוסר סדר בשעות השינה ומניעת שינה הינן גורם סיכון פוטנציאלי להשמנה בבני אדם. ואכן מטופלים המדווחים על שינה מופרעת ולא איכותית, כגון עובדי משמרות, או אנשים הסובלים מדום נשימה חסימתי בשינה (OSA – Obstructive Sleep Apnea) מראים עלייה בשכיחות סוכרת, השמנה והפרעות הורמונאליות, המובילים להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות (8-9). עוד נמצא, כי למניעת שינה בקרב בני אדם הן מסיבות של עלייה בשעות הפעילות (עבודה/פנאי) והן מסיבות של חוסר יכולת לישון ישנה השפעה על התפקוד הקוגניטיבי והרגשי (10-11), וזאת ככל הנראה על רקע הימצאותם של פקטורים של השעון כמעט בכל תא מתאי מערכת העצבים, ותפקידם המשמעותי בוויסות כ-10% מכלל פעילויות התא.

רגע, מה השעה אצלך?
סנכרון בין המקצב הפנימי למקצב הסביבתי
באנלוגיה לחיי היום-יום אפשר לחשוב על השעון הקטן שרץ בקצה התחתון של מסך המחשב או על זה שרץ בקצה העליון של מכשיר הסלולר החכם – את שניהם אנו יכולים לכוון כרצוננו והם ימשיכו לתפקד עוד ועוד לפי השעה אותה כיוונו, גם אם אינה תואמת את השעה בפועל. אלא שאם התחברנו לרשת סלולרית או לאינטרנט, השעון מסתנכרן מיד עם הזמן האוניברסלי ומציג את השעה בפועל.
מקצבים הנוצרים ב- SCN הינם בעלי השפעה רחבה על המוח ושאר הגוף וכך, להפרעות במקצב היממתי תהיינה השפעות על אזורים רקמות, איברים ומערכות גוף שונות (3). מלבד השעון המרכזי הממוקם ב- SCN קיימים כאמור גם קוצבים פריפריאליים במוח ובשאר הגוף, שבמקרים רבים ממשיכים לתפקד גם מחוץ לגוף (in vitro), אך לרוב מאבדים את המקצב לאחר מס' מחזורים, ככל הנראה בהשפעת היעדר שעון מרכזי אחד או גורם מסנכרן כלשהו מהסביבה (לדוגמה: Serum shock) (12-13). תאים שונים מציגים מקצבים יממתיים ובמערכות in vivo הם מציגים סנכרון עם ה- SCN או באמצעות התנהגויות המווסתות ע"י המוח כגון צריכת מזון. רקמות ואיברים שונים שומרים על סנכרון קבוע ביניהם בכדי לשמור על יעילות בעבודה המשותפת. כאשר אורגניזם נמצא תחת מניפולציה בשעון הסביבתי, לדוגמה יעפת (Jet-Lag) כרונית, מצב בו ישנה הסטת מקצב התאורה במס' שעות בכל פרק זמן מסוים (מס' ימים), לאחר כל הסטה נדרש סנכרון מחדש בין ה–SCN לשעון הסביבתי כאשר נדרשת גם התאמה בין ה- SCN לקוצבים הפריפריאליים (9). לאחר מס' מחזורים נוצרת התאמה בין המקצב הסביבתי החדש לבין פעילות ה- SCN, אך עם זאת מידת הסטייה של כל אחד מהקוצבים הפריפריאליים עשויה להיות שונה, וכתוצאה מכך גם מידת הסנכרון שיש לבצע עבור כל אחד מהם אינה אחידה, ולכן צורך מתמשך בהתאמת המקצבים עשוי להביא למצב של אי סנכרון כרוני (9).

מישהו ראה איפה השעון שלי ? המיקום האנטומי של השעון
המנגנונים העומדים מאחורי פעילות המקצבים היממתיים מבוססים, לפחות בחלקם המשמעותי, על בקרת שעתוק גנים של השעון (Clock Genes), המווסתת מאות מסלולים ביוכימיים (Downstream pathways) (2). מצב זה מציג מגוון רחב של תאים ורקמות, שפעילותם עשויה להיות מושפעת משיבושים במקצב היממתי. בנוסף נמצא, כי קיימים גם מקצבים פיזיולוגיים, לדוגמה, הפרשה הורמונלית (14-15), שגם הם בעלי השפעה על המקצבים היממתיים ועל ה- SCN (12), בעוד שפעילויות אנדוקריניות אחרות, כמו זאת של הגלוקוקורטיקואידים, הינן אמנם בעלות יכולת ויסות של הקוצבים הפריפריאליים, אך עם זאת בעלות השפעה קטנה מאוד על ה- SCN (13). פרישתם הנרחבת של הגנים של השעון, המולקולות הנשלטות בידי השעון והמקצבים היממתיים של תהליכים פיזיולוגיים מציבים את השעון היממתי במרכזה של רשת ויסות סבוכה, אשר שיבוש במקום אחד ישפיע ככל הנראה גם באזורים אחרים במוח ובשאר הגוף.

…אז תקום שעה קודם
שונות בין אורגניזמים וגזעים של בני אדם בסנכרון שעונים
אורך מקצב השעון הפנימי (המסומן באות היוונית τ [tau]) אינו אחיד וקבוע, וקיימת שונות בין מינית, בין-זנית ובין-זוויגית באורך המקצב, אך לרוב הוא נע בין 23-25 שעות (14). למרות, שניסויים בבני אדם הינם מסובכים אתית ומעשית, מתועדות בספרות תוצאות לפיהן אורך מחזור יממתי ממוצע בבני אדם עומד על 24.5 שעות (24 שעות ו-30 דקות) (15). המידע מתבסס על דיווחים ממס' עבודות המצביעות על קשת רחבה של תוצאות, כאשר בקצוות ניתן למצוא אורך מחזור של 24.18 שעות (24 שעות ו-11 דקות) (16) ובקצה השני – אורך שמתקרב יותר ל- 25 שעות (17). זנים שונים של עכברי מעבדה מציגים אורך מחזור יממתי שנע לרוב בין 23.3-23.8, אך קיימת כאמור שונות רבה (19, 22). כמו כן, גם מחזוריות כדור הארץ אינה בדיוק 24 שעות, באזור קו המשווה ישנה התארכות של הזמן בין זריחה לזריחה לקראת הקיץ, דבר המוביל למקצב ארוך מ- 24 שעות לעומת החורף שבו מתקצר המרווח ומוביל למקצב קצר מ-24 שעות (18).
הרעיון לפיו, התאמה טובה יותר בין המקצב הפנימי לבין המקצב הסביבתי הינה בעלת מתאם חיובי עם תוחלת החיים ומתאם שלילי לתפקוד המטבולי, הועלה במקור ע"י Pittendrigh and Minis בשנת 1972 (19). נתונים דיסקרפטיביים לגבי בני אדם תומכים גם הם ברעיון זה, ולראייה, מהגרים החיים בקו רוחב תת-ארקטי מראים מתאם שלילי בין רגישות להשמנה והפרעות מטבוליות לבין קו הרוחב של מדינת המוצא שלהם: שיעורי השמנת היתר והפרעות מטבוליות בקרב מהגרים שהיגרו מקווי רוחב נמוכים לקווי רוחב גבוהים היו גבוהים יותר מאלו שבמהגרים שהיגרו לאותם קווי רוחב גבוהים מאזורים הקרובים יותר לקו המשווה (25-26)(20), (21). הממצא מוסבר ע"י שונות ב- tau בין גזעים שונים: בקרב גזעים שהתפתחו בקווי רוחב גבוהים קיים tau ארוך יותר (גדול מ- 24 שעות) ובעל שונות גבוהה יותר בהשוואה לזה המאפיין גזעים שהתפתחו באזור קו המשווה (ה-tau באירופה > אסיה > אפריקה ≥ 24 שעות) (22). משוער כיtau≈24h עשוי לשפר את ה- fitness אצל בע"ח מאזור קו המשווה, שהינו בעל מחזור אור/חושך יציב המסתכם ל- 24 שעות, בעוד והסתמכות על tau≈24h באזורים ארקטיים, המאופיינים בשינויי חזקים באורך מחזור התאורה, עשויה להגביר את חוסר המתאם בין המקצב הפנימי לשינויים הסביבתיים. מחקרים בבעלי חיים תומכים בהשערה זו כאשר חסרי חוליות, דגים ויונקים מציגים שינויים תלויי קו רוחב בתכונות השעון הפנימי (23, 27-28, 35).

כמה זה עולה לנו ?
המחיר הפיסיולוגי הכרוך בהתאמת המקצב הפנימי למקצב הסביבתי
כאמור, עבודות קודמות מדווחות על מתאם חיובי בין הצורך בסנכרון היומיומי של השעון הפנימי עם המקצב הסביבתי לבין עלויות פיזיולוגיות כרוניות המתרחשות, ככל שגדל הפער בין אורך המחזורים של השעון הפנימי והסביבתי (28). עלויות פיזיולוגיות אלו באות לידי ביטוי בירידה בתוחלת החיים ועלייה בתחלואה והשמנה (24, 34, 35).
במחקר חתך שבוצע על ידי Karllson ועמיתים, בוצעה אנליזה של נתונים מאוכלוסיה מעורבת של 27,485 נשים וגברים, תוך התייחסות לאופי התעסוקתי שלהם, עבודת משמרות (Shift workers), או שעות עבודה סטנדרטיות (Day workers), ונמצא כי השמנה, היפרטריגליצרידמיה וערכי HDL נמוכים הופיעו ביחד ובשכיחות גבוהה יותר באופן מובהק בעובדי המשמרות, ממצא המעיד ככל הנראה על מתאם בין אורח חיים המקיים הפרה כרונית של תפקוד השעון לבין התסמונת המטבולית (29). במחקר אחר בוצע מעקב במשך 14 שנים אחר עובדים במפעל לפלדה ביפן, שבמסגרתו בוצעה אנליזת נתונים בין העובדים בשעות העבודה הסטנדרטיות (4328 עובדים) לבין עובדי המשמרות (2926 עובדים) ונמצא, כי עובדי המשמרות הציגו ערכי BMI גבוהים באופן מובהק בהשוואה לעובדים בשעות הסטנדרטיות. עם זאת במחקר זה הפערים המשמעותיים בערכי BMI נוצרו רק כעבור כעשור מיום תחילת המעקב, ממצא שעשוי להעיד על כך שהשפעת שיבושים במקצב הפנימי הינה בעלת נזק מצטבר על משקל הגוף, ומתרחשת כאשר ישנן הפרעות כרוניות ומתמשכות במקצב הפנימי (30). עבודות נוספות שבדקו את הרגלי האכילה, איכות המזון, והתפלגות הארוחות על פני היום, מצאו הבדלים בתמהיל המאקרונוטריאנטים שנצרכו ע"י הנבדקים בין הארוחות השונות, אך לא מצאו הבדלים מובהקים באיכות המזון הנצרך, וחשוב יותר, לא נמצא הבדל בסך הצריכה הקלורית (38-40), ובמחקר אחד אף נמצאה צריכה קלורית נמוכה יותר בקרב עובדי המשמרות (31).
בעבודה שבוצעה בבע"ח נחשפו עכברים לתאורה עמומה (5 lux) בשעות החושך (Light at night), וכתוצאה מכך נצפו שינויים במחזוריות ביטוי הגנים של השעון בהשוואה לקבוצת הביקורת שלא נחשפה לתאורה זו, ממצא המעיד על הפרעות בפעולת השעון היממתי הפנימי של בעה"ח (CD – Circadian Desynchrony). ממצא נוסף בניסוי זה הראה משקל גוף ומסת שומן גבוהים יותר בקרב הקבוצה שנחשפה לתאורה בשעות החושך בהשוואה לקבוצת הבקורת. בקרב קבוצה זו נצפתה גם התנהגות אכילה השונה באופן מובהק, שבאה לידי ביטוי בצריכה קלורית גבוהה יותר במשך שעות האור. על פי רוב, עכברים הינם פעילי לילה ועל כן התנהגות של ריכוז האכילה בשעות התאורה אינה אופיינית ומעידה על שיבוש בפעולת השעון היממתי הפנימי של בעה"ח. עם זאת, למרות הממצא של האכילה היומית (בשעות התאורה) המוגברת בקרב קבוצת העכברים, שנחשפה לתאורה עמומה בשעות החשיכה, לא נמצא הבדל מובהק בסך האנרגיה שנצרכה בהשוואה לקבוצת הביקורת (32). תוצאות אלו מרמזות על כך, שהבדלים מינוריים בתאורה הסביבתית מספיקים בכדי לשבש את השעון הפנימי, ובכך להשפיע על המטבוליזם ולהביא להשמנה. באורח החיים המודרני, הסטייה ממחזוריות התאורה הסביבתית הטבעית והחשיפה לתאורה בשעות החשיכה (Light at night) הינה בלתי נמנעת, וסביר כי הינה בעלת השפעה על ההשמנה והסיבוכים הנלווים אליה. מודלים נוספים של בעלי חיים הראו, כי הפרעות כרוניות במקצב היממתי היו מלוות בעלייה בתמותה. במחקר שבדק את השפעת מחזור סטנדרטי (של 24 שעות), הארוך בכ-4 שעות מהמקצב הפנימי (tau=20h) של אוגרים מוטנטים מצא עלייה של 20% בשיעור התמותה, בין אם הצליחו להציג סנכרון עם סביבה זו ובין אם לאו (33). עלייה מובהקת בשיעור התמותה נצפתה גם בעכברים (C57BL/6) בוגרים (בגיל 27-31 חודשים) לאחר שנחשפו להפרעה מתמשכת (יעפת כרונית) במקצב היממתי (34).
הקשר בין מסלולים מטבוליים לבין פעילות השעון המרכזי מתקיים גם בכיוון ההפוך, כאשר התערבות במנגנונים לבקרת משקל כגון דיאטה עתירת שומן, מגבלה קלורית וזמני האכלה קבועים ושינויים בביטוי גנים המעורבים במטבוליזם יוצרים שיבוש בפעילות השעון הפנימי, ומעלים גם כן שכיחות של תחלואה ותמותה (45-46).
דוגמה להפרעה בפעילות השעון הפנימי שאינה מתרחשת כתוצאה משינוי משטר התאורה היא סוג המזון הנצרך. כפי שנמצא בעבר לגבי השפעת דיאטה עתירת שומן על מסלולים מטבוליים כגון אלו המעורבים בויסות רעב ושובע ומאזן אנרגטי(47-50), לדיאטה מסוג זה נמצאה השפעה גם על דפוס המחזוריות היממתית ברקמות פריפריות בקרב עכברים (35). זן הבר של אוגרים זהובים (Golden hamster) מציג בספרות מקצב יממתי של 24 שעות בקירוב, ובאוגרים זהובים בעלי מוטציה בגן המקודד לאנזים Casein kinase epsilon אורך המקצב היממתי הינו 22 שעות (36). אוגרים מוטנטים אלו מציגים תמותה בגיל צעיר על רקע תחלואה קרדיווסקולרית בהשוואה לזן הבר. בנוסף, אוגרים מוטנטים אלו סובלים ממחלות כליה כרוניות, הבאות לידי ביטוי בפרוטאינוריה ופגיעה טובולרית. Martino ועמיתיו מצאו, כי העברת האוגרים המוטנטים למשטר תאורה המסתכם ל- 22 שעות, התואם את השעון הפנימי שלהם, הביא להבראתם וללא הבדלים מובהקים יחסית לזן הבר (37).

