Review

Review Image

משולחן המערכת

וַיְהִי כִּי הֵחֵל הָאָדָם לָרֹב עַל פְּנֵי הָאֲדָמָה וּבָנוֹת יֻלְּדוּ לָהֶם. וַיִּרְאוּ בְנֵי הָאֱלֹהִים אֶת בְּנוֹת הָאָדָם כִּי טֹבֹת הֵנָּה, וַיִּקְחוּ לָהֶם נָשִׁים מִכֹּל אֲשֶׁר בָּחָרוּ. וַיֹּאמֶר ה', לֹא יָדוֹן רוּחִי בָאָדָם לְעֹלָם בְּשַׁגַּם הוּא בָשָׂר, וְהָיוּ יָמָיו מֵאָה וְעֶשְׂרִים שָׁנָה".
בראשיתו'א'ג'

בספר בראשית, בשחר ימי האנושות, נקבע ע"י האל כי ימיו של האדם יגיעו למאה עשרים שנה.

כך נולד בתרבותנו הביטוי "עד מאה ועשרים" כמילה נרדפת וכברכה לאריכות ימים.

למרות שעפ"י הכתובים אברהם אבינו נפטר בגיל 175, יצחק אבינו נפטר בגיל 180, ויעקב אבינו נפטר בגיל 147, ובל נשכח שהיה גם מתושלח שהאריך ימים… כשחוקרים את ההיסטוריה מגלים שבמרבית ימי האנושות, חיי האדם היו קצרים מכך בהרבה.

אלא שבמאה השנים האחרונות, חלה קפיצה אדירה בתוחלת החיים, אנו עדים ושותפים לשינוי שלא היה כדוגמתו באף עידן של האנושות ושהתרחש בתקופת זמן קצרה ביותר.

האפשרות שהחיים יכולים להתארך מעבר לכמה עשורים, ולחצות את גבולות המאה הופכת להיות יותר ויותר מציאותית, וכך חוברים להם יחד תנאים סביבתיים עם יכולות טכנולוגיות, עם שאיפתו של האדם לחיות עוד ועוד…

האם אנחנו חיים בעידן שבו הברכה עתיקת היומין "עד 120" תתחלף ותקבל גרסה חדשה?

אריכות ימים - שינוי בתולדות האנושות

פרופ' יצהל ברנר
המערך לרפואה גריאטרית: פנימית ו' וגריאטריה שיקומית
מרכז רפואי מאיר כפר סבא
הפקולטה למדעי הבריאות והרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

מספרם הגבוה של הזקנים באוכלוסייה בארץ ובעולם הוא תופעה חדשה יחסית. בסוף המאה העשרים כמחצית בני האדם שחיו מעל גיל 65 היו בחיים. מדובר בתופעה חדשה שאין אנו יכולים להסתמך על ניסיון ועובדות המבוססות על ניסויים על מנת להסביר אותה.
השאלות שאנו צריכים לשאול את עצמנו הן איך קרתה התופעה הזו, ומדוע דווקא במאה העשרים? האם תהיה המשכיות לתופעה? על השאלה הראשונה אנו יכולים לענות בעיקר על סמך מחקר תצפיתי על אותם אנשים שהזדקנו, על מנת להבין מה היו התנאים שאפשרו להם להגיע לכך. בהמשך אנו יכולים לבדוק מנגנונים בניסוי ותהיה.

אריכות ימים הנה תופעה מוכרת לנו מהספרות העתיקה. האדם הזקן היה חריג בסביבתו, והיה מושא לפניות אליו ולהתעניינות בו. רק בודדים היו האנשים הזקנים. ביובל השנים האחרונות נעשתה אריכות הימים לתופעה שכיחה ביותר; תוחלת החיים עלתה מארבעים וחמש שנים בראשית המאה העשרים על למעלה משמונים בראשית המאה העשרים  ואחת. מספר הזקנים גדל, והוא עומד על  למעלה מארבע מאות אלף איש, שעברו את גיל 75, החיים בקרב שמונה וחצי מיליון תושבי מדינת ישראל. כחמישה אחוזים מתושבי מדינת ישראל.
נתוני הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה בישראל משנת 2017, המסתמכים על מעקב במשך השנים 2011-2015, מצביעים על תוחלת חיים של 83.8 בנשים ו- 80.6 בגברים. נשים שהגיעו לגיל 65 צפויות לחיות עוד 21.2, ואילו גברים 19 שנים. בגיל 80 תוחלת החיים תהיה לנשים 9.7 שנים, ולגברים 8.8 שנים. בקרב הנשים שהגיעו לגיל 90 תוחלת החיים הצפויה היא 4.7 שנים, ואצל הגברים היא 4.6 שנים. בגיל 95 משתווה תוחלת החיים, ועומדת על 3.3 לנשים וגברים, והחל מגיל זה עולה תוחלת החיים של הגברים ששרדו על זו של הנשים בחודש אחד.
תוחלת החיים בישראל היא מהגבוהות בעולם. הנשים מדורגות במקום השלושה עשר והגברים מדורגים במקום השמיני. תוחלת חיים גבוהה מאפיינת מדינות מפותחות עם שירותי רווחה ובטחון חברתי כלכלי גבוהים על פי נתוני ה OECD  (יפן, אוסטרליה, מדינות סקנדינביה, ומדינות מפותחות  באיחוד האירופי).
מספרם הגבוה של הזקנים באוכלוסייה בארץ ובעולם הוא תופעה חדשה יחסית. בסוף המאה העשרים כמחצית בני האדם שחיו מעל גיל 65 היו בחיים. מדובר בתופעה חדשה שאין אנו יכולים להסתמך על ניסיון ועובדות המבוססות על ניסויים על מנת להסביר אותה. השאלות שאנו צריכים לשאול את עצמינו הן איך קרתה התופעה הזו ומדוע דווקא במאה העשרים? האם תהיה המשכיות לתופעה? על השאלה הראשונה אנו יכולים לענות בעיקר על סמך מחקר תצפיתי על אותם אנשים שהזדקנו, על מנת להבין מה היו התנאים שאפשרו להם להגיע לכך. בהמשך אנו יכולים לבדוק מנגנונים בניסוי ותהיה.
לצורך דיון בנושא אריכות הימים נגדיר בתחילה מספר מושגים: הזדקנות, אריכות ימים, מחלות הקשורות בזקנה, זקנים וזקנה.

הזדקנות aging  – הנה תהליך כימי ביולוגי של בלאי של החומרים המרכיבים את הרקמות השונות. לתהליך ההזדקנות שלושה מרכיבים הפועלים באינטראקציות ביניהם:

1. תהליך אקראי-סטוכסטי, המבוסס על החוק השני של התרמודינמיקה, לפיו כל המולקולות שואפות למזער הוצאת אנרגיה. כתוצאה מכך, במהלך הזמן נוצרים בחלק מהמולקולות  שינויי מבנה בעיקר במבנה הרבעוני והמבנה השלישוני, שיכולים להשפיע על תפקודן הביוכימי והפיסיולוגי של המולקולות. מרכיב אקראי נוסף הוא השגיאות הנוצרות בתהליך יצור החלבונים השונים. שגיאה אחת לכל מיליון פעולות. שגיאות אלו הנוצרות באקראי, כשהן מופיעות בחומר הגנטי, גורמות למוטציות שיכולות להיות לרעת האורגניזם או לטובתו.
2.התגוננות האורגניזם – היכולת של התא להתמודד עם שינויים מכל סוג בסביבתו. יכולת זו מוגדרת על ידי המטען הגנטי שאותו נושא האורגניזם, המאפשר תיקונים של נזקים. הפעלת מנגנון התיקון היא על ידי השינויים במולקולות. יכולת ההתמודדות של תא היא לכל היותר עד למאה שינויים בו זמנית. מעבר לכמות זו, התא מאבד את יכולת החיות שלו. לגנטיקה יש את ההשפעה המרבית על מרכיב זה של תהליך ההזדקנות.
3.השפעת הסביבה – לסביבה יכולה להיות השפעה מיטיבה ומרעה על האורגניזם. הגדרת הסביבה כוללת השפעות כימיות כמו עקת חמצון, רמת האנרגיה וחומרי בנין המסופקים לגוף (דיאטה), רמת הוצאת האנרגיה (פעילות פיזית), קרינה לסוגיה, רמת החום והלחות בסביבה, פגיעה טוקסית כימית שיכולה להיות עקב רעלים וגם מתרופות, לחץ, פגיעה פיזית ישירה, פגיעה ביולוגית של חיידקים, וירוסים, פטריות ודומיהם, הגורמים לזיהומים, ובאדם מוכחת גם חשיבות לעקה הנפשית, ולסביבה החברתית כלכלית. קיימות עבודות רבות המראות קשר בין עקה לסוגיה לבין החמרה של מדדים ביולוגיים שונים הקשורים בהזדקנות.
אריכות ימים longevity – הנה כמות השנים אותה חי האדם וכשמניין השנים עולה, מגיע האדם לאריכות ימים. תוחלת החיים היא אורך החיים הצפוי לאדם בלידתו. בתקופה העתיקה עמדה על כשלושים שנה. בראשית המאה העשרים עמדה על ארבעים וחמש שנים. בסוף המאה העשרים הגיעה לסביבות שמונים שנה במדינות המפותחות. תוחלת חיים ארוכה – אריכות ימים, הייתה בעבר תופעה נדירה, אך מוכרת, היום הנה תופעה שכיחה, המקיפה עשירית עד רבע מכלל האוכלוסייה.

זקנה – הנה המצב המאפיין את האוכלוסייה שהגיעה לאריכות ימים, וממשיכה בתהליך ההזדקנות. הזקנה קשורה בירידה ברזרבות התפקודיות של האדם, ירידה ביכולותיו הפיזיות והקוגניטיביות עד לרמה של תפקוד בפעילות היומיומית, וירידה ביכולת ההתנגדות של הגוף לפגיעות הסביבה לסוגיהן, וכתוצאה מכך נצפית עליה בתחלואה. העלייה בתחלואה הנה בצורה אקספוננציאלית עם שיפוע קל עד לגיל חמישים וחמש, ואז משתנה קצב העלייה בצורה קיצונית והשיפוע נעשה תלול. עם השנים חלה עליה דרמטית באחוזי התחלואה.

מחלות הקשורות בזקנה – עקב השינויים המופיעים בגוף האדם, המקטינים את עמידותו בפני מחלות, ואת יכולת ההתמודדות שלו עמן, קיימת עליה בתחלואה בכל התחומים, ומופיעות מחלות שהן יותר שכיחות באוכלוסייה המבוגרת. מחלות אלו הן המחלות הקשורות בזקנה, אך הן אינן הזקנה עצמה, ואינן חלק מתהליך ההזדקנות. בזקנה שכיחות רבה יותר של מחלות זיהומיות לסוגיהן, מחלות מטבוליות כמו סוכרת, אטרוסקלרוזיס ואוסטאופורוזיס, גידולים ממאירים, כשיש גידולים הנפוצים בעיקר באוכלוסייה הזקנה, תאונות מכל הסוגים ובעיקר בבית ובסביבה הקרובה, דיכאונות והתאבדויות, ומחלות לב שהן תוצר של אטרוסקלרוזיס, מחלות גנטיות ומחלות ניווניות של איברים שונים: של המח, העיניים, לשד העצם ומערכות אחרות. מחלות מאטיולוגיות שונות ומגוונות מביאות לאי ספיקת הלב, המשפיעה על תפקודן של מערכות אחרות בגוף האדם. מחלות הקשורות בזקנה דומות בהגדרתן למחלות ילדים, שיכולות להופיע בגילאים שונים ולא רק בילדות, אך הן נפוצות יותר בילדים. היקש שווה למחלות הקשורות בזקנה: הן יכולות להופיע בכל גיל, אך הן נפוצות יותר בזקנה. לכן דמנציה, למשל, אינה חלק מהזקנה, אלא מחלה הקשורה בזקנה.

זקנים elderly – הם אותם אנשים שעם תהליכי ההזדקנות והמטען הגנטי אותו הם נושאים,  התגברו על תנאי הסביבה ועל המחלות הקשורות בזקנה, והגיעו לאריכות ימים.

מהי תוחלת החיים שלה אנו בנויים כבני אדם?

אצל בעלי החיים היונקים אנו רואים קשר הפוך בין צריכת האנרגיה הבסיסית במנוחה -RMR לבין תוחלת החיים. העכבר חי חודשים, הכלב שנים, והפיל עשרות שנים. כשאנו בודקים את תוחלת החיים המתאימה לצריכת האנרגיה במנוחה של האדם אנו מגיעים לתוחלת חיים של 55 שנה. בסביבות גיל 55 פוסק הפריון של האישה לחלוטין, העין מאבדת את יכולת ההסתגלות שלה לראיה קרובה לחלוטין, עקומת התחלואה מגדילה את התלילות המבטאת עליה בתחלואה, ומדדים פיסיולוגיים והתנהגותיים שונים משתנים. המאפיין את האדם בגיל 55, מאפיין את בעלי החיים היונקים בטבע בסוף חייהם: סיום החיים קורה לאחר העמדת דור של צאצאים, המתפקד בעצמאות בזכות עצמו. הפסקת פריון האישה קשור בהפסקת המחזור. בטבע קיים רק עוד יונק אחד  החווה מנופאוזה – הפסקת המחזור, בנוסף לאדם: הקטלן. הקטלן הוא דולפין ענק החי באוקיינוסים וניזון מציד לוייתנים, ומכאן שמו. המאפיין את האדם והקטלן הוא חיים במסגרת חברתית תומכת בנקבה המזדקנת, המביאים לתרומה מרכזית שלה לקהילה גם בגיל גבוה.

בין יכולת ההישרדות של בעלי החיים לבין יכולתם להתרבות קיימת אי התאמה. הדוגמא הקיצונית ביותר לכך היא של דג האילתית (סלמון), המציג אינטראקציה בין גנים ובין הסביבה. הדג נולד בסביבת מים מתוקים נודד לים, ומשנה את המטבוליזם שלו למטבוליזם המתאים למי הים. לאחר ההתבגרות חוזרת האילתית למטבוליזם של מים מתוקים, מפעילה כוח בשחייה נגד הזרם בנחלים, על מנת להגיע לאגמים, וללדת שם את הדור הבא של הדג. יחד עם הדור שנולד היא יורדת לים שוב. במהלך נדידה זו, המתבצעת בתנאים טובים יותר-תנועה עם הזרם, מזדקנת האילתית ובהגיעה לים, היא משנה שוב את המטבוליזם לסביבה של מי ים, ומסיימת את חייה תוך תקופה קצרה. ניסיונות חוזרים שבוצעו בסירוס של הנקבות והזכרים של הדג, הציגו הארכת חיים של האילתית. הדג בצע את המסע לאגמים מספר פעמים, אולם לא הביא להתרבות והמשכיות של המין. זו דוגמה קיצונית המציגה את הניגוד שבין צורך בעל החיים להתרבות לבין יכולתו לשרוד תקופה ארוכה יותר. בבני אדם למרות קיומם של סריסים בהרמון הסולטן  באיסטנבול, ועיקור נשים במלחמת העולם השנייה, אין לנו תצפיות דומות לתצפיות באילתית. בשנת 2003 פורסמה בשבועון הרפואי היוקרתי New England Journal of Medicine סקירה של ההמטולוג הישראלי פרופ' אלדור ז"ל. הסקירה פורסמה לאחר מותו הטרגי בתאונת מטוס. הסקירה עסקה בנושא הטרומבופיליה- הנטייה ליצירת קרישי דם. הטרומבופיליה גרמה להפחתת מקרי המוות מדימומים של יולדות במהלך הלידה, ולכן נעשתה יותר שכיחה. היותה של הטרומבופיליה נפוצה יותר באוכלוסייה, הביאה לכך שבגיל מבוגר יש יותר חולים עם נטייה ליצירת קרישי דם, וכתוצאה יותר תחלואה טרומבואמבולית,  האחראית לחלק נכבד מהתחלואה בגיל המבוגר.
אריכות ימים הנה כל תקופת החיים הנמנית מעבר לתוחלת החיים הביולוגית אליה אנו בנויים. לאריכות ימים בהיקף נרחב כל כך הגיע האנושות בסוף המאה העשרים, ובעיקר במהלכה. תהליך זה של הארכת תוחלת החיים, והשגת אריכות ימים, הנו תהליך ייחודי לאדם שהושג רק לאחרונה וניתן לראות בו את ההישג העיקרי של עשרת אלפים שנות ציביליזציה אנושית.