חלבונים במקום מחוגים
קצת קשה תפיסת הרעיון של שעון בתוך תא חי או באורגניזם שלם. נסו לדמיין שעון מכני אשר באמצעות גלגלי שיניים קפיצים וברגים מצליח לחזור במקצבים של כל 12 שעות למצבו ההתחלתי. כיצד מצליחים מכלול הרכיבים המכניים הללו לבצע את הפעולה, ודאי קשה לרובנו להבין, אך די בלהעיף מבט על מנגנון שכזה כדי להאמין שהוא מסוגל לעמוד במשימה של יצירת המקצבים הללו. שעון ביולוגי מבצע פעולה בעלת תוצאה זהה, אך באמצעות מנגנון המורכב מפעילותם של מס' חלבוני שעון (CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2) המהווים את זרועות פעילות השעון הפנימי, ושולטים בו באמצעות מנגנון היזון חוזר. בכך יוצרים חלבונים אלו מערכת של קוצבים המווסתת את פעילות האורגניזם בהתאם לאורך היממה ואף לעונה (54-55). לביטוי חלבונים אלו תפקיד חשוב בוויסות התפקוד הפיזיולוגי של התאים והאורגניזם כולו והינם בעלי תפקיד חשוב ומשמעותי במאזן האנרגיה והמטבוליזם (56-61), ולמעשה 3-10% מכל פקטורי השעתוק בכל התאים והרקמות נמצאים תחת בקרה של שעון יממתי (38). התערבות בגנים של השעון (Bmall, Clock, Periods) ב- SCN ואף באזורים פריפריאליים בלבד, מלווה בהשמנה, הזדקנות מוקדמת ורגישות גבוהה יותר לגידולים סרטניים לצד שיבוש במדדים צירקדיאניים (יממתיים) כגון איבוד המקצב היממתי המסודר.
עכברים הומוזיגוטיים למוטציה בגן Clock הציגו קשר בין הפרעה בסנכרון השעון (בשל הפגם הגנטי) להתפתחות כבד שומני בשילוב היפרגליקמיה, היפרטריגליצרידמיה, היפרכולסטרולמיה והיפרלפטינמיה (39). מוטציות בגנים Bmal ו- clock יוצרות שיבוש במקצבים של גלוקוז וטריגליצרידים בדם (40), ונקשרות עם הפרעות בוויסות גלוקוז (Impaired glucose tolerance) (41). בתאי שומן עכבריים תחת השמנה ישנו ביטוי מוחלש של clock עם איבוד המקצב היממתי של ביטוי אדיפונקטין, ובאופן כללי ביטוי מוחלש של אדיפונקטין (42). לאדיפוציטוקינים ככלל ישנה השפעה חזקה על הרגישות לאינסולין, מטבוליזם הגלוקוז ועל טרשת העורקים, ולכן ממצאי מחקר זה מחזקים את הסברה שהפרעות במקצב היממתי עומדות במרכז הקשר שבין דיאטה עתירת שומן לתסמונת המטבולית.
בעבודה שבוצעה ע"י EM Scott ועמיתיה נבחנה בבני אדם מידת הנטייה לפתח תסמונת מטבולית תוך התייחסות למס' הפלוטייפים (Haplotypes) בגן clock המקודד לחלבון זה שכאמור בעל תפקיד מרכזי בתהליך יצירת המקצב היממתי של הגוף. תוצאות מחקר זה הראו שני הפלוטייפים שונים בגן כאשר נבדקים בעלי ההפלוטייפ הראשון (CGC) נמצאו בעלי שכיחות נמוכה של תסמונת מטבולית, מסת גוף והיקפי מותן וירך נמוכים ורמת לפטין נמוכה בפלסמה בהשוואה להפלוטייפ השני (CAT) (43). תוצאות אלו מלמדות שמידת עמידות הגוף בפני השמנה ותסמונת מטבולית עשויה להיות מושפעת גנטית ממידת תפקודו התקין של השעון הפנימי. בעכברים הומוזיגוטיים למוטציה mPer2 דווח על תפקוד לקוי של השעון היממתי (44). עכברים אלו, תחת חשיפה לקרינת גמא (γ) הציגו רגישות רבה יותר להתפתחות גידולים סרטניים בתאי התימוס עם ירידה מובהקת באפופטוזיס בהשוואה לזן הבר (45), ממצאים המעידים על מעורבותו של גן השעון mPer2 בדיכוי התפתחות גידולים סרטניים באמצעות מנגנון ויסות תהליכים כתוצאה מנזקים ב- DNA. בבני אדם ישנן עדויות לשכיחות גבוהה של סרטן השד בעת חשיפה לשעות תאורה שאינן מסודרות, בין אם בעבודת משמרות ובין כאשר ישנה חשיפה כרונית לתאורה מלאכותית בשעות החשיכה (69-71).
לסיכום, תוצאות אלו מלמדות כי קיים קשר בין פעילות השעון הפנימי (המרכזי והפריפריאלי) של האורגניזם לבין מסלולים מטבוליים שונים, לרבות בקרת המשקל, כך ששיבוש של האחד משפיע על האחר, ולהיפך, ובמקרים רבים מלווה בהשמנה, תחלואה מטבולית, סרטן וירידה בתוחלת חיים.

כיצד ניתן ליישם את המחקר?
אם קראתם עד כאן וודאי יעניין אתכם כיצד ניתן ליישם את הבנת המנגנון העומד מאחורי שעון ביולוגי, והמסלולים הביוכימיים המושפעים ממנו. יהיה אורך המחזור היממתי שלנו ככל שיהיה, אך לא ניתן יהיה להתכחש לעובדה שאנחנו "תקועים" בכוכב לכת שאינו מתכנן לשנות את מסלולו בעתיד הקרוב. אז עד שימצא כוכב אישי עבור כל אדם שמתאים בדיוק לצרכיו נצטרך למצוא שימושים אחרים לידע שרכשנו. אחד השימושים האפשריים הוא שימוש בפרמטרים של השעון כביומרקרים למצבים פתולוגיים שונים. בהחלט ייתכן מצב שבו, אם נוכל למדוד בקלות ובנוחות בבני אדם, פרמטרים שיעידו על תפקוד השעון כגון חוזקו, יכולת הסנכרון שלו ומשך המחזור היממתי – נוכל לקבוע את מידת רגישותו של פרט מסוים לפתח מחלה כלשהי. בשנת 2012 פרסמה קבוצה מפלורידה (ארה"ב) מחקר שבראשו עמדה Laura A Solt (46), אשר הציג ניסיון מוצלח להסיט את פעילות השעון בעכברים בעלי מוטציית חסר לשני רצפטורים נוקליאריים המעורבים בפעולת השעון, וזאת באמצעות הזרקת אגוניסט לחלבונים אלו. Joseph Bass במאמרו מ-2012 (47) התייחס לעבודה זו, וטבע את המונח Time in a Bottle, המתאר את החזון של פיתוח מולקולות פרמקולוגיות שיהיה ביכולתן לטפל במגוון סימפטומים ומחלות באמצעות וויסות מלאכותי של גנים וחלבונים של השעון (47). במדע כמו במדע, גילויים בתחום אחד עשויים להשפיע על תחומי מחקר שמלכתחילה אינם היו כוונת המשורר, ולכן סביר שעוד יתגלו שימושים שלא צפו החוקרים. כך למשל, גילויים מסוג זה עשויים להשפיע על תחום אחר כגון חקר החלל שבמסגרתו ישנם מאמצים רבים להקים מושבות קבע על המאדים. סביר שלאור האמור, המתנדבים האמיצים יחשפו למחזוריות תאורה הארוכה ב- 39 דקות ו-35.2 שניות (אורך היממה על פני מאדים) בהשוואה למחזוריות על פני כדור הארץ – עובדה שעל פניה עשויה להיות בעלת השפעה חיובית על בני אדם (בשל אורך המחזור הממוצע שהוזכר לעיל) אך בעלת השלכות בלתי ידועות על אורגניזמים ומיקרואורגניזמים אחרים כמו המיקרוביום למשל.

לסיכום
סביבת החיים על פני כדור הארץ מכתיבה לנו חיים במחזוריות של 24 שעות. בטבע לתא החי ולאורגניזם כולו קיים שעון פנימי, שעוצב בידי האבולוציה, ואשר קוצב את כלל הפעילויות הפיזיולוגיות וההתנהגותיות למחזורים בני כ- 24 שעות. מידת המרחק של מקצב האורגניזם מהמחזוריות של כדור הארץ מאלצת את האורגניזם, ובכלל זה בני אדם, להסתנכרן בכל יום מחדש עם המקצב הסביבתי. ישנן עדויות שפעולה מסוג זה, וכמוה גם שיבושים אחרים במקצב השעון הפנימי של האורגניזם, גובה עלויות פיזיולוגיות שבאות לידי ביטוי בין היתר בהשמנה, ובעלייה בשיעור התחלואה בתסמונת המטבולית ובסוגי סרטן שונים. התפתחות המחקר בתחום עשויה לסייע באיתור גורמי סיכון למחלות אלו בבני אדם, ואף לתרום לפיתוח תרופות, אשר עשויות להקטין את השפעתם המזיקה של השיבושים בתפקוד השעון הפנימי.

לידים
1. למרות, שניסויים בבני אדם הינם מסובכים אתית ומעשית, מתועדות בספרות תוצאות לפיהן אורך מחזור יממתי ממוצע בבני אדם עומד על 24 שעות ו-30 דקות. גם מחזוריות כדור הארץ אינה 24 שעות בדיוק, באזור קו המשווה מתארך הזמן בין זריחה לזריחה לקראת הקיץ, למקצב ארוך מ- 24 שעות לעומת החורף שבו מתקצר המרווח למקצב קצר מ-24 שעות
2. מהגרים החיים בקו רוחב תת-ארקטי מראים מתאם שלילי בין רגישות להשמנה והפרעות מטבוליות לבין קו הרוחב של מדינת המוצא שלהם: שיעורי השמנת היתר והפרעות מטבוליות בקרב מהגרים שהיגרו מקווי רוחב נמוכים לקווי רוחב גבוהים, היו גבוהים יותר מאלו שבמהגרים שהיגרו לאותם קווי רוחב גבוהים מאזורים הקרובים יותר לקו המשווה
3. השמנה, היפרטריגליצרידמיה וערכי HDL נמוכים הופיעו ביחד ובשכיחות גבוהה יותר באופן מובהק בעובדי משמרות, ממצא המעיד ככל הנראה על מתאם בין אורח חיים המקיים הפרה כרונית של תפקוד השעון לבין התסמונת המטבולית
4. בבני אדם ישנן עדויות לשכיחות גבוהה של סרטן השד בעת חשיפה לשעות תאורה שאינן מסודרות, בין אם בעבודת משמרות ובין כאשר ישנה חשיפה כרונית לתאורה מלאכותית בשעות החשיכה

ביבליוגרפיה
[1] S. Panda, J. B. Hogenesch, et al., Circadian rhythms from flies to human., Nature. 2002; 417: 329–335.
[2] T. Roenneberg and M. Merrow, Circadian clocks – the fall and rise of physiology, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005; 6: 965–971.
[3] M. H. Hastings, A. B. Reddy, et al., A clockwork web: circadian timing in brain and periphery, in health and disease, Nat. Rev. Neurosci. 2003; 4: 649–661.
[4] M. H. Hastings, Circadian Clocks, Curr. Biol. 1997; 7: R670–R672.
[5] J. S. Takahashi, Molecular neurobiology and genetics of circadian rhythms in mammals, Annu Rev Neurosci. 1995; 18: 531–553.
[6] D. A. Bechtold, J. E. Gibbs, et al., Circadian dysfunction in disease, Trends Pharmacol. Sci. 2010; 31: 191–198.
[7] E. Van Cauter, K. Spiegel, et al., Metabolic consequences of sleep and sleep loss, Sleep Med. 2008; 9: S23–S28.
[8] K. Spiegel, E. Tasali, et al., Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk., Nat. Rev. Endocrinol. 2009; 5: 253–61.
[9] M. Abe, E. D. Herzog, et al., Circadian rhythms in isolated brain regions., J. Neurosci. 2002; 22: 350–356.
[10] R. M. Buijs, C. G. van Eden, et al., The biological clock tunes the organs of the body: Timing by hormones and the autonomic nervous system, J. Endocrinol. 2003; 177: 17–26.
[11] a Kalsbeek, I. F. Palm, et al., SCN outputs and the hypothalamic balance of life., J. Biol. Rhythms. 2006; 21: 458–469.
[12] I. N. Karatsoreos and R. Silver, Minireview: The neuroendocrinology of the suprachiasmatic nucleus as a conductor of body time in mammals., Endocrinology. 2007; 148: 5640–7.
[13] M. Stoneking, H. Harpending, et al., Resetting of Circadian Time in Peripheral Tissues by Glucocorticoid Signaling, 2000; 289: 2344–2347.
[14] P. J. D. J. C. Dunlap, J. J. Loros, Chronobiology Biological Timekeeping – chapter 3, in: Chronobiol. Biol. Timekeep., : pp. 67–105.
[15] R. Refinetti, Circadian Physiology TABLE 6.1, in: Circadian Physiol., Second., Boca Raton: CRC Press: p. 221.
[16] C. A. Czeisler, J. F. Duffy, et al., Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker., Science. 1999; 284: 2177–2181.
[17] T. Endo, S. Honma, et al., After-effect of entrainment on the period of human circadian system, Jpn.J.Physiol. 1999; 49: 425–430.
[18] R. Refinetti, Circadian Physiology chapter 5.1.1, in: Circadian Physiol., Second., Boca Raton: CRC Press: p. 154.
[19] C. S. Pittendrigh and D. H. Minis, Circadian systems: longevity as a function of circadian resonance in Drosophila melanogaster., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1972; 69: 1537–9.
[20] C. a. Wyse, Does human evolution in different latitudes influence susceptibility to obesity via the circadian pacemaker?: Migration and survival of the fittest in the modern age of lifestyle-induced circadian desynchrony, BioEssays. 2012; 34: 921–924.
[21] P. H. Lahmann, L. Lissner, et al., Differences in body fat and central adiposity between Swedes and European immigrants: the Malmö Diet and Cancer Study., Obes. Res. 2000; 8: 620–631.
[22] M. R. Smith, H. J. Burgess, et al., Racial differences in the human endogenous circadian period, PLoS One. 2009; 4: 1–7.
[23] P. Lankinen, Geographical variation in circadian eclosion rhythm and photoperiodic adult diapause in Drosophila littoralis, J. Comp. Physiol. A. 1986; 159: 123–142.
[24] M. K. Satralkar, V. L. Keny, et al., Latitudinal variation in oviposition rhythm of Drosophila ananassae strains originating from the equator to subtropics, Biol. Rhythm Res. 2007; 38: 391–398.
[25] R. Yammouni, A. Bozzano, et al., A latitudinal cline in the efficacy of endogenous signals: evidence derived from retinal cone contraction in fish., J. Exp. Biol. 2011; 214: 501–508.
[26] B. E. H. van Oort, N. J. C. Tyler, et al., Circadian organization in reindeer., Nature. 2005; 438: 1095–1096.
[27] W. Lu, Q. J. Meng, et al., A Circadian Clock Is Not Required in an Arctic Mammal, Curr. Biol. 2010; 20: 533–537.
[28] T. C. Erren and R. J. Reiter, Defining chronodisruption, J. Pineal Res. 2009; 46: 245–247.
[29] B. Karlsson, a Knutsson, et al., Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27,485 people., Occup. Environ. Med. 2001; 58: 747–752.
[30] Y. Suwazono, M. Dochi, et al., A longitudinal study on the effect of shift work on weight gain in male Japanese workers., Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 1887–1893.
[31] N. Croce, M. Bracci, et al., [Body mass index in shift workers: relation to diet and physical activity], G. Ital. Med. Lav. Ergon. 2007; 29: 488–489.
[32] L. K. Fonken, T. G. Aubrecht, et al., Dim light at night disrupts molecular circadian rhythms and increases body weight., J. Biol. Rhythms. 2013; 28: 262–71.
[33] M. W. Hurd and M. R. Ralph, The significance of circadian organization for longevity in the golden hamster., J. Biol. Rhythms. 1998; 13: 430–436.
[34] a. J. Davidson, M. T. Sellix, et al., Chronic jet-lag increases mortality in aged mice, Curr. Biol. 2006; 16: 7–10.
[35] A. Kohsaka, A. D. Laposky, et al., High-fat diet disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in mice., Cell Metab. 2007; 6: 414–21.
[36] M. R. Ralph and M. Menaker, A Mutation of the Circadian System in Golden Hamsters, 1988; 555: 13–15.
[37] T. a. Martino, G. Y. Oudit, et al., Circadian rhythm disorganization produces profound cardiovascular and renal disease in hamsters, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1257–1259.
[38] B. Staels, When the Clock stops ticking, metabolic syndrome explodes., Nat. Med. 2006; 12: 54–55; discussion 55.
[39] G. I. and E. M. Turek FW. , Corinne Joshu , Akira Kohsaka , Emily Lin, Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant, Science (80-. ). 2005; 308: 1043–1045.
[40] R. D. Rudic, P. McNamara, et al., BMAL1 and CLOCK, Two Essential Components of the Circadian Clock, Are Involved in Glucose Homeostasis, PLoS Biol. 2004; 2: e377.
[41] D. J. Kennaway, J. a Owens, et al., Metabolic homeostasis in mice with disrupted Clock gene expression in peripheral tissues., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 293: R1528–R1537.
[42] H. Ando, H. Yanagihara, et al., Rhythmic messenger ribonucleic acid expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral adipose tissue, Endocrinology. 2005; 146: 5631–5636.
[43] E. M. Scott, A. M. Carter, et al., Association between polymorphisms in the Clock gene, obesity and the metabolic syndrome in man, Int. J. Obes. 2008; 32: 658–662.
[44] B. Zheng, D. W. Larkin, et al., The mPer2 gene encodes a functional component of the mammalian circadian clock., Nature. 1999; 400: 169–173.
[45] L. Fu, H. Pelicano, et al., The Circadian Gene Period2 Plays an Important Role in Tumor Suppression and DNA-Damage Response In Vivo, Cell. 2002; 111: 1055.
[46] L. a Solt, Y. Wang, et al., Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists., Nature. 2012; 485: 62–8.
[47] J. Bass, Time in a bottle., Midwifery Today Int. Midwife. 2011; 42–4, 67–8.

ההשפעות של משך, איכות ותיזמון שינה על השמנה ומטבוליזם

איריס אלעד, דיאטנית קלינית
העליה הדרמטית בשכיחות ההשמנה מיוחסת לשינויים הסביבתיים, המקדמים צריכה של מזון עשיר אנרגיה וצפוף קלורית, ולהפחתה בפעילות הגופנית כתוצאה מאורח חיים יושבני, וזמינות מערכות התחבורה. יחד עם אלה, התקצר גם משך שנת הלילה.
קשר מסוג עקומת U בין משך שעות השינה לבין עודף משקל והשמנה העלה את ההיפותזה, שיתכן שחוסר בשעות שינה מהווה את המכניזם המוביל, לפחות בחלקו, לעליה בשכיחות המחלות המטבוליות.

השמנה והפרעות מטבוליות
השמנה הינה מגפה כלל עולמית מרכזית המשפיעה על בריאות הציבור. בשלושת העשורים האחרונים, שיעור ההשמנה במבוגרים הוכפל, ושיעור הילדים הסובלים מהשמנה הוכפל פי שלושה. העליה בשכיחות ההשמנה משפיעה על כל המדינות המתועשות. ב-2008 סבלו מעודף משקל (BMI>25) 1.46 ביליון מבוגרים בעולם, ומתוכם 205 מיליון גברים ו-297 מיליון נשים סבלו מהשמנה (BMI>30). שכיחות ההשמנה חוצה אומות וקבוצות סוציואקונומיות (1).
השמנה מקושרת באופן מובהק עם תחלואה ותמותה, מכיוון שהיא מהווה מעמסה עצומה על הגוף. סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם ומחלות לב וכלי דם נפוצות בקרב הסובלים מהשמנה ומהוות את הסיבות הנפוצות ביותר לתמותה בקרב אנשים אלה. כמה מסוגי הסרטן כגון סרטן השד, סרטן רירית הרחם, סרטן הערמונית וסרטן המעי מקושרים אף הם עם השמנה. השמנה ידועה כמחמירה דלקת פרקים ניוונית, וכגורמת לבעיות נשימה (2).
השמנה היא מחלה מולטיפקטוריאלית המתרחשת כתוצאה מאינטראקציות מורכבות בין גנים ופקטורי סביבה. העליה הדרמטית בשכיחות ההשמנה מיוחסת לשינויים הסביבתיים, המקדמים צריכה של מזון עשיר אנרגיה וצפוף קלורית, ולהפחתה בפעילות הגופנית כתוצאה מאורח חיים יושבני, וזמינות מערכות התחבורה. יחד עם זאת, נראה שגורמים נוספים מעורבים בהופעתה (1). במקביל לעליה בשכיחות ההשמנה וההפרעות המטבוליות, התקצר משך שנת הלילה. עקומת U בין משך שעות השינה לבין עודף משקל והשמנה העלתה את ההיפותזה שיתכן וחוסר שעות שינה מהווה את המכניזם המוביל, לפחות בחלקו, לעליה בשכיחות המחלות המטבוליות (3).

שינה – צורך בסיסי
שנת לילה טובה וקבועה מומלצת כאחד הצרכים המשמעותיים לבריאות טובה בילדים ובמבוגרים. לשינה תפקיד מכריע בהרבה תהליכים סומטיים, קוגנטיביים ופסיכולוגיים. נראה, ששינה חיונית והכרחית כדי לשרוד (4). שינה היא תהליך משקם, אשר משחק תפקיד חשוב באיזון הבריאות הפיזיולוגית, הרגשית והפיזית (1). שינה היא נקודת זמן של מנוחה פיזית ומנטלית, במהלכה המודעות מושהית באופן חלקי או מלא, והתפקוד הגופני נעשה איטי, המצב הפיך בקלות בהתעוררות. שינה וערות, כמו הרבה תפקודים גופניים אחרים בטבע, הם מחזוריים. במהלך שינה, מתרחשים שינויים מערכתיים פיזיולוגיים, הכוללים שינוים בפעילות גלי המוח, ירידה בקצב הלב, בלחץ הדם, בנשימה ובריווי החמצן בדם. טמפרטורת הגוף יורדת גם היא בשינה. שינויים פיזיולוגים אלו מורידים את ההוצאה האנרגטית, ומסייעים לתחילת השינה ושמירה עליה (5).
בני האדם ישנים בערך שליש מחייהם (6), ע"פ ה- National Sleep Foundation (NSF) משך השינה המומלצת משתנה בכל שלב במעגל החיים (5). לא ידוע בדיוק כמה שעות שינה ביום דרושות לאנשים בוגרים ע"פ גילם, סביבתם ומצבם החברתי-תרבותי. מספר חוקרים ממליצים על 8 שעות שינה, בעוד אחרים מאמינים ש-7 שעות אמורות להיות מספיקות למבוגרים. משך השינה הדרוש לזקנים קצר יותר (4). שינה במספר פאזות במהלך היום (שינה פוליפאזית) נפוצה בקרב בע"ח רבים, וגם בקרב בני האדם במהלך הינקות. כאשר תינוק מתפתח ומגיע לגיל הגן, מספר פאזות השינה במהלך היום מצטמצם ל-2 פאזות (שינה בי-פאזית) במהלך 24 שעות. נמנום במהלך היום נפוץ בקרב ילדי הגן. מחקרים אחרונים גילו שנמנום זה במהלך היום משפר את הזיכרון הקוגנטיבי בילדים והדבר מוביל, ככל הנראה, לעליה ביכולת הלמידה. בסביבות גיל 5, דגם השינה האחת ביום (שינה מונופאזית) מאומץ, הנמנום במהלך היום נפסק, וכל השינה מתבצעת במהלך הלילה. דגם שינה מונופאזי זה נפוץ ונשמר בהמשך החיים. יחד עם זאת, יש מבוגרים, אשר מנמנמים אף הם במהלך היום. משך שינה אופטימלי במהלך היום לבוגרים בריאים נע בטווח של 10-30 דקות. זקנים ועובדי משמרות יכולים להשיג תועלת משינה ארוכה יותר שנעה בין 40 דקות לשעתיים. מומחים מציעים שהזמן האידיאלי לשינה הוא אחה"צ, זאת בשל הנטיה הטבעית להרגיש עייפות סביב זמן זה. נקודת אמצע היום שונה לעובדי משמרות, ולכן שנת היום שלהם צריכה להתבצע בזמן שהוא אמצע שעות הערות שלהם (5).
במהלך שנת לילה תקינה קיימים שני סוגים של שינה, הכוללים שינה עם תנועת עיניים מהירה (REM) ושינה ללא תנועת עיניים מהירה (NREM). שנת REM מצביעה על מצב חלום, ובמהלכה מתבצע עיקר גיבוש הזיכרון. שנת NREM, המהווה את מרבית זמן השינה, מאופיינת בפחות חלימה ומחולקת ל-4 שלבים. שלבים אלה הינם שלבים של עומק השינה, המופיעים בסדר עולה, ומאופיינים בשינויים בפעילות גלי המוח. שלב 1 מתרחש בראשית השינה ונחשב לשלב הרגיעה, זה השלב בו השינה קלה ביותר, ולכן מופרעת בקלות, מתרחש במשך 2-5% מזמן השינה הכולל. לאחר מכן, שלב 2, במהלכו השינה עמוקה יותר, הוא נמשך כ-45-55% מזמן השינה הכולל. שלבים 3 ו-4 נקראים שלבי השינה העמוקה, או שלבים של גלים איטיים (SWS). בשנת לילה בריאה, שנתREM מתרחשת קרוב לרבע מזמן השינה, ומתחילה להתרחש לאחר השעה-שעה וחצי הראשונות מתחילת השינה. כל שלב של שנת NREM ושנת REM מתרחשים במחזוריות השינה למשך כמה דקות, שנת לילה כוללת 5-7 מעגלים כאלה (5). משך כל מעגל שינה זהה במהלך כל לילה, אבל משך שנת NERM ו-REM אינו קבוע. בראשית הלילה אפיזודה של REM קצרה ו-NREM ארוכה אך לקראת סוף הלילה, משך אפיזודה של REM ארוכה יותר ואפיזודת NREM קצרה יותר (4).

השעון הביולוגי
תצפיות מראות שבאופן מסתורי, רוב המינים ע"פ כדור הארץ מווסתים ע"י מעגל קבוע של שינה וערות הנמשך כ-24 שעות. התודעה והפעילות מופיעים מדי בוקר, והימים שלנו מועברים בעבודה ופעילויות חברתיות. מדי ערב אנחנו שוכבים לנוח ולישון למספר שעות במצב תת הכרתי, פרט לחלומות. תקופה זו, אשר נחשבת כלא פעילה ולא פרודוקטיבית ע"י חלק מהאנשים, היא קרוב לוודאי אחד מהזמנים החשובים ביותר במהלך היום (4). שינויים יומיים בהתנהגות ובפיזיולוגיה ידועים עוד מהתקופה הפרה-היסטורית. בתחילה, האמינו שהשינויים היומיים אינם מיוצרים באופן אנדוגני, אלא מגיעים ממקור חיצוני זמני. ראיות מוקדמות למקצב צירקדי (המקצב היממתי) אנדוגני טבעי הגיע ממחקרו הקלאסי של d’Ortous de Mairan שפורסם בשנת ,1729 בו חקר את תנועת העלים היומית בצמח הליוטרופי (הצומח לכיוון האור). de Mairan שיבש לצמח את מעגל האור-חושך והוכיח כי למרות זאת הצמח ממשיך להניע את עליו באופן עקבי במחזוריות של 24 שעות. תוצאות אלו הוכיחו באופן מוחלט כי קיים בצמח מקצב אנדוגני. ב-1939 החוקרים קלייטמן וריצ'רדסון חשפו ראיות נוספות לקיומו של מקצב אנדוגני טבעי – המקצב הצירקדי. במחקרם ניסו לסנכרן את מעגל העירות-שינה למקצב של 28 שעות (במקום 24 שעות). החוקרים התגוררו במשך למעלה מחודש במערה בעומק של 45 מטר מתחת לפני האדמה בה האור והטמפרטורה קבועים. בעוד, ע"פ מדידות של טמפרטורת הגוף, ריצ'רדסון הצליח להתאים באופן חלקי את מקצבו ליום הכולל 28 שעות, גופו של קלייטמן המשיך להתנהל לפי לו"ז של 24 שעות. למרות השונות בין שני החוקרים, תוצאות מחקר זה מחזקות אף הם את קיומו של שעון אנדוגני (7).