הגנטיקה והאפיגנטיקה
תאוריית ההזדקנות של הייפליק, שמקורה בשנות השבעים של המאה הקודמת, מבוססת על תצפית שערך על מספר סופי של התחלקויות של תאים פיברובלסטים אנושיים בתרבית רקמה. הייפליק זרע את התאים בצלחות פטרי, וכשהופסקה התרבות התאים העבירם לצלחות חדשות. בהעברה השלישית פסקה התרבות התאים. הייפליק בדק את התאים, והראה כי הכרומוזומים מתקצרים בהם. הייפליק העריך כי התא בנוי לכחמישים חלוקות במהלך החיים. זנב הכרומוזום או הטלומר הוא החלק המתקצר בכל חלוקה של התא. הזנב בנוי משרשרת חוזרת על עצמה של חומצות גרעין – TTAGGG. מחד הראו כי קיצור הטלומרים קשור עם הופעה של תחלואה במערכות שונות: כישלון לשד העצם, לייפת (פיברוזיס) של הראה, אטרוסקלרוזיס ושחמת הכבד. מאידך הראו כי השפעות סביבתיות שונות כמו פעילות גופנית, מחלות ותאונות קשות, עקה נפשית וחברתית, ואפילו הביטחון האישי בסביבת המגורים, משפיעים על קצב קיצור הטלומרים.
מניעת קיצור הטלומר מתאפשרת בהפעלת האנזים טלומראז, המאפשר שעתוק של החומר הגנטי שבזנב הכרומוזום. האנזים טלומראז פעיל בעוברים, בתאי גזע ובתאי סרטן. בתאים נורמליים קיצור הטלומר משפיע על פעילות האנזים PARP, שמשפיע על יכולת תיקון חומר גנטי, ממתג הופעת נזק במיטוכונדריה, ובדרך זו תורם לדעיכה מטבולית של התא (אפופטוזיס). פעילות זו הנה מעבר לקיצור הפיזי של הטלומר.
השפעת הסביבה מתרחשת כנראה בעזרת מתילציה באתרים שונים, המשפיעה על ביטוי החומר הגנטי. סידר ורוזין מהאוניברסיטה העברית, הראו כי  המתילציה השונה של החומר הגנטי מווסתת את תהליך הדיפרנציאציה של חיידקים ועוברים. בשנים האחרונות מתאפשרת בדיקה ממוחשבת של כמות ומיקום המתילציה בכרומוזומים, ומוצגים קשרים שונים בין הכמות והמיקום של המתילציה של הכרומוזומים ובין השפעות סביבתיות שונות.

הגבלת אנרגיה
בשנת 1935 פרסם McKay  מחקר פורץ דרך בתחום הבנת הזקנה. לאחר שגידל דור שלם של חולדות על אכילה כפי רצונם (ad libidum) , הוא לקח את הדור הבא, וחילק אותו באופן אקראי לשתי קבוצות שהיו דומות מבחינה גנטית. קבוצה אחת המשיכה לאכול כפי רצונה, ואילו קבוצה שניה קבלה רק כשני שליש מכמות האנרגיה במזון שצרך הדור של הוריהם באכילה ללא הגבלה. קבוצת החולדות שהייתה בהגבלת כלכלה הגיעה לתוחלת חיים ממוצעת ולתוחלת חיים מרבית גבוהה בשליש מקבוצת הביקורת שאכלה כפי יכולתה. על מחקר זה חזרו פעמים רבות בבעלי חיים רבים מסוגים וממינים שונים. והתוצאות חזרו על עצמן בחולדות, עכברים, כלבים, שרשורים, זבובים, ובמחקר ארוך שהחל בסוף המאה העשרים ב  NIA (מוסד המחקר הלאומי לחקר ההזדקנות של ממשלת ארצות הברית) גם בקופי רזוס, הנחשבים דומים ביותר לאדם. במחקר זה בקבוצת ההתערבות על כלכלה מוגבלת אנרגיה, הקופים היו קטנים יותר, פעילים יותר, טמפרטורת גופם והדופק נמוכים יותר, רמות הגלוקוז והאינסולין בדמם נמוכות יותר, והתבגרותם המינית התאחרה. במחקר זה שעדיין לא הסתיים, התמותה בינתיים בקבוצת הביקורת של הזכרים גבוהה יותר מאשר בקבוצת ההתערבות. לגבי הנקבות, המחקר בהן החל באיחור של כעשור, ולכן עדיין לא הצטברו נתוני תמותה מתאימים.

ומה לגבי האדם? לא ניתן לבצע ניסוי מסוג זה באדם. אולם יש לנו שתי תצפיות אפידמיולוגיות שיכולות לתמוך בהשלכת הממצאים באדם. מחקר אפידמיולוגי אחד שנערך ביפן, ופורסם בשנת 1978 על ידי Yasuo Kagawa. התצפית הראתה כי מספר בני השמונים הגבוה ביותר היה באי הדרומי של יפן-אוקינאווה, התצפית הלכה בד בבד עם צריכת אנרגיה נמוכה יותר של תושבי האי, כמו גם גובה נמוך יותר, וגיל מבוגר יותר של הופעת המחזור בבנות. תצפית זו יכולה לתמוך בתאוריה העולה מניסיונותיו של  Mc Kay.  מחקר שני הוא מחקר אורכי על גברים בבולטימור שעוקב  באופן פרוספקטיבי אחרי קוהורט של גברים בגיל 65 מסוף שנות השמונים של המאה הקודמת, וחלק מתוצאותיו פורסמו בעתון המוביל  Science בשנת 2002 על ידי Roth וחבריו. המחקר הראה, שלגברים שנכנסו למחקר ונמדדו אצלם  טמפרטורות גוף נמוכות יותר, רמות אינסולין נמוכות יותר, רמות DHEA גבוהות יותר (כולן תכונות המאפיינות את קופי הרזוס, הנמצאים בהגבלת אנרגיה במחקר של ה NIA), הייתה גם תוחלת חיים גבוהה יותר. אמנם אין אנו יודעים מדוע לקבוצת גברים זו היו התכונות המאפיינות את קופי הרזוס הנמצאים בהגבלת אנרגיה במחקר ה NIA, אולם אלו שזכו בתכונות אלו האריכו חיים יותר.

במהדורה השביעית והאחרונה משנת 2017 של ספר הבסיס ברפואה גריאטרית של Hazzard   כותבים ריצ'רד לומברד וחבריו כי הגבלת האנרגיה האריכה את תוחלת החיים, ואפשרה בריאות טובה יותר בבעלי חיים רבים כולל יונקים. קיים קשר בין צריכת אנרגיה מוגברת לבין הופעה של תחלואה כמו סוכרת, תסמונת מטבולית והשמנה, המקצרות את תוחלת החיים. בסיכום הפרק מצביעים על הצורך בהעמקת הבנת המנגנונים הבסיסיים הקשורים בתהליך זה, לצורך פיתוח תכשירים ודיאטות. לראשונה נושא זה מועלה עם גישה חיובית בלבד, ולא כנושא קונטרוברסלי כפי שהועלה בספרות עד כה.

יש להדגיש כי התצפיות המוזכרות, ונושא הגבלת האנרגיה, עוסקים בקשר שבין התזונה וההזדקנות, כלומר תחום של בריאות הציבור וקידום בריאות. הפרדוקס הוא כי כאשר האדם מגיע לזקנה ונמצא עם רזרבות נמוכות, דווקא דיאטות עשירות יותר באנרגיה ובחלבון וברכיבי התזונה החיוניים האחרים, קשורות ביכולת התמודדות טובה יותר של האדם הזקן עם תחלואה. קשרים אלו הוצגו במחקרים רבים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים, כאשר חלקם מלווים בהתערבויות של העשרה תזונתית. העשרה תזונתית בגיל הזקן מאפשרת לאדם להתמודד יותר טוב עם מחלותיו. ומאחר והתחלואה בגילים אלו עולה הרי להעשרה התזונתית בקהילה ערך חשוב ביכולת הזקן להתמודד עם מחלה או טראומה באשפוז אקוטי. הקפדה על מצבו התזונתי של הזקן הנה בעלת ערך שווה להקפדה על לחץ הדם במניעת סיבוכים.

התייחסות זו לזקן הנה הפוכה למה שמוצג לגבי האדם המזדקן, עלינו לדעת להפריד בין ההתייחסות המיטבית להזדקנות  בריאה, לעומת הצורך לחיזוקו של האדם הזקן על מנת להקל את התמודדותו  בזמן תחלואה. ההבדל בגישה תלוית הגיל הוא משמעותי בהשפעתו על תוחלת החיים ואיכותם בגיל המבוגר ואינו קל לתפיסה על ידי המטפל, וודאי על ידי האדם הזקן עצמו.

מנגנונים משוערים
מחקרים שנעשו בבעלי חיים פרימיטיביים כמו שרשורים וזבובי דרוזופילה אפשרו לנו להבין מנגנונים הקשורים בהשפעת התזונה על תוחלת החיים. בשרשורים זוהה לראשונה מוטנט שאינו מסוגל לאכול הרבה, וקיים אצלו שינוי בקולטן  ל – IGF , בבעלי חיים אחרים פגיעה ביצור הורמון הגדילה, שהייתה קשורה בירידה בייצור ה IGF, נמצאה בהתאמה עם עליה בתוחלת החיים. בבני אדם נצפה קשר בין האנזים A-PARP (Poly ADP-Rybosil polymerase-1) אנזים הקשור בתהליכי הפירוק של ה DNA בזנב הכרומוזום, וכן בתהליכי התיקון החומר הגנטי DNA.