המקצב הצירקדי (Circadian rhythm) הינו מעגל פידבק בגופנו אשר פועל פיזיולוגית, מסונכרן עם גורמי הסביבה ומקושר עם מעגל יום-לילה של 24 שעות (5). מקצב זה מושפע בעיקר מהאור, המהווה את הסנכרון העוצמתי ביותר. האבחנה באור נעשית דרך תאי גנגליונים ספציפיים ברשתית העין, אשר משדרים את סיגנל האור ל-Superchiasmatic nucleus (SCN) דרך הציר רשתית-היפותלמוס (4). ביונקים, ה-SCN אשר נמצא בהיפותלמוס הוא המוקד השולט בשעון הצירקדי. ה-SCN מתאם אין ספור פעילויות מחזוריות בכל איבר ורקמה בגוף (7). ההשפעה של האור על המקצב תלויה בזמן החשיפה לאור, משך החשיפה, עוצמת האור ואורך הגל (4). שינוי תיזמון השינה והערות כגון שינה במהלך היום וערות במהלך הלילה מובילה לחוסר איזון במקצב הצירקדי (3).

התחלת החשיכה ונסיגת האור הם פקטורים אקסוגנים חשובים התורמים לשינה, בחלקם ע"י שחרור הורמון המלטונין מבלוטת האצטרובל (5). למלטונין מקצב צירקדי חזק, רמות המלטונין גבוהות במהלך הלילה בהשוואה לשעות היום. מלטונין משחק תפקיד חשוב בויסות השינה בבני אדם (6), עליה בריכוזו בזרם הדם משרה הרגשה של ישנוניות במקביל לירידה בטמפרטורת הגוף (5). מתן מלטונין באופן חיצוני משרה שינה, מעלה את משך זמן השינה ומשפר את הרצף שלה (6). בנוסף למלטונין, ירידה בריכוז האדנוזין ב- Blood-brain barrier ובסביבתו נצפו בזמן התחלת השינה. משערים שאדנוזין הוא תוצר לוואי של פירוק הנוקלאוטיד, אדנין אשר מתרחש במהלך שעות העירות. כאשר מתחבר לרצפטורים המתאימים, האדנוזין משרה שינה (5).

הדפוס היומי של הוצאה אנרגטית, פעילות הורמונים וליפידים, המעורבים במטבוליזם האנרגיה (כגון לפטין, גרלין, גלוקוז, אינסולין, גלוקוקורטיקואידים, קטכולאמינים, חומצות שומן, טריגליצרידים) מווסתים ע"י שינה וע"י המקצב הצירקדי. כיום יש יותר ויותר ראיות לכך שהפרעות בשינה ובמקצב הצירקדי הן פקטור התורם לתפקוד פיזיולוגי לקוי ולתהליכי מחלה, במיוחד אלה הקשורים לדיסרגולציה מטבולית (3).

שינה לא מספקת
בחברה המודרנית קיימת מגמת ירידה במשך השינה (1), אחוז האנשים אשר ישן 8 שעות בלילה ירד מ- 38% בשנת 2001, ל-26% בשנת 2005 ו-21% בשנת 2013 (5). יותר מ-50% מהאמריקאים מדווחים שהם ישנים באופן קבוע פחות מ-7 שעות בלילה (3). שנת לילה ממוצעת של אמריקני בוגר הינה 6 שעות ו-31 דקות, והיא נמוכה באופן מובהק מהכמות הדרושה לתפקוד אופטימלי במהלך היום (5).
ע"פ ה-International Classification of Sleep Disorders, 3rd edition (ICSD-3) סינדרום השינה הבלתי מספקת מוגדר ככישלון להשיג שנת לילה ההכרחית לתחזוק ערות וערנות. שינה בלתי מספקת מקושרת עם סיכון למגוון בעיות בריאות הכוללות זיהומים, דיכאון, סטרס, חרדה, השמנה, סוכרת ומחלות קרדיווסקולריות (3). שינה בלתי מספקת מקושרת גם עם תגובה רגשית מוגברת וירידה בריכוז, ובזיכרון ותפקוד קוגניטיביים. הירידה במהירות התגובה הפסיכומוטורית והקוגניטיבית, שמתלווה לחסר שינה, מעלה את הסיכון לתאונות ופציעות. התפקוד הקוגניטיבי הלקוי ניתן להשוואה לזה הנגרם מצריכה מופרזת של אלכוהול. נראה, כי השפעות אלו יכולות להיות הפיכות כאשר משיגים שינה מספקת (5).
קיימים היבטים חברתיים והתנהגותיים, המקושרים להפחתת שינה. באותו אופן שבו אנשים יכולים להתעלם מסימנים של רעב ושובע, הם יכולים גם להתעלם מסימנים פיזיולוגיים הקשורים לשינה. לחצים חברתיים כגון סטרס הקשור לעבודה ומחויבויות יתר יכולים להוביל באופן מכוון לצמצום שינה. בנוסף להיבטים אלה, קיימים כמה פקטורי אורח חיים המפריעים למקצב הצירקדי החיוני לתפקוד הפיזיולוגי, ולכן פוגעים בשינה (5).

צריכת קפאין
קפאין מעלה ערנות ע"י אנטגוניסט לרצפטור לאדנוזין. לכן, השפעה זו של קפאין מובילה לירידה בנטייה לישון. אפילו כמות קטנה של צריכת קפאין באופן קבוע נמצאה בקורלציה עם הפרעות במשך השינה, תזמונה ואיכותה. מחקרים בילדים, תלמידי תיכון ומבוגרים, הראו כולם, כי צריכת קפאין במהלך היום משבשת את שעת השינה, ומובילה לעליה בישנוניות במהלך היום. נמצא כי בקרב חיילים הצורכים באופן קבוע משקאות אנרגיה עשירים בקפאין חלה ירידה במשך השינה ובאיכותה, ועליה בסיכוי להירדם במהלך שמירות ותדריכים. נכון לעכשיו אין התוויות לזמן מוגדר בו ניתן לצרוך קפאין מבלי שיגרום להפרעות בשינה, אך נראה כי צריכת קפאין, באופן כללי, יכולה לפגוע באיכות השינה, ולכן המתלוננים על בעיות בשינה צריכים להימנע ממנו (5).

עישון סיגריות
עישון ישיר או פאסיבי מקושר עם פגיעה במשך השינה ובאיכותה. מחקר בילדים בגיל הגן בהונג קונג גילה שעישון פסיבי בבית מעלה את הסיכון לנחירות. במבוגרים, עישון נמצא מקושר עם הפרעות באופן השינה, שינה מקוטעת, עליה במשך הזמן עד להרדמות וקיצור משך השינה. התעוררות במהלך השינה לצורך עישון, חריקת שיניים בשינה וירידה בריווי החמצן, המקושרת עם הפסקות נשימה והיפופניאה, עלולים להוביל להפרעות ברצף השינה וירידה באיכותה (5).

חשיפה למדיה אלקטרונית
השימוש בטלוויזיה, מחשב ומשחקי וידאו במהלך שעות הערב מקושרים עם משך שינה קצר בתינוקות, פעוטות, ילדים, מתבגרים ומבוגרים. המכניזם הגורם לפגיעה זו אינו ברור עד הסוף, אך הוצעו מספר תיאוריות אפשריות. פרט להשפעות האור הנפלט ממכשירי המדיה, תוכן המדיה יכולה לגרות תגובת סטרס כתוצאה מהתרגשות, פחד או רגשות אחרים. מחקר בילדי גן דיווח שלא רק שימוש ישיר במדיה בערב הוביל לבעיות שינה, אלא שימוש במדיה עם תוכן אלים במהלך היום היה מקושר עם בעיות שינה במהלך הלילה. מתבגרים אשר נעזרו במכשירי מדיה לצורך הרדמות היו בעלי משך שינה קצר יותר ודיווחו על יותר ישנוניות במהלך היום. בנוסף, קיים קשר הפוך בין משך זמן הצפייה במסכים לבין משך הפעילות הגופנית בילדות (5).

שינוי בחשיפה לאור
אור בוהק ממגוון מסכים יכול לנטרל את ההשפעה הטבעית של חשכה על התחלת השינה והמשכה. חשיפה לאור בוהק ממסכים מונעת את תהליך השינה הפיזיולוגי. חשיפה לאורות בוהקים בלילה מקושרים עם אינסומניה ועליה בישנוניות במהלך היום בילדים ומתבגרים. בנוסף, אור בוהק מקושר עם ירידה בהפרשת מלטונין (5).

תזמון אורח החיים
תזמון לא הולם של התנהגויות אורח החיים מפריע למקצב הצירקדי, ומוביל לשינוי בתגובה הפיסיולוגית כגון פגיעה בשינה. לדוגמה, צריכת קפאין או עיסוק בפעילות גופנית מיד לפני זמן השינה יגרמו הפרעה לשינה. שעת שינה מאוחרת מקושרת עם עליה בצריכה של מזון דל נוטריאנטים ובעל צפיפות קלורית גבוהה בילדים, מתבגרים ומבוגרים. מומחים רבים מסכימים ששעת שינה מוקדמת וקבועה בשעות החשיכה בלילה היא מועדפת ומומלצת למתלוננים על בעיות שינה (5).
נבדקים, המדווחים על משך שינה קצר או הליכה מאוחרת לישון, היו בעלי תזמון ארוחות שונה בהשוואה לנבדקים אשר מדווחים על משך שינה ארוך יותר, או הולכים לישון מוקדם יותר בערב. מחקר שעקב אחר 15,000 אמריקאים בוגרים מצא כי נבדקים אשר ישנים מעט שעות בלילה (6 שעות) צרכו ארוחת בוקר בשעה מוקדמת יותר ואכלו פחות ארוחות עיקריות במהלך היום. אבל, הם גם צרכו כמות גדולה יותר של חטיפים וקלוריות לאחר ארוחת הערב בהשוואה לנבדקים אשר משך השינה שלהם ממוצע (7-8 שעות בלילה). הליכה מאוחרת לישון היתה מקושרת עם BMI גבוה יותר, משך שינה קצר יותר וצריכה גבוהה יותר של קלוריות לאחר ארוחת הערב ולאחר שעה 20:00 (8). בנוסף נמצא, כי מבוגרים במהלך דיאטה לירידה במשקל איבדו פחות ממשקלם במידה ואכלו את ארוחת הצהריים לאחר השעה 15:00 בהשוואה עם אלו שאכלו את ארוחת הצהריים לפני כן. נראה כי צריכת ארוחות וחטיפים מתוזמנת לפי המקצב הצירקדי, אשר מווסת שינה ולהיפך (5).

שתי הפרעות השינה הנפוצות באוכלוסיה הבוגרת הכללית הן הפרעות שינה הקשורות לעבודה במשמרות (כאשר המשמרות מתרחשות גם במהלך הלילה הביולוגי) וג'ט-לג. הפרעות אלו פוגעת במקצב הצירקדי ומוציאות אותו מאיזון (3,5).

עבודה במשמרות והפרעה הנובעת מעבודה במשמרות
עבודה במשמרות היא עבודה המתרחשת בזמנים בהם בד"כ מתקיימת שינה. לוחות זמנים כאלה אופייניים לעובדים במקצועות הבריאות, תחבורה ציבורית, מפעלים ושירות הציבור. במדינות מתועשות, עבודה במשמרות מהווה 20-25% מכוח העבודה. עבודה במשמרות למשך שנים הינה בעלת השפעה שלילית על משך השינה, איכות השינה, ובעלת השלכות בריאותיות (3). הפרעת שינה כתוצאה מעבודה במשמרות מוגדרת ע"פ ICSD-3 כישנוניות מופרזת או אינסומניה המלווה בהפחתה בזמן השינה, המקושרת עם עבודה בלו"ז שחוזר על עצמו וחופף את הזמן שבד"כ מיועד לשינה בשלושת החודשים שקדמו. שכיחות הפרעה זו מוערכת ב-10-38% מעובדי המשמרות (3).
עובדי משמרות מדווחים על שימוש גבוה יותר בתרופות להשריית שינה בהשוואה לעמיתיהם העובדים בשעות היום. מחקר שבדק את הקשר בין התזונה ועבודה במשמרות מצא צריכה קלורית דומה בין שתי הקבוצות אבל שוני באיכות המזון, בחלוקה לארוחות ובכמות המזון. כאשר נבדקו הפקטורים המשפיעים על פערים אלו נמצאו, בין השאר, זמינות חטיפים ואוכל נוח, עליה בקצב האכילה בסביבת העבודה, והיעדר המרכיב החברתי המקושר עם ארוחות כפקטורים תורמים. יתכן ושינויים אלה באופן האכילה תורמים לעליה בשכיחות בעיות בריאות הקשורות לתזונה, ונצפו אצל עובדי משמרות הלילה כגון בעיות גסטרו-אינטסטינליות, דיסליפידמיה, השמנה ופגיעה במטבוליזם הגלוקוז (5).

ג'ט לג
נסיעה דרך אזורי זמן משפיעה על סינכרון מעגל השינה-ערות. סימנים וסימפטומים נפוצים לג'ט לג הינם עייפות, בלבול, אי סדירות במצב הרוח, חוסר יכולת לישון מספיק, איבוד תיאבון וכאבי ראש. אלו אשר נוסעים באופן תכוף לצרכי עבודה (כגון טייסים, דיילים, שליחים) נמצאים בסיכון גבוה לג'ט לג כרוני, אשר יכול להוביל לירידה ביכולת הקוגניטיבית ולעליה בריכוז הקורטיזול (5).

הפרעות שינה
תסמונת דום נשימה בשינה Sleep Apnea))
מקושרת כמעט תמיד עם עודף משקל או השמנה. ע"פICSD-3 , התסמונת מוגדרת כשינה מקוטעת על רקע נחירות, או התעוררות עקב הפסקת נשימה, השתנקות או חנק, הגורמת לישנוניות במהלך היום. האבחנה נעשית במעבדת שינה. משקל גוף עודף הוא פקטור סיכון מרכזי לתסמונת, 70% המטופלים סובלים מעודף משקל או השמנה. עודף המשקל משפיע באופן מכני על המחלה ע"י העמסה של מסה על דרכי הנשימה (4).

במחקרי עוקבה נמצא קשר בין תסמונת דום נשימה בשינה לבין הפרעות בויסות הגלוקוז וסוכרת חמורה מסוג 2, קשר זה אינו תלוי בהשמנה ובערפלנים נוספים. עקב תת אבחון של התסמונת (3) והענות נמוכה לטיפול (4) התסמונת מהווה פקטור התורם לדיסרגולציה מטבולית. טיפול הולם לתסמונת, לרוב ע"י שימוש ב-CPAP (Continuous positive airway pressure), נראה כמשפר ויסות גלוקוז. מחקרים בנושא הראו ששימוש ב-CPAP במטופלים הסובלים מהתסמונת הראה שיפור ברמות HbA1c, כולסטרול, טריגליצרידים, BMI ותסמונת מטבולית. חשוב לציין כי שיפור בערכים לאחר שימוש ב-CPAP מצריך שימוש עקבי ורציף (3).

נרקולפסיה
מחלה נדירה, שכיחותה באוכלוסיה 0.002-0.005%. המחלה מאופיינת ע"י ישנוניות מופרזת וקטפלזיה (אפיזודות של חולשת שרירים ספציפית כתוצאה מרגשות חיוביים). נרקולפסיה נגרמת כתוצאה מפגיעה בנוירונים המייצרים אורקסין בהיפותלמוס הצדדי וכתוצאה מכך רמות האורקסין נמוכות. אורקסין הוא בעל השפעה אורקסוגנית, ולכן חסר בו גורם לעודף משקל, במיוחד כאשר מופיעים סימנים ראשונים של המחלה (4).
ממצאים ממספר מחקרים הראו שמטופלים הסובלים מנרקולפסיה הינם בעלי BMI גבוה יותר בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. ה-BMI של חולים מטופלים ושאינם מטופלים היה דומה. משערים כי העליה ב-BMI נובעת מהפתופיזיולוגיה של הנרקולפסיה עצמה (חסר באורקסין), או מהתנהגות המקושרת למחלה כגון ירידה בפעילות גופנית. מחקרים מצאו כי לחולי נרקולפסיה אין סיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2 או דיסרגולציה של רמות סוכר בדם ללא תלות ב-BMI (3).

אינסומניה
זוהי הפרעת השינה השכיחה ביותר (4), שכיחותה באוכלוסיה הכללית עומדת בטווח של 8-40%. יש קושי לקבוע את השיעור המדויק עקב ההגדרות השונות לאינסומניה. אינסומניה מוגדרת ע"פ ה ICSD-3 כקושי להירדם 3 פעמים בשבוע או יותר למשך 3 חודשים או יותר בראשית השינה או במהלכה, או התעוררות מוקדמת מהרצוי עם תלונות על קושי בתפקוד במהלך היום (עקב עייפות או ישנוניות במהלך היום, ליקוי קוגניטיבי, תאונות, מצב רוח ירוד, בעיות התנהגות, חוסר סיפוק מהשינה) (3).
ממצאים ממחקרים התערבותיים המקשרים בין אינסומניה ודיסרגולציה מטבולית אינם אחידים. נבדקים הסובלים מאינסומניה בשילוב עם משך שינה קצר הם בעלי הסיכון הגבוה ביותר לפתח סוכרת מסוג 2. אינסומניה בשילוב עם שינה מקוטעת בחולים סוכרתיים מקושרת עם עליה ברמות האינסולין בצום וירידה ברגישות לאינסולין. מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין אינסומניה להפרעות מטבוליות במשק הגלוקוז (3).

הפרעה של תנועת רגליים מחזורית בשינה (Periodic Limb Movement Disorder)
הפרעת תנועה, המשפיעה על יותר מ-10 מיליון אמריקאים בוגרים. ההפרעה מאופיינת בתנועות גפיים במהלך שינה, ולעיתים תכופות מקושרת עם התעוררויות קצרות ולכן הפרעות בשינה. כתוצאה מכך, במהלך היום, עלולים הסובלים ממנה לחוש פגיעה בקוגניציה, בעיות התנהגותיות או גופניות. שכיחות הסוכרת במטופלים אלו גבוהה. מעט ידוע על הקשר בין ההפרעה לדיסרגולציה מטבולית בהעדר סוכרת, ולכן יש צורך במחקר נוסף בתחום זה (3).

תסמונת אכילה לילית, והפרעות אכילה תלויות הפרעות שינה
שתי הפרעות אכילה המקושרות לשינה או לשינוי תזמון המקצב הצירקדי. הפרעות אלה יכולות לתרום לאבנורמליות מטבולית. תסמונת אכילה לילית מוגדרת כצריכה של כמות גדולה מהקלוריות היומיות בשעות הערב והלילה (לפחות 25% מהקלוריות לאחר ארוחת הערב, או התעוררויות ליליות לצורך אכילה פעמיים בשבוע או יותר), וכן הפחתה של הצריכה הקלורית בבוקר, למשך לפחות 3 חודשים. מבנה אכילה זה מקושר עם תזמון מאוחר של השעון הפנימי, אשר יכול לגרום למבנה אכילה דחויה. דחיית שעת השינה מקושרת עם צריכה גבוהה יותר של מזון בערב ו-BMI גבוה יותר. הפרעות אכילה תלויות הפרעות שינה מוגדרות ע"פ ICSD-3 כאכילה אבנורמלית לאחר התעוררויות מאפיזודת השינה הראשונית. הפרעה זו היא צורה של שינה-ערות עם התעוררות חלקית או מלאה מהשינה, וצריכה של מזון או חומר בלתי אכיל או רעיל (כגון חומרי ניקוי). הלוקים בתסמונת לעיתים תכופות לא מודעים להתנהגות האכילה שלהם עד הבוקר. השמנה לעיתים קרובות, אך לא תמיד, מקושרת עם תסמונת אכילה לילית והפרעות אכילה תלויות הפרעות שינה. תסמונת אכילה לילית נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בהשוואה להפרעות אכילה אחרות, במטופלים עם סוכרת מסוג 2 (3).

השפעת השינה על הורמונים
הפרשתם של מספר הורמונים, המשתתפים במטבוליזם, מושפעת מהמקצב הצירקדי. השפעה זו של המקצב הצירקדי מווסתת לעיתים קרובות ע"י האיזון בין שנת REM לשנת NREM. מרבית ההורמונים האלה פועלים בציר היפותלמוס-היפופוזה, ומעורבים בויסות מטבוליזם הגלוקוז, התיאבון ואיזון המים והמלחים (4). כאשר מעגל השינה ומערכת התזמון הפנימית לא מסונכרנים יתכן חוסר איזון הורמונלי או מטבולי (6).

הורמון גדילה (Growth Hormone)
רמות GH עולות במהלך השינה, וכוללות פיק משמעותי, המתרחש מיד לאחר תחילתה של השינה, במהלך הפאזה הראשונה של SWS. הפרשת ההורמון מתקיימת בערך כל שעתיים בהתאם למעגל השינה ולהופעת SWS. הפיק הגדול של GH מדוכא כאשר הנבדק נשאר ער בתחילתו של הלילה (4).

קורטיזול
השפעת המקצב הצירקדי על מערכת היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל משמעותית אף יותר. רמת הקורטיזול מגיעה לשפל במהלך תחילת השינה, אך הפרשתו עולה במהירות באמצע הלילה, כאשר השינה עמוקה ביותר, עד לפיק בבוקר, קרוב לזמן ההתעוררות הקבוע. הפרשת הקורטיזול לא מושפעת מהגבלת שינה או חזרה לישון לאחר מניעת שינה (4).
הורמוני בלוטת התריס (Thyroid-stimulating hormone)
רמות המינימום של TSH הן בשעות אחה"צ, מתחילות לעלות לפני תחילת השינה, ומגיעות למקסימום באמצע הלילה. לילה אחד של מניעת שינה מעלה את פיק ה- TSH בלילה העוקב (אך לא בלילה שלאחר מכן). לא נראה כי ריכוז Triiodothyronine (T3) או Thyroxine (T4) מושפעים מהמקצב הצירקדי (4,6).

גרלין ולפטין
משפעלים ומדכאים צריכת מזון בהתאמה (6). שני הורמונים פריפרים אלה פועלים בגרעין ההיפותלמוס על ויסות מאזן האנרגיה וצריכת המזון. גרלין משוחרר מהקיבה ומגרה תיאבון, בעוד לפטין מיוצר בעיקר ע"י אדיפוציטים ומעכב תיאבון. רמותיהם עולות במהלך השינה. פיק גרלין מתרחש במהלך תחילת הלילה, ומדוכא במקרה של מניעת שינה. הלפטין עולה בתחילת השינה והפיק מגיע בסופה – בבוקר. משך שינה קצר מקושר עם רמה נמוכה של לפטין ורמה גבוהה של גרלין ללא תלות ב-BMI, גיל, מין וערפלנים נוספים. חוסר האיזון בין הורמונים אלה, אשר מהווים חלק ממערכת האורקסין המשלבת בקרה על אכילה, ערות והוצאה אנרגטית, יכולה להסביר שינויים אלה ברעב לאחר מניעת שינה, עליה בתיאבון לחטיפים, שומן ופחמימות, אשר בסופו של דבר מובילים לעליה במשקל (4).

השפעת השינה על התנהגות אכילה
קיצור שעות השינה הוא מאפיין של החברה המודרנית, מאפיין שלעיתים קרובות נתפס כלא מזיק ואפילו מועיל. המצאת האור המלאכותי אפשרה את קיצור שעות השינה למינימום הנסבל, וע"י כך מעלה את הזמן הפנוי לעבודה ופנאי (9). בסביבה בה מזון עם צפיפות קלורית גבוהה הוא בעל זמינות רבה, צריכה קלורית עלולה להיות פרופורציונלית לזמן הערות, במיוחד אם רוב זמן הערות מועבר בצפיה במסכים, פעילות יושבנית והימצאות במקום בו יש חטיפים זמינים (4).
הגבלת שינה אקוטית או קצרה מקושרת עם עליה בצריכת מזון, צריכה קלורית, איכות ירודה של הדיאטה ועליה בצריכת אלכוהול. העליה בצריכה הקלוריות מיוחסת לחטיפים עם תכולת פחמימות או שומן גבוהים. אך המסלול ההורמונלי אינו היחיד המשפיע על כך. היפותזה זו אושרה ע"י מחקרי fMRI אשר הראו שבמבוגרים בעלי משקל תקין, שינה לא מספקת מגבירה תהליך גירוי הדוני (נהנתני) במוח אשר מהווה דרייב לצריכת מזון, כלומר הפחתה בשינה יכולה להוביל לנטיה גדולה יותר לאכילת יתר (4).

קשר אפשרי התנהגותי נוסף בין חוסר שינה להשמנה הוא התיזמון בו אנשים הולכים לישון. תיזמון השינה יכול לנבא את יעילות הירידה במשקל. במטופלים הסובלים מעודף משקל או השמנה, אכילת ארוחת צהרים מאוחרת (לאחר השעה 15:00) נמצאה כפוגמת בהצלחת הטיפול לירידה במשקל בהשוואה למטופלים אשר אוכלים מוקדם את ארוחת הצהריים (לפני השעה 15:00). בגלל שצריכת האנרגיה, הרכב הדיאטה, ההוצאה אנרגטית, הורמוני תיאבון ומשך השינה היו דומים בשתי קבוצות המחקר, נראה כי שינוי המקצב הצירקדי הוא בעל השפעה התנהגותית (4).

השפעת משך ואיכות השינה על התפתחות סוכרת
מחקרים, אשר בחנו את הקשר בין שינה ומטבוליזם הגלוקוז, מצאו ששינה לא מספקת יכולה להוות פקטור סיכון לסוכרת מסוג 2 (5). ויסות גלוקוז מושפע באופן משמעותי ממעגל השינה-ערות. רמות גלוקוז יורדות במהלך הערות, ונותרות יציבות יחסית במהלך שנת הלילה. מטבוליזם המוח כולו יורד במעבר מערנות לשנתNREM , כתוצאה מכך יורד השימוש בגלוקוז. הסבילות לגלוקוז היא אופטימלית בבוקר, ויורדת במהלך היום והלילה (1).

מטבוליזם הגלוקוז מופרע כתוצאה משינה בלתי מספקת (3). חוסר שינה מפחית את ניצול הגלוקוז במוח, יתכן ומכנזים זה מהווה את הבסיס לפגיעה בסבילות לגלוקוז. שינויים באיזון הסימפטטי-וגאלי, עליה בפעילות המערכת הסימפטטית ועליה ברמות קטכולאמינם יכולות להיות המסלול בו מיעוט שינה משפיעה ישירות ובאופן מערכתי על הירידה בתגובה לאינסולין. מחקרים ניסויים מדגימים עליה ברמות קורטיזול בערב, אשר יכול להשפיע אף הוא על הרגישות לאינסולין בבוקר שלאחר מכן, ולדחות את זמן הפרשת ה-GH בזמן הלילה. השפעה זו יכולה להיות בעלת השפעה הפוכה על ויסות הגלוקוז, להוביל לעמידות לאינסולין בתאי השריר, ירידה ב-uptake של גלוקוז, עליה ברמות הגלוקוז בדם ועליה בעמידות לאינסולין ברקמות אחרות. בנוסף, עליה בפעילות המערכת הסימפטטית יכולה גם היא להפחית הפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב (4). מחקרים מראים כי 6 לילות של 4 שעות שינה בלילה מפחיתים הסבילות לגלוקוז ב-40% ואת התגובה האקוטית לאינסולין ב-30% ב-IVGTT (Intravenous glucose tolerance test). שינה לא מספקת של 4 שעות בלילה למשך 4 ימים נצפתה גם היא כמפחיתה את הסיגנלים לאינסולין בתאי השומן (30%) ואת הרגישות לאינסולין בכל תאי הגוף (16%). מחקרים אלו ונוספים תומכים בהיפותזה ששינה לא מספקת יכולה לתרום למטבוליזם לקוי. כאשר שינויים אלה מתרחשים באופן תדיר, הם עלולים להוביל לשינויים מטבוליים היכולים לגרום לסוכרת מסוג 2 (3).