חומר אחר שריכוזו עולה בציטופלסמה של התא במצבי חסך באנרגיה הוא ה TOR. ה TOR משמש לרגולציה של השעתוק של חלבונים בתגובת עקה של התא. הוא משפיע על גודל התא, ומגיב לגלוקוז ואינסולין. לאחרונה נחקרת רבות התרופה רפאמיצין (Rapamycin)  המעכבת את פעולת ה TOR, ובניסיונות בבעלי חיים גורמת להארכת חייהם. ההסבר המקובל הוא כי הגבלת האנרגיה גורמת למיתוג שלילי על ה TOR כנראה דרך השפעה על חלבון ה AKT בציטופלסמה.  עליה ברמת החלבון AKT קשורה לירידה בצריכת האנרגיה, ובשיפור הסבילות לגלוקוז.

חלבון ה AKT מקטין את פעילות ה FOXO שמתפקד בגרעין התא בהשפעת עקה בכלל ועקה חימצונית בפרט. חלבוני הFOXO   יכולים למתג ביטוי של למעלה ממאה גנים של חלבונים  המגנים מפני נזקים שונים של התא: אנזימים הפוגעים ברדיקלים חופשיים, קפרונים המגנים מפני קיפול לא נכון של חלבון, חלבונים נשאי סידן, חלבוני הגנה מדלקת וחלבוני ה HSP (Heat Shock Proteins) המאפשרים סילוק של חלבון פגוע ומיותר מתוך התא. בתהליך זה משתתף גם האוביקיטון ((Ubiquitone), שעל תפקידו בתהליך פרוק החלבון זכו הרשקו וצ'חנובר מהטכניון בפרס נובל בכימיה. תהליך סילוק חלבון בעזרת האוביקיטון הולך ויורד עם ההזדקנות.

במחקר בשמרים זוהה חלבון אחר הסירטואין (Sirtuin) המשופעל בהשפעת הגבלת אנרגיה. הסירטואין הוא חלבון מסוג פרוטאין דאצטילאז התלוי בנוכחות NAD+  לצורך פעילותו, חומר המוכר כרגיש למחסור באנרגיה. ביונקים פעולת האנזימים ממשפחת הסירטואין קשורה בדאצטיליזציה של אנזימים הקשורים בביטויי גנים שונים, בתיקון DNA, ובמטבוליזם. פעולת ה 1SIRT הנמצא במיטוכונדריה מהווה מוקד מחקר מרכזי ביונקים, ונמצא שהחומר יעיל בהעלאת הרגישות לאינסולין בעקבות מאמץ. 1SIRT קשור בעליה בתוחלת החיים בעכברים רק ברמה גבוהה שלו במח, ובעיקר  בגרעיני ההיפותלמוס המשפיעים על המטבוליזם ותחזוקת השריר. 6SIRT ברמה גבוהה מאפשר הומאוסטזיס מטבולי, ומגביר את יציבות הגנום. התרופה הניסיונית רסברטרול (Resveratrol) משפיעה על פעילות 1SIRT, ומעלה אפשרויות טיפול במצבים מטבוליים ובשמירת יציבות מטבולית.

עקה חימצונית
עקה הנוצרת מנזקי החמצון שסופגים תאי הגוף באמצעות רדיקלים חופשיים. הרדיקלים החופשיים הם אטומים הנוצרים בעת ייצור אנרגיה שמובילה להתחמצנות של חומרי הדלק של הגוף. למשל, בעת שמיוצרת אנרגיה במאמץ או במצב עקה עקב מחלה. השומן מתפרק לפחמן דו-חמצני, ופירוק זה מייצר גם רדיקלים חופשיים. הרדיקלים הנם אטומים או מולקולות עם מספר אלקטרונים לא מזווג במסלול הראשון שאינו חיצוני שלהם. הרדיקלים תוקפים אטומים ומולקולות שבסביבתם הקרובה במרחק של אנגסטרומים בודדים, זמן פעילותם קצר ביותר, ונמדד במילי שניות. בתהליך זה משתתפת המיטוכונדריה. המיטוכונדריות שנמצאות בתאי השריר מייצרות כחלק מהאנרגיה גם 3%-1% רדיקלים חופשיים.  כמו כן נוצרים הרדיקלים מהשפעות חיצוניות מזהמות כמו עישון או קרינה רדיואקטיבית.

תיאוריית ההתחמצנות גורסת שהתחמצנות גורמת להזדקנות, על פי גישה זו שנוסחה לראשונה על ידי  הרמן (Harman) בשנת 1955, לפעילות המחמצנת יש השפעה על תהליכי ההזדקנות. ולכן יש  צורך בתוספים מחזרים (אנטי-אוקסידנטים) שיבטלו פעילות זאת. גישה זו הייתה הגישה העיקרית בבלימת תהליכי ההזדקנות שנים רבות. תאוריה זו עמדה בניגוד לגישה הקלינית, שהמליצה על פעילות גופנית המגבירה לכאורה את הפעילות המחמצנת ויצור של רדיקלים חופשיים.

בשנת 2009 פורסם בכתב העת של האקדמיה האמריקאית למדעים (NAS) מחקר שחיזק את ההשערה הזאת. במחקר השתתפו עשרות גברים צעירים מתאמנים, שנבדקה בביופסיה משריריהם פעילות הקולטנים לאינסולין. ידוע ממחקרים בבני אדם ובבעלי חיים משלושים השנים שקדמו למחקר זה, כי פעילות קולטני האינסולין מוגברת בעת פעילות פיזית. אולם למחקר זה היה חלק נוסף, הנבדקים חולקו לשלוש קבוצות: שתי קבוצות קיבלו נוגדי חמצון (אנטי-אוקסידנטים) בתוספים לאחר הפעילות הגופנית בצורת ויטמין C או E, וקבוצה שלישית קיבלה כדורי פלצבו. בקבוצה שקיבלה כדורי פלצבו נצפתה בביופסיה החוזרת לאחר טיפול בכדורים ופעילות גופנית, עלייה בפעילות קולטני ההורמון אינסולין בשריר, ואילו בקבוצות האחרות שקבלו חומרים מחזרים, היא לא הודגמה. כלומר, התועלת שבפעילות הגופנית שנצפתה בעליה בפעילות קולטני האינסולין, התרחשה כפי הנראה כתגובת הגוף לעומס החמצון הנובע מייצור האנרגיה. זאת לעומת שתי הקבוצות שקיבלו נוגדי חמצון ואצלן לא נצפה כל שינוי בפעילות הקולטנים הללו. אנו יכולים להסביר את האפקט החיובי על קולטני האינסולין בהפעלה של חלבוני הAKT, הסירטואין וה FOXO המוגברים במצבי עקה משנית לחסר אנרגיה, כפי שנצפה במחקרים רבים על הגבלת האנרגיה. מכאן שהחשיבות של פעילות גופנית בתחום המטבולי היא כנראה ביצירת תגובה מבוקרת לעקה החימצונית שהפעילות יוצרת. בשנת 2009 שבה התפרסם מחקר זה, פרסם כתב העת Science גיליון שלם המוקדש לסיומה של תיאוריית ההתחמצנות והרדיקלים החופשיים כהסבר להזדקנות. לפיכך, סביר להניח כי כל הניסיונות להציף את הגוף בנוגדי חמצון כדי להצעיר אותו ולשמור על הבריאות הם כנראה ניסיונות סרק, ומחקרים נוספים הכוללים מטא-אנליזות מהשנים האחרונות מראים זאת.

פעילות גופנית היא זו שתורמת לגוף ברמה התוך-תאית בכל גיל כמעט, ובהתאם עשויה להעלות את איכות החיים, ולעכב את תופעות הזקנה. עבודות נוספות על השפעת הפעילות הגופנית מראות כי היא הקטינה את תהליך הקיצור הטבעי של הטלומרים בכעשירית בכל מחזור חלוקה של התא, כפי שנמדד באורך הטלומרים שהופקו מתאי דם לבנים לפני התחלת פעילות גופנית, ולאחר שלושה חודשים של פעילות. בבעלי חיים נצפתה גם השפעה של פעילות פיזית על הפעילות של תאי הגזע בשריר, בעצם ובמוח. ההפעלה של קבוצות האנזימים ומנגנוני התיקון של החומר הגנטי, כמו גם מנגנוני הפירוק והסילוק של החלבון עקב מצב העקה המבוקר התגובתי לפעילות הגופנית, מביאים קרוב לוודאי לתוצאות החיוביות שנצפו. גוף האדם נוצר ונבנה כנראה על מנת להיות פעיל, הפעילות הגופנית היא כנראה הדרך המרכזית להארכת חיים בצורה משמעותית בקרב בני האדם.