עליה במשקל בעובדי משמרות נחשבת כאחד המכניזמים הפוטנציאלים התורמים להתפתחות סוכרת מסוג 2 בעובדים אלה. אחד המכניזמים דרכם הדבר יכול להתרחש הוא שינויים בהורמונים מווסתי הרעב, אשר פועלים כתוצאה מחוסר איזון המקצב הצירקדי. בבני אדם, רמות הלפטין בדרך כלל נמוכות במהלך ערות, וגבוהות במהלך השינה. חוסר איזון של המקצב הצירקדי מקטין את הסירקולציה של רמות הלפטין, והדבר עלול לגרום לעליה בתיאבון ועליה במשקל. בנוסף, גם לתזמון האכילה יש השפעה על עליה במשקל. עכברים שהואכלו בדיאטה עתירת שומן (60% שומן) במהלך פאזת האור (הזמן בו הם אמורים באופן נורמלי לישון) עלו יותר במשקל, באופן מובהק, בהשוואה לעכברים שהואכלו בפאזת החושך (הזמן בו הם אמורים באופן נורמלי להיות ערים). באופן דומה, עכברים שהואכלו בדיאטה עשיר,ת שומן, אך עם הגבלת אכילה לזמן העירות (חושך) היו מוגנים מהשמנה והיפראינסולינמיה בהשוואה לעכברים אשר צרכו מזון באופן חופשי, למרות שצרכו כמות דומה של מזון עשיר שומן. מחקר אחר, אשר בדק מקצב צירקדי משובש בעכברים, הראה שחשיפה קבועה לאור מעלה את משך צריכת המזון, ומעלה את יחס השחלוף הנשימתי במהלך זמן השינה, כלומר יחס גבוה יותר של חמצון פחמימות לשומן. ממצאים אלה מציעים שצריכת מזון במהלך מקצב צירקדי משובש יכולה לתרום לעליה במשקל. לכן, ההשפעה המטבולית על צריכת הקלוריות תלויה בזמן הביולוגי של צריכת המזון. ממצאים אלה בעלי משמעות חשובה לסיכון לעליה במשקל ולהשמנה בעובדי במשמרות, אשר נוטים לצרוך קלוריות בצפיפות גבוהה ומזון עשיר בפחמימות במהלך הלילה, אשר בד"כ הוא זמן השינה (3).

לסיכום
אכילה ושינה הן שתי התנהגויות החיוניות להישרדות האדם. למרות, שברור כי שתי התנהגויות אלה אינן מתרחשות בו זמנית, הן מווסתות זו את זו (10). המנגנון המווסת ערות ושינה הוא מנגנון הומאוסטטי. מצב הערות תלוי במצב התזונתי ובמקצב הצירקדי, ואכילה תלויה בתזמון מחזור הערות והשינה ובמאזן האנרגיה (11). שינה בלתי מספקת מהווה פגיעה בבריאות הפיזית והמנטלית, ויכולה להוביל להשלכות ארוכות טווח במידה ואינה מטופלת (5).

כיום אנו מתחילים להבין כיצד הפרעות בשינה ובמקצב הצירקדי גורמות לדיסרגולציה מטבולית (3). מחקרים הראו שפגיעה במשך השינה, באיכותה ובתזמון שלה, מעלים את הסיכון למחלות מטבוליות, ובעיקר להשמנה ולסוכרת מסוג 2 (8). שינה בלתי מספקת יכולה להוביל להשמנה, אבל מנגד גם אנשים שמנים, בסבירות גבוהה יותר, לא ישנים מספיק. השפעה ישירה דו כיוונית זו מהווה מעגל מרושע בו משך שינה קצר מוביל לעליה במשקל, ועליה במשקל מובילה למשך שינה קצר (1).

נראה כי שנת לילה קבועה וטובה יכולה לעזור לאנשים לשמר את בריאותם המטבולית (8).


לידים
בחברה המודרנית קיימת מגמת ירידה במשך השינה, אחוז האנשים אשר ישן 8 שעות בלילה ירד מ- 38% בשנת 2001, ל-26% בשנת 2005 ו-21% בשנת 2013. יותר מ-50% מהאמריקאים מדווחים שהם ישנים באופן קבוע פחות מ-7 שעות בלילה. שנת לילה ממוצעת של אמריקני בוגר הינה 6 שעות ו-31 דקות, והיא נמוכה באופן מובהק מהכמות הדרושה לתפקוד אופטימלי במהלך היום

נבדקים הסובלים מאינסומניה בשילוב עם משך שינה קצר הם בעלי הסיכון הגבוה ביותר לפתח סוכרת מסוג 2. אינסומניה בשילוב עם שינה מקוטעת בחולים סוכרתיים מקושרת עם עליה ברמות האינסולין בצום וירידה ברגישות לאינסולין. מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין אינסומניה להפרעות מטבוליות במשק הגלוקוז
היפותזה זו אושרה ע"י מחקרי fMRI אשר הראו שבמבוגרים בעלי משקל תקין, שינה לא מספקת מגבירה תהליך גירוי הדוני (נהנתני) במוח אשר מהווה דרייב לצריכת מזון, כלומר הפחתה בשינה יכולה להוביל לנטיה גדולה יותר לאכילת יתר

6 לילות של 4 שעות שינה בלילה מפחיתים הסבילות לגלוקוז ב-40% ואת התגובה האקוטית לאינסולין ב-30%. שינה לא מספקת של 4 שעות בלילה למשך 4 ימים נצפתה גם היא כמפחיתה את הסיגנלים לאינסולין בתאי השומן (30%) ואת הרגישות לאינסולין בכל תאי הגוף (16%).

1. Bayon V, Leger D, et al. Sleep debt and obesity. Ann Med. 2014;46(5):264-72.
2. Neary NM, Goldstone PG, et al. Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clin Endocrinol (Oxf). 2004,60(2):153-60.
3. Depner CM, Stothard ER, et al. Metabolic consequences of sleep and circadian disorders. Curr Diab Rep. 2014,14(7):507. doi: 10.1007/s11892-014-0507-z.
4. Leger D, Bayon V, et al. The role of sleep in the regulation of body weight. Mol Cell Endocrinol. 2015,418 Pt 2:101-7. doi: 10.1016/j.mce.2015.06.030.
5. Golem DL, Martin-Biggers JT, et al. An integrative review of sleep for nutrition professionals. Adv Nutr. 2014 Nov 14:5(6):742-59.
6. Kim TW, Jeong JH, et al. The impact of sleep and circadian disturbance on hormones and metabolism. Int J Endocrinol. 2015,2015:591729. doi: 10.1155/2015/591729.
7. Cedernaes J, Schiöth HB, et al. Determinants of shortened, disrupted, and mistimed sleep and associated metabolic health consequences in healthy humans. Diabetes. 2015:64(4):1073-80.
8. Van Cauter E, Knutson K, et al. The impact of sleep deprivation on hormones and metabolism. Medscape Neurology & Neurosurgery.2005: 7(1).
9. Steiger A. Eating and sleeping–their relationship to ghrelin and leptin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004:287(5):1031-2.
10. Spiegel K, Tasali E , et al. Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med. 2004:141(11):846-50.

חשיבות חיידקי המעי לפעילות השעון הביולוגי

שחר רוזין וד"ר ערן אלינב

1המחלקה לאימונולוגיה והמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, מכון ויצמן למדע, רחובות
2 המחלקה לאימונולוגיה, מכון ויצמן למדע, רחובות

השעון הביולוגי משפיע על תגובות האורגניזמים לסביבה המשתנה, והוא קיים במערכות חיים שונות, המתאמות עצמן זו לזו. ביונקים, המאכלסים חברות חיידקיות בגופם, כדוגמת מיקרוביום המעי באדם, מתקיים תיאום בין השעון הביולוגי של המאחסן לבין חברת החיידקים. אחוז ניכר מתוך המיקרובים הקומנסאליים במעי משתנה בשכיחותו היחסית ובפעילותו במהלך היממה, באמצעות מידע המועבר על ידי המאחסן.
נמצא, כי הגורמים העיקריים להשפעה על התגובה היממתית בחיידקי המעי הינם זמן צריכת המזון והרכבו. שינויים במיקרוביום הנצפים במחלה יכולים לספק לנו אפשרויות להתערבות תזונתית, או למתן חיידקים שיסייעו למאחסן. מאחר וזמני האכילה הם מניע עיקרי לתנודות החיידקיות, אפשרי שניתן יהיה לכוון את הפעילות המיקרוביאלית לזמנים מסוימים ביממה.

סיבוב כדור הארץ יוצר יממה בת 24 שעות, בה מתרחשים שינויים משמעותיים בתכונות הסביבה. חלק משינויים אלו יוצרים דפוסים מחזוריים (Oscillations) ויכולת האורגניזם לצפות אותם הכרחית לקיומו (שעות האור, שינויים בטמפרטורה ובזמינות הנוטריינטים). כתוצאה מכך, בכל מערכות החיים, התפתחו דרכים מגוונות המאפשרות סנכרון תהליכים פיזיולוגיים באורגניזם עם הזמן הגיאופיזי, המכונה השעון הביולוגי (Biological Clock). השעון הביולוגי הינו רשת פקטורי שעתוק המופעלת במקצב ביולוגי (Circadian Rhythm), תהליך בן 24 שעות המתקיים בכל תאי הגוף [1, 2].

הפעלת השעון יכולה להיות פנימית, על ידי פקטורי השעתוק Period/Cryptochrome ו-BMAL1/CLOCK [3, 4] או חיצונית, על ידי אור, חום, או זמינות הנוטריינטים [5]. הפרמטרים אשר ביכולתם להפעיל את השעון הינם אותם הפרמטרים שגופנו מתאים את השעון אליהם. פרמטרים אלה משמשים כאינדיקציה למצב והזמן בסביבת האורגניזם ומכונים "Zeitgeber". תיאום השעונים הביולוגיים בתאי הגוף מבוצע באופן היררכי: הקוצב הראשי ממוקם במוח ומגיב לאור והוא קובע את פעילות השעונים בפריפריה. עם זאת, השינויים התכופים בשעונים הפריפריאליים מושפעים מזמינות מזון, ולכן מאפשרים סטייה מהתיאום המוכתב ע"י הקוצב הראשי [6], [7]. כאמור, ברמה המולקולרית, השעון הביולוגי מופעל בבסיסו על ידי פקטורי השעתוק Period/Cryptochrome BMAL1/CLOCK. פקטורים אלה מבקרים את הביטוי של עצמם באופן הדדי ומחזורי באמצעות משוב-שלילי (Negative-feedback loop). בנוסף, פקטורי השעתוק מניעים מקצבים ביולוגיים (Biological rhythms) הגורמים לביטוי שונה של גנים רבים, המאפשרים את הפעלתו התקינה של התא במהלך היום. רשת פקטורי השעתוק הינה בעלת פעילות נרחבת, והיא מתאמת את הביטוי הקצבי של כ-15% מכלל הגנים המשועתקים בתא (Transcriptome) [8] [9].

השעון הביולוגי באורגניזמים פרוקריוטיים
עד לפני כ-25 שנים, עדויות לקיום השעון הביולוגי נמצאו רק באורגניזמים אאוקריוטים, אולם בשנים האחרונות תועדו גם שעונים ביולוגיים בחיידקים (פרוקריוטיים). השעון הביולוגי הפרוקריוטי נחקר תחילה בכחוליות המגיבות לאור [10] [11] [12] , ובהן השעון המולקולרי מורכב משלושה חלבונים בלבד. במערכות אקולוגיות (Ecosystems) יש חשיבות ליכולת של אורגניזמים עם שעונים ביולוגים פשוטים יחסית להתאים את עצמם לאורגניזמים עם שעונים ביולוגים מורכבים בהרבה. מכאן, שבמערכות אקולוגיות אלה, אאוקריוטים ופרוקריוטים כאחד צריכים להיות מתואמים, לא רק לתנודות הסביבתיות, אלא גם זה לזה. מיקרוביום המעי (Intestinal microbiome) הינו דוגמא למערכת אקולוגית שכזו. אותם חיידקים המאכלסים את מעי היונקים צריכים לתאם את שעונם הביולוגי לזה של היונק בו הם נמצאים.

תפקוד המיקרוביום במעי
חיידקי המעי בגוף האדם הינם יצורים קומנסאליים (מקיימים יחסי סימביוטיים כאלה ששניהם מרוויחים בלא לפגוע באחר), הנצברים מרגע הלידה, עקב המפגש המתמיד בין רקמות מסוימות והסביבה. אותן הרקמות, ביניהן מערכת העיכול, מתאכלסות בחיידקים במהרה, כך שבמעי האדם הבוגר ישנם כמאה טריליון (1014) מיקרובים- פי עשרה יותר מאשר התאים בגוף האנושי כולו [13] [14]. הטרמינולוגיה המשמשת לתיאור השילוב בין המאחסן לאוכלוסיית המיקרוביום שבו היא מטא-אורגניזם.

עדויות רבות, המצביעות על חשיבות המיקרוביום במעי במצבי בריאות או חולי בגוף המאחסן (Host), הולכות ומצטברות [15]. המיקרוביום הוא פקטור חשוב במטבוליזם המאחסן, והוא משפיע על הפקת אנרגיה ממזון [16], ושינוי נטיית המאחסן לעלות במשקל [17] [18]. ביכולת חיידקי המעי להשפיע גם על תגובת המאחסן לתרכובות ביוכימיות שונות כדוגמת תרופות ותוספי תזונה [19] [20]. לאחרונה התברר כי מדידת פרמטרים מסוימים, וביניהם גם אוכלוסיית מיקרוביום המעי, מסייעת בניבוי תגובת המאחסן למאכלים שונים, ומאפשרת יצירת דיאטה מותאמת אישית, כך שרמת הגלוקוז בדם המאחסן תישאר נמוכה [21]. מיקרוביום המעי פועל בתיאום עם מערכת החיסון בגוף המאחסן, ויכול לקדם עמידות לזיהומים [22]. שינוי במצב התקין של אוכלוסיית המיקרוביום יכול להחמיר הפרעות חיסוניות כדוגמת קוליטיס [23] [24]. בהתאמה, מיקרוביום תקין יכול לשמש כתרופה לריפוי זיהומים מסכני חיים [25]. השפעת מיקרוביום המעי לא מוגבלת רק למערכת העיכול, אלא מתקיימת גם באיברי גוף נוספים [26]. מידת השפעת המיקרוביום על ההיבטים שפורטו לעיל נשלטת על ידי הרכבו ותפקודו, שני פקטורים דינאמיים, בניגוד לגנום המאחסן שהינו קבוע.

המיקרוביום במעי פועל בתנודתיות במהלך היממה, ונראים שינויים בהרכב אוכלוסיית המיקרובים ובפעילויות התאיות המתבצעות על ידם. בלא תנודתיות זו לא תתבצע פעילות מטבולית תקינה במאחסן [27].

התפתחות אוכלוסיית המיקרוביום במהלך החיים
שלבי החיים השונים של האדם מלווים בדפוסי מיקרוביום ייחודיים, אשר מניחים כי התפתחו בקו-אבולוציה המקבילה לשלבי הגדילה במאחסן [28] [29]. האכלוס הראשוני בחיידקי המעיים מתבצע במעבר דרך תעלת הלידה, ומיקרוביום היילודים (Neonatal) מעוצב על ידי המיקרוביום האמהי וחלב האם [30]. בבוגר, מתייצבת אוכלוסיית המיקרוביום והרכבה נותר קבוע יחסית במשך שנים [31], למרות שהוא מוסיף להשתנות באיטיות. בעוד ששינויים ארוכי טווח חשובים להבנת הקו-אבולוציה הכללית בין המיקרוביום והמאחסן וכן לתפקיד שמשחק המיקרוביום בחולי או בריאות, הם מתארים רק חלק קטן מהווריאציות הקיימות [29]. לאחרונה נמצא במעבדתנו כי ישנו רובד נוסף לתנודות אוכלוסיית מיקרוביום המעי עם שינוי הזמנים. רובד זה פועל במקצבים ביולוגיים יממתיים, קצרים בהרבה מהשינויים שנבדקו עד כה, וקנה מידתם הוא שעות ספורות.

מקצבים ביולוגיים בפעילות והרכב המיקרוביום במהלך היממה
כ-20% מהמיקרובים הקומנסאליים בעכברים ובני אדם משתנים בשכיחותם היחסית במהלך היממה, דבר המוביל לדפוסי חיידקים ספציפיים בשעה מסוימת ביום. Lactobacillus, סוג חיידקים קומנסאליים הנפוצים באדם ובעכבר, עולה בשכיחותו היחסית במהלך תקופת המנוחה (בעכבר: שעות האור) ויורד במהלך התקופה הפעילה (בעכבר: שעות הלילה) [32] [33]. התנודות היממתיות (Diurnal fluctuations) בשכיחות חיידקים שונים במעי אינן תלויות בהרכב אוכלוסיית המיקרוביום הקיים בפרט מסוים. בנוסף, אותן התנודות קיימות במינים שונים, כפי שנבחן בעכברים ובני אדם [32]. התנודות המתוארות לעיל בתפקוד והרכב המיקרוביום יוצרות שינויים על בסיס שעתי, הנעים סביב מצב הבסיס היציב (שאותו בחנו עד כה במחקרים שנערכו על פני תקופות זמן ארוכות יותר). לפיכך, כאשר אנו בוחנים תוצאות מחקריות בהרכבי מיקרוביוטה, עלינו לחשוב גם על השעה הספציפית ביום בה נלקחה הדגימה.

חשוב לציין כי התנודתיות בהרכב המיקרוביום במעי מאופיינת בפרופילי ביטוי גנטיים שונים ע"י המיקרוביום בהתאם לשעה ביום, ובפעולה אותה הם מבצעים: הפקת אנרגיה ממזון, תיקון דנ"א וגדילת התא מבוצעות בעיקר במהלך התקופה הפעילה במאחסן, לעומת סילוק רעלים וכימוטקסיס שמתבצעים יותר במהלך תקופת המנוחה. הדבר מציע כי בהתאם לזמני היממה, אוכלוסיות מתמחות במיקרוביום הופכות לשכיחות יותר על חשבון קומנסאליים אחרים, או שמתרחשת השתנות מלאה של המיקרוביום בתגובה לצריכת מזון וזמינות נוטריינטים. לפיכך ניתן לומר, כי קיימת חלוקה של הפעילות המטבולית המיקרוביאלית במאחסן על בסיס זמנים.

מפתיע שלמרות שמיקרוביום המעי לא נחשף ישירות לשינויים בתנאי הסביבה שלפיהם השעון הביולוגי של המאחסן מסונכרן, הוא פועל בתנודות יממתיות. התנודות היממתיות במיקרוביום אינן פנימיות או מפעילות את עצמן, אלא דורשות פעילות תקינה של השעון הביולוגי במאחסן. הוכחה לכך היא כי בעכברים הפגועים בתפקוד השעון הביולוגי, החסרים את רכיבי השעון Per1 ו-Per2, לא נראים המקצבים הביולוגיים בהרכב ותפקוד האוכלוסייה החיידקית במעי [32]. נתון זה מצביע על כך שאינפורמציה לגבי השעה ביום מועברת למיקרוביום על ידי המאחסן, והדבר מאפשר סינכרוניזציה בפעילות המטא-אורגניזם. ממצאים אלה מצביעים גם על תפקיד קו-אבולוציוני: השעון הביולוגי מקיים מקצב ביולוגי יממתי מתואם בין שתי רמות שונות בחברות אקולוגיות פרוקריוטיות-אאוקריוטיות.

התקשורת בין המסלולים המטבוליים במיקרוביום לבין השעון הביולוגי של המאחסן מאפשרת יצירת פרופיל מטבולי במעי על בסיס שעת היממה. רצף האירועים המטבוליים הזה מבוקר באופן הדוק לשם סנכרון המסלולים האנאבוליים והקטבוליים של תחלופת האנרגיה עם זמינות הנוטריינטים, כתלות בשעת היממה.

הקשר בין זמני האכילה והשעון הביולוגי
זמן האכילה הוא גורם עיקרי בהפעלת השעונים הביולוגיים הפריפריאליים, כפי שמעניין לראות בשתי תצפיות עיקריות: ראשית, במידה וזמן האכילה מוגבל רק לשעות היום/הלילה ישנה הפרדה בין השעון הביולוגי הראשי במוח לבין השעונים הפריפריאליים, והדבר מראה שישנה אוטונומיה של השעונים הפריפריאליים, המופעלת על ידי זמני ההאכלה [34] [35]. שנית, עכברים בעלי הפרעה גנטית ברכיבי השעון הביולוגי, מאבדים את דפוס האכילה הסדיר שלהם, ואת הביטוי התנודתי של גנים שונים, והדבר מציע כי השעון הביולוגי שולט על דפוסים התנהגותיים הקובעים אכילה וצום באופן ריתמי. האכלה מבוקרת יכולה לשחזר את אובדן המקצבים הביולוגיים המוזכרים – בשעתוק ובהתנהגות – והדבר מציע שתהליכים מסוימים פועלים לפי זמני האכילה בלבד ויכולים להמשיך בהיעדר תפקוד שעון ביולוגי תקין [36] [37]. במחקר שבוצע במעבדתנו, נמצא כי התצפיות על שעונים המופעלים מנוכחות נוטריינטים נכונות, גם לגבי המיקרוביוטה במעי: הגבלת מזון לזמני החושך/האור בלבד גרמה להסטה בתנודות המיקרוביאליות בין המנוחה והפעילות, בעוד שמספרם הכללי של הקומנסאליים העוברים תנודות יממתיות נשמר. בנוסף, אובדן התנודות היממתיות בחיידקי המעי בעכברים, הפגועים בשעון הביולוגי, שוחזר על ידי יצירת זמני האכלה קבועים [32]. לפיכך, בנוסף להשפעה על מערכת השעון הביולוגי במאחסן, הריתמיות בזמני ההאכלה משחקת תפקיד משמעותי, והינה בעלת השפעה חזקה על החברה החיידקית המאכלסת את המעי היונקי [33].

השפעת סוג המזון על השעון הביולוגי החיידקי במעי
השעון הביולוגי, לפיו פועל המיקרוביום, איננו מותנה רק בזמן הגיאופיזי ובזמני האכילה, אלא גם סוג המזון נמצא כרלוונטי והכרחי להבנת המקצב הביולוגי, בו משתנה אוכלוסיית חיידקי המעי. דיאטה עתירת שומן שינתה גם את המקצב היממתי בהרכב המיקרוביום. בעוד שהריתמיות בשכיחות החיידקים הקומנסאליים ממשיכה גם בעכברים הניזונים ממזון עתיר שומן, מספרם הכללי מופחת בהשוואה לעכברי הביקורת, והמינים אליהם משתייכים החיידקים שעולים ויורדים בצורה מעגלית אינם זהים בין שני התנאים [33]. בנוסף, עכברים שניזונו ממזון עתיר שומן הראו תנודתיות פחותה בגנים של השעון הביולוגי [38, 39], לפיכך ניתן לקבוע כי סוג המזון הוא גורם עיקרי בעוצמת התנודתיות של החברה המיקרוביאלית במהלך היממה. מעניין לציין, כי הגבלת זמני האכילה לשעות מסוימות יכולה למנוע את ההשפעות המטבוליות השליליות של המזון עתיר השומן על המאחסן [40] , [41]. הדבר מצביע על כך שמקור הבעיה המטבולית אינו בצריכת המזון עתיר השומן, אלא בחוסר ההתאמה בין זמינות הנוטריינטים והפעילות המטבולית השעתית של המיקרוביום.

פעילות יממתית במיקרוביום האנושי
הפרעות בפעילות השעון הביולוגי הן מאפיין שכיח בחיים האנושיים המודרניים. שימוש בתאורה חשמלית יוצר חוסר תלות בזמינות האור מהסביבה, כך ששעות פעילות בני האדם אינן תלויות בתנאים הגיאופיזיים הנתונים. נסיעות ברחבי העולם, המעבירות אדם במהירות רבה לאזורי זמן שונים, וכך גורמות Jet Lag, כמו גם עבודה במשמרות. פעילויות אלה מאתגרות את השעון הביולוגי האנושי, ודורשות אדפטציה חוזרת ונשנית לתנאי יממה שונים. הוכח בעבר, כי ישנו קשר בין הפרעות כרוניות בשעון הביולוגי לבין מספר מחלות ביניהן השמנת יתר , סוכרת וסרטן. אותן המחלות נמצאו קשורות גם בשינויים בהרכב אוכלוסיית החיידקים במעי [42] [43, 44] [45] [46]. חוסר איזון באוכלוסיית חיידקי המעי (Dysbiosis) נוצר גם בבני אדם שנחשפו להפרעה כרונית סביבתית כדוגמת Jet Lag או עבודה במשמרות [32, 47] . נמצא ,כי טיפול אנטיביוטי לעכברים תחת מודל Jet Lag משפר את סבילותם לגלוקוז ומונע צבירת משקל רב. בנוסף, העברת מיקרוביום מעכברים ובני אדם, הנמצאים בחוסר איזון מיקרוביאלי, לעכברים נטולי-חיידקים (Germ free) יוצר את אותן הפרעות מטבוליות גם במאחסן החדש [32]. תצפיות אלו מוסיפות את הקשר בין השעון הביולוגי לבין המיקרוביום כגורם נוסף המשפיע על השמנת יתר. הדבר מציע שהמיקרוביום מהווה קשר שלא זוהה בעבר בין העלייה בשכיחות המחלות המטבוליות לבין חוסר התאמה בין השעון הביולוגי והזמן הגיאופיזי.

לסיכום
השעון הביולוגי משפיע על תגובות האורגניזמים לסביבה המשתנה, וקיים במערכות חיים שונות, המתאמות עצמן זו לזו. ביונקים, המאכלסים חברות חיידקיות בגופם, כדוגמת מיקרוביום המעי באדם, ישנו תיאום בין השעון הביולוגי במאחסן לבין חברת החיידקים. אותם חיידקים ידועים ביכולתם להשפיע על מטבוליזם המאחסן ועל תגובתו לזיהומים ומחלות שונות. אחוז ניכר מתוך המיקרובים הקומנסאליים במעי משתנה בשכיחותו היחסית ובפעילותו במהלך היממה, באמצעות מידע המועבר על ידי המאחסן. נמצא, כי הגורמים העיקריים להשפעה על התגובה היממתית בחיידקי המעי הינם זמן צריכת המזון והרכבו. אותם שינויים במיקרוביום במחלה יכולים לספק לנו אפשרויות להתערבות תזונתית או מתן חיידקים שיסייעו למאחסן. מאחר וזמני האכילה הם מניע עיקרי לתנודות החיידקיות, אפשרי שניתן יהיה לכוון את הפעילות המיקרוביאלית לזמנים מסוימים ביממה.

לידים
אאוקריוטים ופרוקריוטים כאחד צריכים להיות מתואמים, לא רק לתנודות הסביבתיות, אלא גם זה לזה. מיקרוביום המעי הינו דוגמא למערכת אקולוגית שכזו. אותם חיידקים, המאכלסים את מעי היונקים, צריכים לתאם את שעונם הביולוגי לזה של היונק בו הם נמצאים.
סוג המזון הוא גורם עיקרי בעוצמת התנודתיות של החברה המיקרוביאלית במהלך היממה. הגבלת זמני האכילה לשעות מסוימות יכולה למנוע את ההשפעות המטבוליות השליליות של המזון עתיר השומן על המאחסן. מכאן, שמקור הבעיה המטבולית אינו בצריכת המזון עתיר השומן, אלא בחוסר ההתאמה בין זמינות הנוטריינטים והפעילות המטבולית השעתית של המיקרוביום.
תצפיות אלו מוסיפות את הקשר בין השעון הביולוגי לבין המיקרוביום כגורם נוסף המשפיע על השמנת יתר. המיקרוביום מהווה קשר שלא זוהה בעבר בין העלייה בשכיחות המחלות המטבוליות לבין חוסר התאמה בין השעון הביולוגי והזמן הגיאופיזי.