לסיכום
בסקירה קצרה זו ניסיתי להראות כי אריכות הימים הנה תופעה חדשה, הנובעת בעיקר מהשינויים בסביבה של האדם: המזון אותו הוא צורך, פעילות, והסביבה החברתית והכלכלית בה הוא חי. במאה העשרים חלו שינויים דרמטיים בסביבה בה חי האדם. סביבה יותר נקיה, מזון זמין יותר, ביטחון כלכלי וחברתי רב יותר, ושירותים חברתיים, כולל שירותי בריאות טובים יותר וזמינים יותר. אנו מנסים להבין כיצד משפיעים השינויים בסביבה על המנגנונים הפנימיים בתא הקשורים במטבוליזם התא, ובתהליך ייצור ופירוק החלבונים בתא, בקשר הגומלין בין המטען הגנטי שנושא האדם מלידתו, ולעתים לא בא לידי ביטוי עד גיל גבוה, ובין התנאים הסביבתיים. חובתנו הראשונית היא לשמר את התנאים האישיים והחברתיים שהביאו את החברה האנושית להישג המרשים של הארכת תוחלת החיים בלמעלה ממחצית במהלך המאה העשרים.


 

אריכות חיים ותזונה

רותי פינק, דיאטנית קלינית
דיאטנית סוכרת, בריאטריה ונפרולוגיה, מכבי שירותי בריאות

גם אורך החיים וגם איכות החיים מושפעים על ידי תזונה. שינויים תזונתיים ידועים כמשפיעים בצורה משמעותית ועמוקה על איכות החיים של מינים רבים. לכן אין זה פלא שהמחקר על התערבויות תזונתיות שיעצרו את ההזדקנות נמצא כרגע בעליה. יחד עם זאת, הקשר בין תזונה לבין אורך החיים וההזדקנות רק מתחיל לקבל תוקף מדעי.

הזדקנות ומוות הם אחד מהאתגרים החברתיים הגדולים בעולם, ובמיוחד בעולם המערבי. אורך החיים שלנו הוא אומנם ארוך יותר מהדורות הקודמים, אך עם זאת עולה היארעות החולי הכרוני – כמו סרטן, סוכרת ודמנציה (1).
תהליך ההזדקנות מאופיין בתהליכים רבים, וחלק מהם כוללים עליה בתנגודת לאינסולין, שינויים בהרכב הגוף, ירידה פיזיולוגית בכמות הורמון הגדילה ובהורמוני המין, וכן קיצור אורך הטלומרים בתאים (2).
גם אורך החיים וגם איכות החיים מושפעים על ידי תזונה. שינויים תזונתיים ידועים כמשפיעים בצורה משמעותית ועמוקה על איכות החיים של מינים רבים. לכן אין זה פלא שכיום מתרבים המחקרים על התערבויות תזונתיות שיעצרו את ההזדקנות. יחד עם זאת, הקשר בין תזונה לבין אורך החיים וההזדקנות רק מתחיל לקבל תוקף מדעי. (1)
במאמר זה נעבור על ההתערבויות המרכזיות שנחקרו עד היום, ועל חלק מהמנגנונים שבהם התערבויות אלה מעודדות את הארכת תוחלת החיים.

הגבלה תזונתית

הגבלה קלורית
אחת הגישות הקלאסיות, אשר נחקרה רבות בבעלי חיים, היא ההגבלה הקלורית. ההגבלה הקלורית נחקרה יותר מכל התערבות לא-גנטית אחרת במודלים של בעלי חיים שונים. בכמה מאות מחקרים נמצא כי להגבלה זו יש השפעה של הארכת תוחלת החיים. הגבלה קלורית נמצאה אפקטיבית להארכת תוחלת החיים בבעלי חיים כגון שמרים, נמטודות, זבובי פירות, דגים, מכרסמים, כלבים וקופים. רוב המחקרים היו על הפחתה של 20%-50% מכמות הקלוריות הרצויה למין (אך מבלי להיכנס לתת תזונה) מול בעלי החיים שאוכלים ללא הגבלה. לדוגמא, הגבלה קלורית של 40% (כלומר אכילה של 60% מהקלוריות היומיות הרצויות) מאריכה את חיי העכברים הזכרים מסוג  B6D2F1(סוג עכברים עם תוחלת חיים גבוהה) ב-20% יחסית לעכברי הביקורת (1).
מחקרים בקופי רזוס מהווים את אחד המודלים הדומים ביותר לבני אדם. כיום עדיין רצים שלושה מחקרים על קופים שהחלו בשנות ה 80 של המאה שעברה. לדוגמא, במחקר של קולמן ועמיתיו על מין זה (3), נמצא כי הגבלה קלורית של 30% עיכבה את ההתחלה של מחלות תלויות-גיל כגון סוכרת, סרטן, מחלות לב כליליות ואטרופיה מוחית. מבחינת תוחלת החיים – כאמור המחקר עדיין רץ, ולכן לא הגיע לסיומו בנקודת הדיווח שבה פורסם (לאחר 20 שנות מחקר). בנקודת דיווח זו, 50% מהקופים בקבוצת הביקורת של אכילה אד ליביטום שרדו, לעומת 80% מקבוצת ההגבלה הקלורית (3).
בבני אדם המחקר המפורט ביותר על הגבלה קלורית (מחקר CALERIE) (4) החל לפני כ-9 שנים. במחקר זה ההפחתה הקלורית שהושגה בנבדקים היתה בממוצע 11.5% פחות מהקלוריות לפי ה RDA. הדיווחים הראשונים ממחקר זה, במעקב לאחר שנה, הראו האטה (אם כי לא מובהקת סטטיסטית) בהתקדמות הגיל הביולוגי המחושב של הקבוצה בהגבלה קלורית. החוקרים ציינו כי ייתכן שדרוש אורך מחקר ארוך יותר על מנת להשיג תוצאות סטטיסטיות (4). בנוסף, בקבוצת ההתערבות נמצאו גם שיפור במדדים קרדיו-וסקולאריים וברגישות לאינסולין (5).

הגבלת חלבון וחומצות אמינו
היתרונות לתוחלת החיים, אשר נצפו בהגבלה קלורית, יכולים להיות קשורים גם להפחתה בצריכת רכיבי תזונה מסוימים, ובמיוחד חלבון. במטא אנליזה של Nakagawa ועמיתיו, שסקרה את מחקרי ההגבלה הקלורית בחיות והשפעתה על תוחלת החיים, החוקרים מסכמים שייתכן שדווקא ההגבלה בחלבון, ולא בקלוריות, היא המשמעותית ביותר להאטת ההזדקנות (6).
הגבלות חלבון או חומצות אמינו ספציפיות נחקרו יחסית מעט בבני אדם בהקשר של תהליכי הזדקנות ומחלות כרוניות קשורות גיל. במחקרים אלה הצריכה הנמוכה ביותר של חלבון הייתה קשורה בהפחתת סיכון להיארעות סרטן ותמותה מכלל הנסיבות. אך יש לציין שקשר זה נצפה רק בבני 65 ומטה. בבני 65 ומעלה, הצריכה המינימלית המומלצת של חלבון (0.66 גר'/ק"ג/ליום לבני 18 ומעלה) כנראה צריכה להיות גבוהה יותר עקב הטמעה פחות אפקטיבית שלו בבני קבוצת גיל זו (7).
אפשרות נוספת של הגבלה שנחקרה היא הגבלת חומצות אמינו ספציפיות, בעיקר מתיונין. הגבלת מתיונין נמצאה כמעלה תוחלת חיים בחסרי חוליות ובמכרסמים. לדוגמא, במודלים של עכברים, הגבלה זו האטה התקדמות סרטן במעי הגס, בפרוסטטה ובשד. אחת ההשערות בנוגע לסיבה לכך היא שהגבלת מתיונין מפחיתה את הסטרס החימצוני במוח, בלב, בכבד ובכליות (8).
בנוגע לחומצות אמינו מסועפות שרשרת (BCAA), השפעתן על תוחלת החיים והבריאות אינה ברורה דייה. יחד עם זאת נראה ש BCAA הן מתווך מולקולארי חשוב בתהליכים שקשורים להזדקנות. למשל, נמצא כי BCAA מגבירים תפקוד מיטוכונדריה ברקמת השריר, ובכך משפרים את תפקוד השריר המזדקן (1). יחד עם זאת, בסקירה של Newgards CB של מחקרים על חיות ובני אדם בנושא זה, מצויין כי BCAA גבוהים נמצאו קשורים ומנבאים לסוכרת, השמנה ומחלות לב (9).

איזון בין אבות מזון
מחקרים ארוכי טווח בעכברים, אשר חקרו 25 דיאטות שונות עם יחסים משתנים בין אבות המזון, מראים כי הבריאות בשנות החיים המאוחרות שופרה לא על ידי הפחתת אנרגיה, אלא על ידי הורדת כמות החלבון יחסית לפחמימות (יחס P:C). אומנם העכברים אשר אכלו תזונה עם יחס P:C נמוך נטו לאכול יותר כדי לפצות על המחסור בחלבון, וכך נטו יותר להשמנה, אך בעכברים אלה נמצא שיפור בתוחלת החיים, בלחץ דם, בפרופיל שומנים, בתפקוד המיטוכונדריה, ברגישות לאינסולין ובתפקוד מערכת החיסון (אוכלוסיות תאי T ו-B) בתוך 15 חודשים (אגב שיפור זה היה בקורלציה עם BCAA נמוכות). ככל שיחס P:C היה נמוך יותר, כך תוחלת החיים והבריאות אצל העכברים עלתה. תוצאות אלה הודגמו גם בחרקים (1).