מקורות:
1. Bass, J. Circadian topology of metabolism. Nature, 2012. 491(7424): p. 348-356.
2. Mohawk, J.A., C.B. Green, et al. Central and peripheral circadian clocks in mammals. Annu Rev Neurosci, 2012. 35: p. 445.
3. Partch, C.L., C.B. Green, et al. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol, 2014. 24(2): p. 90-99.
4. Kim, J.Y., P.B. Kwak, et al. Specificity in Circadian Clock Feedback from Targeted Reconstitution of the NuRD Corepressor. Mol cell, 2014. 56(6): p. 738-748.
5. Buhr, E.D., S.-H. Yoo, et al. Temperature as a universal resetting cue for mammalian circadian oscillators. Science, 2010. 330(6002): p. 379-385.
6. Damiola, F., Le Minh N., et al., Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev, 2000. 14(23): p. 2950-2961.
7. Stokkan, K.-A, Yamazaki S., et al., Entrainment of the circadian clock in the liver by feeding. Science, 2001. 291(5503): p. 490-493.
8. Koike, N., Yoo S.H., et al., Transcriptional architecture and chromatin landscape of the core circadian clock in mammals. Science, 2012. 338(6105): p. 349-354.
9. Panda, S., Antoch M.P., et al., Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell, 2002. 109(3): p. 307-320.
10. Kondo, T., Strayer C.A, et al., Circadian rhythms in prokaryotes: luciferase as a reporter of circadian gene expression in cyanobacteria. Proc Natl Acad Sci, 1993. 90(12): p. 5672-5676.
11. Johnson, C.H., P.L. Stewart, et al., The cyanobacterial circadian system: from biophysics to bioevolution. Annu Rev Biophys, 2011. 40: p. 143.
12. Dvornyk, V., O. Vinogradova, et al., Origin and evolution of circadian clock genes in prokaryotes. Proc Natl Acad Sci, 2003. 100(5): p. 2495-2500.
13. Ley, R.E., D.A. Peterson, et al., Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell, 2006. 124(4): p. 837-848.
14. Whitman, W.B., D.C. Coleman, et al., Prokaryotes: the unseen majority. Proc Natl Acad Sci, 1998. 95(12): p. 6578-6583.
15. Tremaroli, V. and F. Bäckhed, Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature, 2012. 489(7415): p. 242-249.
16. Turnbaugh, P.J., Ley R.E., et al., An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. nature, 2006. 444(7122): p. 1027-131.
17. Turnbaugh, P.J., Bäckhed F. et al., Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe, 2008. 3(4): p. 213-223.
18. Turnbaugh, P.J., Hamady M., et al., A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature, 2009. 457(7228): p. 480-484.
19. Suez, J., Korem T.,et al., Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 2014. 514(7521): p. 181-186.
20. Clayton, T.A., Baker D., et al., Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci, 2009. 106(34): p. 14728-14733.
21. Zeevi, D., Korem T., et al., Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell, 2015. 163(5): p. 1079-1094.
22. Littman, D.R. and E.G. Pamer, Role of the commensal microbiota in normal and pathogenic host immune responses. Cell Host Microbe, 2011. 10(4): p. 311-323.
23. Elinav, E., Strowig T., et al., NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell, 2011. 145(5): p. 745-757.
24. Round, J.L. and S.K. Mazmanian, The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol, 2009. 9(5): p. 313-323.
25. Rohlke, F. and N. Stollman, Fecal microbiota transplantation in relapsing Clostridium difficile infection. Therap Adv Gastroenterol, 2012: p. 1756283X12453637.
26. Hsiao, E.Y., McBride S.W., et al., The microbiota modulates gut physiology and behavioral abnormalities associated with autism. Cell, 2013. 155(7): p. 1451.
27. Cho, I. and M.J. Blaser, The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet, 2012. 13(4): p. 260-270.
28. Palmer, C., Bik E.M, et al., Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol, 2007. 5(7): p. e177.
29. Yatsunenko, T., Rey F.E., et al., Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 2012. 486(7402): p. 222-227.
30. Scholtens, P.A., Oozeer R., et al., The early settlers: intestinal microbiology in early life. Ann Rev Food Sci Technol, 2012. 3: p. 425-447.
31. Faith, J.J., Guruge J.L., et al., The long-term stability of the human gut microbiota. Science, 2013. 341(6141): p. 1237439.
32. Thaiss, C.A., Zeevi D., et al., Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell, 2014. 159(3): p. 514-529.
33. Zarrinpar, A., Chaix A., et al., Diet and feeding pattern affect the diurnal dynamics of the gut microbiome. Cell Metab, 2014. 20(6): p. 1006-1017.
34. Stephan, F.K., J.M. Swann, et al., Entrainment of circadian rhythms by feeding schedules in rats with suprachiasmatic lesions. Behav Neural Biol, 1979. 25(4): p. 545-554.
35. Mistlberger, R.E., Neurobiology of food anticipatory circadian rhythms. Physiol Behav, 2011. 104(4): p. 535-545.
36. Hughes, M.E., DiTacchio L., et al., Harmonics of circadian gene transcription in mammals. PLoS Genet, 2009. 5(4): p. e1000442.
37. Vollmers, C., Gill S., et al., Time of feeding and the intrinsic circadian clock drive rhythms in hepatic gene expression. Proc Natl Acad Sci, 2009. 106(50): p. 21453-21458.
38. Kohsaka, A., Laposky A.D., et al., High-fat diet disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in mice. Cell Metab, 2007. 6(5): p. 414-421.
39. Eckel-Mahan, K.L., Patel V.R., et al., Reprogramming of the circadian clock by nutritional challenge. Cell, 2013. 155(7): p. 1464-1478.
40. Hatori, M., Vollmers C., et al., Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell Metab, 2012. 15(6): p. 848-860.
41. Chaix, A., Zarrinpar A., et al., Time-restricted feeding is a preventative and therapeutic intervention against diverse nutritional challenges. Cell Metab, 2014. 20(6): p. 991-1005.
42. Cox, L.M. and M.J. Blaser, Pathways in microbe-induced obesity. Cell Metab, 2013. 17(6): p. 883-894.
43. Karlsson, F.H., Tremaroli V., et al., Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature, 2013. 498(7452): p. 99-103.
44. Qin, J., Li Y., et al., A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature, 2012. 490(7418): p. 55-60.
45. Elinav, E., Nowarski R., et al., Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat Rev Cancer, 2013. 13(11): p. 759-771.
46. Sears, C.L. and W.S. Garrett, Microbes, microbiota, and colon cancer. Cell Host Microbe, 2014. 15(3): p. 317-328.
47. Voigt, R.M., Forsyth C.B., et al., Circadian disorganization alters intestinal microbiota. PLoS One, 2014. 9(5) p. e97500

תיאור מקרה

תמי, בת 35, נ+ 3, עובדת במשמרות בתפקיד בטחוני ברשות שדות התעופה.
תמי הייתה עם עודף משקל מאז שהיא זוכרת את עצמה: ״כבר כשנולדתי קראו לי סופגניה״..
לפני 13 שנים, לאחר לידת הבת הקטנה, הצליחה תמי לראשונה לרזות בצורה משמעותית, ולשמור על כך עד לפני כ-4 שנים, אז התחילה את העבודה במשמרות בשדה.
לדבריה: "מאז החיים לא אותו דבר, והבית אינו אותו הבית.."
כשהיא עובדת במשמרת יום, נשמרת עוד איכשהו שגרת יום סבירה, והיא מתפקדת בכל מה שעשתה גם בעבר: מבשלת, מנקה, קונה, נוכחת עבור הילדים ועבור הבעל, מצב רוח טוב וכח לתפקד. "אבל כשאני בבית ביום שהוא אחרי משמרת לילה, וכולם דורשים ממני לתפקד כרגיל בלי שישנתי מספיק, אני כבר לא מספקת את הסחורה..אני עייפה, עצבנית, אין לי כח וחשק למטלות הרגילות ולפונקציות שמלאתי, וכל הבית מתמלא בכאוס אחד גדול. כולם כועסים עלי, האווירה בבית השתנתה, שלא לדבר על מערכת היחסים עם בעלי."
במקביל תמי מדווחת שעלתה את כל המשקל שירדה, הסוכר עלה וגם לחץ הדם מטפס שוב, ועיקר התיסכול שלה נובע מהרגשתה שהיא כבר לא מצליחה לנהל את האכילה שלה טוב כמו בעבר. "פתאום כל ההקשבה שלי לרעב ושובע כבר לא עובדת, ואני לא יודעת להבדיל בין רעב לעייפות.."

שאלה לפסיכולוגית:
איך אפשר לעזור לתמי לחיות עם עבודה במשמרות לאורך זמן עם מינימום פגיעה בכל תחומי החיים ובניהול האכילה שלה בפרט?

רתם מילמן- זמיר, פסיכולוגית קלינית, ”מכון גרין לפסיכולוגיה מתקדמת“:

שינויים במקצב החיים עשויים להתרחש באופן טבעי למשל לאחר לידה, ובאופן מלאכותי כדוגמת העבודה במשמרות. לעיתים הם מתקשרים לצורך במפגש עם קצוות, ויצירת גירוי עוצמתי או שינוי דרמתי (כמו אצל מתבגרים ובליינים ש"הופכים" את היום והלילה). ההפרה במקצב יוצרת חוויה כאוטית, אך אם נעקוב אחריה בזהירות נגלה, שלרוב יש לה מקצב והיגיון משלה.
חיינו נשענים על מחזוריות קבועה – יום ולילה, עונות, תקופות חיים, תחילת וסוף השבוע והחודש. המחזוריות מתווה את המקצב החיצוני, שהופך עם הזמן להיות מקצב פנימי, טבעי, פיזי ומנטלי. למקצב הצירקדי (מבוסס יממה) יש משמעות בארגון הפנימי שלנו. הפרתו עלולה לערער את סנכרון המקצב הפנימי עם מקצב החיים החיצוני ולייצר מצוקה. מאידך, השינוי במקצב יכול גם לזמן שינוי חיובי בדפוסים קודמים, כמו הלידה שאיפשרה לתמי לרדת את המשקל העודף.
ראשית, נרצה תמיד לבדוק מה היה קודם, לפני שהסירה טולטלה – איך היתה בנויה? מה היו עוגניה? מי חתר וניווט וכיצד? העוגנים הבסיסיים של רוב האנשים טמונים במערכות היחסים הקרובות שלהם ובתפיסתם העצמית.
בתוך כך, גם במציאות כאוטית לכאורה שמתרחשת לאורך זמן ניתן וחשוב למצוא סדר, מקצב, חוקיות. לאחר זיהוי העוגנים – חלקי העצמי, וההקשרים שעל בסיסם האדם בונה את זהותו ומרקם חייו (תמי מתארת את עצמה כאמא, רעיה, עובדת מסורה), ניתן להתבונן בקביעות שמתרחשת, וניתנת להבניה בתוך השינוי. זה מצריך סינתזה של החלקים השונים לכדי משהו מוכר וחדש בו זמנית. הציפיה שהכל ישאר זהה, למרות שינוי כל כך בסיסי, אינה רציונלית או אדפטיבית, אך הציפיה של תמי להישאר מי שהיא למרות השינוי היא חשובה ומהותית.
אל מול מצב שאין לאדם שליטה עליו, בפרט כזה שהוא צפוי מראש ומתמשך, עלולה להיווצר חויה של חוסר אונים. בפרט על רקע אי הבנה של עומק ורוחב ההשפעה של השינוי והיצמדות לכמיהה שהכל ישאר אותו דבר. חו,ויית חוסר האונים עלולה להיות בלתי נסבלת ולכן האדם יבקש להפיג אותה, לרוב באמצעים המוכרים לו. אל מול שינוי, יש חזרה אל המוכר. לכן, אדם שנהג לפנות לאכילה בעבר, יפנה שוב לאכילה בעיתות מצוקה. לרוב האדם לא יהיה מודע למנגנון הזה, ולא יהיו לו אמצעים חלופיים, טובים יותר, להפגת מתח.
מציאות החיים החדשה של תמי תובעת ממנה צורך להתמקם מחדש בתפקידים שמילאה בעבר, תוך קריאת תיגר על עמידותן של הנחות יסוד שהיו מובנות מאליהן, דוגמת תפיסתה ותפיסת משפחתה אותה ואת תפקודה. בתוך כך, העייפות משמשת משקולת כבדה, שנעה כמטוטלת מצד לצד, ומערערת את האיזון בחייה של תמי.
חשוב להבין, כי מדובר בקושי ששורשיו בגוף, ולכן באופן טבעי גם הסימפטום שלו יתבטא בגוף. על רקע ההפרעה במקצב החיים והפגיעה בתפיסת העצמי, יש רגרסיה להגנות מוכרות. כדי לפרק את הדפוס הזה, נרצה לבדוק מה האכילה משרתת? וגם – מפני מה היא מגנה?
האם האוכל מנחם? מרגיע? האם הוא מהווה חזרה למוכר? לחיים כפי שהיו בעבר? האם הוא מסייע להרגיש את הגוף, שהעייפות כמו מטשטשת את ממשותו? נראה שתמי, כמו רבים שמשתבשת להם תחושת הסנכרון הפנימי, מחפשת דרכים להשיב לעצמה משהו מחוויית העצמי המוכרת, המוחשית, המחוברת לקרקע. את החלל שבין מי שהיא היתה לפני ועדיין עודנה בימי משמרות היום, ממלא האוכל בימים ההפוכים של משמרות הלילה.
הפיצול בין היום ללילה, התפקוד והפירוק, הארגון והכאוס, מגן על החלקים ה"טובים", תמי של היום, מפני החלקים ה"רעים"- תמי של הלילה, אך מעמיק חוויה של דיס-אינטגרציה, ניתוק וניכור מחלקים מהעצמי. במקומות כאלו, האכילה משמשת פעמים רבות כדי לנחם ולחזק חוויה של ממשות. אל מול הפיצול הזה נרצה לעזור לתמי ולאנשים אחרים עם התנסויות דומות להגיע לחוויה מחוברת, אינטגרטיבית יותר של עצמם. נרצה לחבר בין החלקים, למשל לעזור לתמי המאורגנת של היום להכין מראש ארוחות מסודרות לתמי של הלילה, ובכך להפעיל את החלקים המטפחים גם לפי עצמה. נרצה לעזור לתמי להבין את השינוי שמתחולל בה, ולייצר עבור עצמה מבנה, תפיסה ומקצב, שתואמים את מציאות החיים הנוכחית שלה. את החלל והמצוקה שהאכילה ממלאת נרצה למלא בחיבור בין חלקי העצמי שלה, בהתבוננות מורכבת ורחבה יותר על הצרכים שלה, ובהפעלת היכולות שמשרתות אותה ביום (ארגון, דאגה, קירבה), גם בלילה, והפנייתן לא רק החוצה אלא גם פנימה.