תזמון אכילה
סדר ארוחות והשעון הצירקאדי
לשעון הצירקאדי, המבוקר על ידי אזור ה Superchiasmatic nucleus (SCN) במוח, תפקיד חשוב בהזדקנות. למשל, עכברים עם שעון צירקדי לא מסודר מראים הזדקנות מוקדמת יותר, כולל ירידה בכמות השרירים ושומן תת עורי, הופעת קטרקט וירידה בנפח האברים הפנימיים. בדומה לכך, כאשר לקחו SCN מאוגר צעיר, והשתילו אותו באוגר זקן (בעל התנהגות צירקאדית חלשה), הפעולה לא רק שיקמה את השעון הצירקאדי באוגר הבוגר, אלא גם האריכה את תוחלת חייו ב 4 חודשים (תוחלת חיים רגילה באוגרים היא כשנתיים – כלומר עליה של 16%). מגמה זו נמצאה גם בבני אדם: הפרעות בשעון הצירקאדי, המאפיינות עבודת משמרות, נמצאו קשורות למחלות קרדיווסקולאריות, מטאבוליות וכן לסרטן. (10).
הרגלי אכילה לא מסודרים יכולים להפריע לסנכרון חילוף החומרים והפיזיולוגיה בצורה הדומה לקורה בתהליך ההזדקנות. במכרסמים וזבובי דרוזופילה נמצא כי שמירה על זמני אכילה מסודרים, גם ללא שינוי באיכות או כמות האוכל עצמו, הביאה להפחתת סיכון, ואף לנסיגה של מחלות כרוניות. במחקרים אפידמיולוגיים על בני אדם, נמצא כי אכילה לא סדירה מגבירה סיכון למחלות, בו בזמן ששמירה על זמני אכילה וצום קבועים בין הארוחות, וגם צום לילה ארוך (מעל 12 שעות) היו קשורים בהגנה מפני סרטן שד (10).

צום לסירוגין
צום לסירוגין (Intermittent fasting) על הפרוטוקולים השונים שלו, הוא כוכב עולה במחקר על הזדקנות ומניעת מחלות, כשיתרונותיו קשורים הן להגבלה הקלורית שהוא יכול להשרות, והן ליתרונות ייחודיים כהתערבות בפני עצמה.

המנגנונים האחראיים לכך עדיין לא ברורים דיים. אחת התיאוריות היא שישנה "פיזיולוגיה של צום", השונה מהתפקוד הרגיל של האורגניזם. היא מתבטאת בתהליכים ביוכימיים של תיקון תאי, אוטופגיה והתחדשות בתאים אשר מתעוררים בצורה משמעותית רק במצב צום. לאור זאת, צום לסירוגין על סוגיו השונים או צום לפרקים (periodic fasting) יכולים להיות גורם נוסף בשיפור תוחלת ואיכות החיים. לפי התיאוריה, "פיזיולוגיה של צום" אינה מתעוררת כמעט כלל במצב של צריכת מזון, וגם לא קשורה לשעון הצירקאדי (כיוון שנצפתה גם באורגניזמים חסרי ויסות צירקאדי) (11).

שיטות שונות של הגבלה קלורית בעזרת צום לסירוגין, דוגמת אכילה של יום כן ויום לא (Alternate day fasting = ADF), גורמות לצריכת קלוריות נמוכה יותר, ולכן קשורות ליתרונות הדומים להגבלה קלורית רגילה בנושא הארכת תוחלת החיים (5).

אך צום שאינו מלווה בהגבלה קלורית, כפי שקורה למשל בהגבלת זמן האכילה לכמה שעות במהלך היום בלבד (למשל 6-8 שעות במהלך היום), יכול לעורר את הפיזיולוגיה של הצום כבר כמה שעות לאחר האכילה – וזאת על בסיס יומיומי (11).

צום לסירוגין נחקר היטב בבקטריות, שמרים ותולעים. אך המחקר עליו במכרסמים עדיין מועט. במספר מחקרים נמצא כי ADF הגביר את אורך החיים של חולדות, כשההשפעה של ADF היתה משמעותית יותר מאשר צום של יממה כל 3-4 ימים (11).

לעומת זאת בעכברים עם רקעים גנטיים שונים, לא נמצא שיפור באורך החיים הממוצע. כשהתערבות זו הוחלה בגיל 1.5 חודשים, ההשפעה על אורך החיים היתה מועטה ולא עקבית. יותר מכך, כשצום זה הוחל בגיל 10 חודשים הוא נמצא כמקצר את אורך החיים הממוצע (11).

פרוטוקול נוסף אשר נחקר בעכברים הוא ה Fasting mimicking diet (FMD). בהתערבות זו, אוכל הנאכל במשך 4 ימים מכיל 10-50% מהקלוריות המומלצות, דל מאוד בסוכר ובחלבון ועשיר בשומן, ולאחריו מגיעות תקופות משתנות של אכילה אד ליביטום, עד לסבב FMD נוסף. כאשר העכברים נחשפו למחזורי אכילה כאלו בגיל 16 חודשים, נמצאה עליה של 11% באורך החיים הממוצע שלהם. יש לציין כי אחרי גיל 24 חודשים, ל-FMD של 4 ימים היתה השפעה שלילית על תוחלת החיים של העכברים. אך כאשר הפרוטוקול שונה ל-3 ימים במקום 4 כבר לא נמצאה השפעה שלילית זו. בשבעה חודשים של מחזורי FMD נצפו גם שיפורים במבחנים התנהגותיים – כגון בקואורדינציה מוטורית ובזיכרון לטווח קצר וארוך, זאת לעומת עכברי הביקורת (11).

בבני אדם, לפרוטוקולים שונים של צום לסירוגין היתה השפעה מיטיבה על מגוון משתנים שקשורים לאריכות ימים. לדוגמא, נבדקו אנשים עם עודף משקל, שצרכו תזונה עשירה בחלבון של כ-500 קלוריות בלבד למשך יומיים בשבוע, ולמשך 6 חודשים. במחקר זה נמצא כי היתה ירידה בשומן בטני, ירידה בלחץ דם ושיפור ברגישות לאינסולין. תוצאות כאלה נמצאו גם במחקר על ADF של 2 עד 3 שבועות. בנוסף, ייתכן שצום לסירוגין בפרוטוקול של ADF שימושי במחלות דלקתיות, כיוון שנמצא כמפחית מרקרים דלקתיים בחולי אסתמה (11).

בסיכום כל המחקרים הקליניים בנושא של הגבלה קלורית בטווח של 20-50% מול צום לסירוגין, החוקרים סיכמו כי הגבלה קלורית משיגה תוצאות טובות יותר באופן מובהק באיבוד משקל לעומת צום לסירוגין, אולם לשתי ההתערבויות נמצאו השפעות זהות על הפחתת שומן בטני, הפחתת אינסולין והפחתת תנגודת לאינסולין. יש לציין כי לשתי ההתערבויות לא נמצאה השפעה מובהקת כלשהי על תנודות הסוכר לאורך היום, ולכן ייתכן שיש להן שימוש מוגבל בכל הנוגע למניעה וטיפול בסינדרום המטבולי ובסוכרת, במיוחד לאור הקושי בהיענות לטיפול בהתערבויות מסוג זה (הגבלה קלורית חריפה 9-15 פעמים בחודש בממוצע או הגבלה קלורית כרונית משמעותית) (11).

סגנונות תזונה וקבוצות מזון

תזונה ים תיכונית
תזונה ים תיכונית נחקרה רבות בבני אדם בנוגע לפרמטרים שונים של אריכות חיים, כולל מניעת והפחתת סיכון למחלות כרוניות קשורות גיל.
במחקר אשר בדק היענות לתזונה ים תיכונית, החוקרים דירגו את יומני האכילה של הנבדקים לפי צריכת מוצרים מהצומח (כולל חלבונים מהצומח), שומן חד בלתי רווי, דגים והפחתת צריכת מוצרים מהחי ושומן רווי. דירוג גבוה יותר במדד ההיענות היה קשור לאורך טלומרים ארוך יותר מותאם גיל (12).
Boccardi ועמיתיו בדקו היענות לתזונה ים תיכונית ביחס לאורך הטלומרים בנבדקים זקנים. הנבדקים עם ההיענות הגבוהה ביותר לתזונה ים תיכונית היו בעלי הטלומרים הארוכים יותר ביחס לשאר הקבוצות (13).
מחקר נוסף בדק את הקשר בין דפוסי אכילה בעבר הרחוק של נבדקים בגיל העמידה ונבדקים זקנים לבין אורך הטלומרים שלהם במהלך מעקב של 10 שנים. המחקר התבסס עלFood frequency questionnaire (FFQ) של הנבדקים. במחקר נמצא כי צריכה גבוהה יותר של דגנים מלאים, מאכלי ים, קטניות, ירקות ואצות היתה קשורה בקשר חיובי לאורך הטלומרים  (14).

תזונה צמחונית וטבעונית
בהמשך להשפעת הגבלת המתיונין על אריכות החיים, על מנת להגביל מתיונין יש להפחית את המזון העשיר ביותר במתיונין. בשר בקר הוא בעל תכולת המתיונין הגבוהה ביותר – 0.68 גר'/100 גר'. עוף, כבש, מוצרי חלב וביצים מכילים יותר מ-0.4 גר' מתיונין ל-100 גר' מוצר. לעומתם, אגוזים, גרעינים, קטניות, דגנים, ירקות ופירות מכילים פחות מ-0.32 גר' מתיונין בממוצע ל-100 גר'. לאור זאת, הפחתה במזון מהחי יוצרת הפחתה במתיונין, על יתרונותיה שצויינו מעלה (8). ואכן בבדיקת תוחלת החיים ב 6 מחקרים פרוספקטיביים ממחקר האדוונטיסטים (קבוצה של צמחונים וטבעונים), נמצא כי צריכה נמוכה מאוד של בשר היתה קשורה בירידה בתמותה ב-4 מתוך המחקרים. במחקר הנוסף מבין ה-6 ההפחתה בתמותה היתה לא מובהקת, ובמחקר האחרון לא נמצא קשר ביניהם. בשניים מהמחקרים נמצאה גם עליה משמעותית של כ-3.6 שנים בממוצע בתוחלת החיים באי צריכת בשר. החוקרים מציינים ירידה בהשפעה המיטיבה של אי צריכה בשר בעשור התשיעי של החיים (15).

קבוצות מזון ספציפיות
בנוסף לבדיקת סגנונות אכילה שלמים, נעשו מחקרים על אורך טלומרים ביחס לקבוצות המזון השונות. מחקרים בבני אדם מראים קשר בין אורך הטלומרים לאורך החיים הצפוי (16). בחלק מהמחקרים נמצא קשר בין קבוצת הפירות ו/או קבוצת הירקות לטלומרים ארוכים יותר. לדוגמא Gu ועמיתיו ביצעו מחקר מוצלב במבוגרים מעל גיל 65. נמצא שאלה שצרכו כמות גבוהה יותר של ירקות היו בעלי טלומרים ארוכים יותר (17). אולם הקשר בין פירות וירקות לתוחלת החיים לא אושר על ידי מחקרים אחרים בנושא. לדוגמא, בשני מחקרים בנושא בדקו 2 קבוצות שונות: במחקר אחד קבוצה של 840 נשים וגברים ממוצאים שונים, ובמחקר השני 2006 נשים וגברים סיניים זקנים. בשני המחקרים לא נמצא קשר בין אורך הטלומרים לצריכת פירות וירקות (12).
שמונה מחקרים בדקו קשר בין קבוצת דגנים ודגני בוקר לאורך הטלומרים בבני אדם, בחמישה מהם החוקרים לא הצליחו להראות קשר כלשהו בין צריכת קבוצה זו לאורך הטלומרים. לעומת זאת במחקר אחד של 2284 משתתפות, הנבדקות ברבעון הנמוך ביותר של אורך הטלומרים היו אלה שצרכו הכי מעט דגנים מלאים וסיבים תזונתיים שמקורם בדגנים (12). גם במחקר של Gu ועמיתיו (17), צריכה של דגנים מעל לממוצע למין הנבדקים היה קשור בטלומרים ארוכים יותר.
מתוך שמונה מחקרים שחקרו את הקשר בין אכילת בשר או תחליפיו (כולל בשר אדום, בשר מעובד, דגים, עוף, קטניות, ביצים), שישה לא מצאו כל קשר בין אורך הטלומרים לבין צריכה מקבוצת הבשר (12). אבל בהפרדה של בשר אדום משאר הקבוצות, Lee ועמיתיו (18) מצאו שהפחתת צריכת בשר אדום או מעובד, וכן צריכה גבוהה יותר של קטניות היו קשורות לטלומרים ארוכים יותר בקוריאנים בגיל העמידה. יחד עם זאת, ארבעה מחקרים גדולים שכללו אנשים ממוצאים שונים לא הראו קשר זה כלל. יש לציין שבארבעת המחקרים מירב הנדגמים היו נשים, כך שלא ברור כמה ניתן להשליך את התוצאות לגבי גברים או בכלל (12).
קיימים בספרות ארבעה מחקרים שבדקו את הקשר בין קבוצת השומנים במזון לבין אורך הטלומרים. בשלושה מהם נצפה קשר הפוך בין כמות השומן הנצרכת לאורך הטלומרים. באחד מהם צריכת החמאה שנצרכה לאחר הבישול היתה קשורה בקשר הפוך לאורך הטלומרים, כשהתוצאות תוקננו לגיל בלבד. בנוסף, במחקר שכלל 2006 נשים וגברים סיניים נמצא כי היה קשר הפוך בין צריכת שומנים ושמנים לאורך הטלומרים (אך עם מובהקות גבולית). לעומת זאת ובצורה מפתיעה, במחקר אשר כלל גברים ונשים בני 57-70 נמצא קשר חיובי בין צריכת מרגרינה לאורך הטלומרים בגברים עם עודף משקל והשמנה (12).
במחקר של Gu ועמיתיו (17), צריכת מוצרי חלב בכמות הנמוכה מהחציון למין היתה קשורה באורך טלומרים גדול יותר. במחקר נוסף, צריכת חלב רגיל (לא דל שומן) היתה קשורה בקשר הפוך לאורך הטלומרים בנשים בריאות, לעומת נשים שבחרו במוצרי חלב דלי שומן. גם צריכת גבינות שמנות היתה קשורה באורך טלומרים קצר יותר. לעומת זאת, במחקר של Lee ועמיתיו (18) הראו קשר ישיר בין צריכת מוצרי חלב לבין אורך הטלומרים.

 רכיבי תזונה נוספים
בשנים האחרונות התגלו רכיבי תזונה, אשר מחקים לפחות חלק מההשפעות של ההגבלה קלורית על אריכות ימים באורגניזמים שונים. בין הנחקרים ביותר מביניהם נמצא את קבוצת הפוליפנולים, ובמיוחד הרזרבטרול. נראה כי חומר זה מחקה את ההשפעות של ההגבלה הקלורית באורגניזמים מסויימים (5).
מבין ההשפעות על אריכות החיים של הרזרבטרול, ראויים לציון הפחתת כמות האינסולין והפחתת הפרשתו, וכן שיפור ברגישות לאינסולין. בנבדקים עם השמנה, הרזרבטרול יצר אפקט זהה להגבלה קלורית: 30 ימים של מתן רזרבטרול הגבירו SIRT1 והפעילו AMPK (ראו מטה) – ועל ידי כך שיפרו את הנשימה המיטוכונדריאלית בתאי שריר כפי שקורה בהגבלה קלורית (19).

הביוכימיה של אריכות ימים
כל ההתערבויות שנסקרו עד כה פועלות במספר מסלולים ביוכימיים, אשר ביחד יוצרים השפעה על אורך החיים. גם הקלוריות וגם אבות המזון (וכן פוליפנולים) משפיעים על מסלולים אלה יחד, אשר התפתחו להגיב למצבי רעב על ידי העברת התאים או האורגניזם ממסלולים שמופעלים בהאכלה למסלול ה"פיזיולוגיה של צום", מה שמעודד שימור חיים והארכתם. כל המנגנונים האלה מגיבים לזמינות הנוטריאנטים, וגם משפיעים אחד על השני (1).

Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)

זהו המווסת המרכזי של גדילה וחילוף חומרים, כתגובה לסמנים מהמזון וכתגובה לגורמי גדילה. mTOR משלב מידע ממסלולים שונים – הכוללים אינסולין, IGF-1, חלבון בתזונה (במיוחד BCAA), רמת האנרגיה בתאים, שינויים גנטיים, ואף התערבויות פרמקולוגיות. הפחתת סיגנלים של mTOR חיונית להארכת משך החיים ואף לשיפור הבריאות (1). לדוגמא, ההתערבות הפרמקולוגית Rapamycin, המדכאת סיגנלים במסלול זה, יוצרת הארכה של 10% בתוחלת החיים בעכברים (20). אחת ההשערות בנוגע למנגנון ההשפעה של mTOR על אריכות החיים היא שהפחתת פעילותו יוצרת הפעלה של אוטופגיה. היכולת לאוטופגיה יורדת עם הגיל, מה שיוצר הצטברות של נזקים תאיים. הפעלת האוטופגיה כנראה מפחיתה את כמות הנזקים ושומרת על התא בריא יותר (20). בין היתר, mTOR מדוכא כתוצאה מהפחתת יחס החלבון לפחמימה (P:C), ומופעל בעיקר על ידי יחס גבוה בין BCAA לגלוקוז (1).

 Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)
 AMPK מווסת את הכניסה לתאים (uptake) של גלוקוז, את הבטא-אוקסידציה של חומצות השומן, ואת GLUT-4. ההערכה היא שהפעלה של AMPK היא אחד המכניזמים שדרכם הגבלה קלורית משפיעה על הארכת תוחלת החיים והבריאות (1).

 Sirtuin pathway: SIRT1
הסירטואינים מווסתים את תהליך ההזדקנות, ומתווכים את הארכת החיים של אורגניזמים שונים בתגובה להגבלה קלורית. בין אורגניזמים אלה ניתן למצוא שמרים, נמטודות וזבובי דרוזופילה. החלבון SIRT1 חיוני להארכת חיים גם בעכברים (1) והוא אחד ממוקדי הפעולה של הרזרבטרול.

Insulin/IGF-1
הפחתת רמות של אינסולין ושל IGF-1, המתרחשת בהגבלה קלורית, וכן בהפחתת יחס חלבון לפחמימות, קשורה עם שיפור בריאות ואריכות ימים בשלל אורגניזמים, כולל בבני אדם (1). עכברים עם הפרעה לרצפטור אינסולין ברקמת השומן (עכברי FIRKO) האריכו חיים ב-134 ימים (18%) בממוצע יותר מעכברי הביקורת, שהיו רגישים לאינסולין ברקמת השומן (21). באנשים, רמות IGF-1 נמוכות יכולות ממש לנבא הישרדות באנשים מאריכי חיים (22).

Reactive oxygen species (ROS)
הזדקנות קשורה לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עליה משמעותית בייצור של ROS, וירידה משמעותית בהגנה נוגדת חימצון של התאים. הדבר יוצר נזק ב DNA המיטוכונדריאלי, וכן נזק חימצוני. למעשה ישנו קשר חזק בין ירידה באריכות ימים לבין יצור ROS במיטוכונדריה. שרשרת העברת האלקטרונים המיטוכונדריאלית נחשבת למקור המשמעותי ביותר ליצירת ROS בתאים. מיטוכונדריות שלא מתפקדות כראוי יפיקו פחות אנרגיה ויותר ROS. אחת ההשערות המקובלות היא, שההשפעה המיטיבה של ההגבלה הקלורית מוסברת, לפחות חלקית, על ידי שינוי בתפקוד המיטוכונדריאלי, וביכולות ההגנה מפני חימצון של התאים. הודגם כי הגבלה קלורית מפחיתה את הפוטנציאל המיטוכונדריאלי, ובעקבות כך גם את יצור ה ROS, ועל ידי כך מפחיתה את הנזק החימצוני במיטוכונדריה ובכל התא (5).

לסיכום
בנושא הקשר שבין אריכות הימים ותזונה אנו עדיין רחוקים ממסקנות חד משמעיות. מצד אחד נראה שתזמון אכילה, הגבלת חלבון והגבלת קלוריות הם נושאים שנבדקו טוב יותר מאחרים בנוגע לאריכות חיים. קיימים מגוון מחקרים על בעלי חיים, המדגימים יתרונות של הגבלת קלוריות, צום לסירוגין והגבלת חלבון ומתיונין, עם מחקרים בבני אדם שתומכים באותו קו. אולם הבעיה במחקרים על אריכות חיים בבני אדם היא העובדה שבמחקרים אנו מסתמכים על מדדים עקיפים (רגישות לאינסולין למשל) במקום למדוד את הדבר עצמו – עד כמה הדבר מאריך חיים. חלק מהמחקרים הם תצפיתיים בלבד, ואף רטרוספקטיביים, ומועדים להטיות דיווח. בנוסף, פקטורי אורח חיים אחרים – כגון פעילות גופנית, עישון, מידת הלחץ ועוד – יכולים להשפיע על התוצאות גם במחקרים אלה. ולכן, בנוגע לשאלה כיצד נוכל לשפר את אורח חיינו ולהגיע לאריכות ימים – עדיין רב הנסתר מהגלוי.

 מקורות

Solon-Biet SM et al. Macronutrients and caloric intake in health and longevity. J Endocrinol. 2015;226(1):R17–R28
Riscuta G. Nutrigenomics at the Interface of Aging, Lifespan, and Cancer Prevention. J Nutr. 2016;146(10):1931-1939.
Colman RJ et alCaloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Science 2009;325:201-204.
Belsky et al. Change in the Rate of Biological Aging in Response to Caloric Restriction: CALERIE Biobank Analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 (ahead of print)
Guillermo LL, Placido N. Calorie restriction as an intervention in ageing. J Physiol. 2016;594(8):2043-6.
Nakagawa S et al. Comparative and meta-analytic insights into life-extension via dietary restriction. Aging Cell 2012;11:401-409.
Longo VD et al. Interventions to Slow Aging in Humans: Are We Ready? Aging Cell. 2015;4:497-510.
Ables GP, Johnson JE. Pleiotropic responses to methionine restriction. Exp Gerontol. 2017;94:83-88.
Newgard CB. Interplay between lipids and branched-chain amino acids in development of insulin resistance. Cell Metab. 2012;15(5):606-14.
Manoogian EN, Panda S. Circadian rhythms, time-restricted feeding, and healthy aging. Ageing Res Rev 2016;pii: S1568-1637
Longo VD, Panda S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metab. 2016;23(6):1048-59
Rafie N et al. Dietary patterns, food groups and telomere length: a systematic review of current studies. N European Journal of Clinical Nutrition 2017;71(2):151-158
Boccardi V, Esposito A, Rizzo MR, Marfella R, Barbieri M, Paolisso G. Mediterranean diet, telomere maintenance and health status among elderly. PLoS ONE 2013; 8:e62781.
Lee JY, Jun NR, Yoon D, Shin C, Baik I. Association between dietary patterns in the remote past and telomere length. Eur J Clin Nutr 2015; 69:1048–1052.
Singh PN, Sabate J, Fraser GE. Does low meat consumption increase life expectancy in humans? Am J Clin Nutr. 2003;78(suppl 3):S526-S532.
Masood AS. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Jan;14(1): 28–34.
Gu Y, Honig LS, Schupf N, Lee JH, Luchsinger JA, Stern Y et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age 2015;37: 24.
Lee JY, Jun NR, Yoon D, Shin C, Baik I. Association between dietary patterns in the remote past and telomere length. Eur J Clin Nutr 2015; 69:1048–1052.
Timmers S et al. Calorie restriction‐like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab 2011:14,612–622.
Pan H, Finkel T.Key proteins and pathways that regulate lifespan J Biol Chem. 2017;292(16):6452-6460
Lettieri Barbato D, Aquilano K. Feast and famine: Adipose tissue adaptations for healthy aging. Ageing Res Rev. 2016;28:85-93
Milman S et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769-71.

אוכלוסיות מאריכות חיים בעולם

ד"ר יורם מערבי
המערך לשיקום וגריאטריה, המרכזים הרפואיים הדסה, האוניברסיטה העברית

המידע המצטבר על אריכות חיים של המין האנושי הוא חדש, כפי שהתופעה היא חדשה. אנשים שהגיעו לגיל 100 ומעלה, הן כבודדים, והן כחלק מקהילות של מאריכי חיים כמותם, מדגימים כי אריכות חיים אפשרית. לא רק זאת, ניתן, כפי שצוין לעיל להגיע לגיל מופלג בבריאות טובה.
לפי המידע הקיים, צעירים החיים כיום צפויים לחיות חיים ארוכים מאוד. אם ההתקדמות בתוחלת החיים תמשך בקצב בו היא מתקדמת במאתיים השנים האחרונות, אזי במדינות עם תוחלת חיים גבוהה מרבית הילדים שנולדו החל משנת 2000 יגיעו לגיל 100! במאה ה 22.
אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בתוחלת החיים ואיכותם, והידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו וחיי הדורות הבאים ללא הכר!

ב 4 לאוגוסט 1997 נפטרה ז'אן קלמנט בבית אבות בצרפת. היא הייתה בת 122 שנים ו 164 ימים במותה, וקבעה את השיא לאריכות ימים של המין האנושי. משחר ההיסטוריה של המין האנושי קיימת בנו כמיהה לאריכות חיים. בתרבויות רבות נהוג לברך אנשים שיזכו להגיע לגיל 100. ביהדות נהוגה הברכה "עד מאה ועשרים". בדת ההינדו נהוג לברך "מי ייתן ותחיה לגיל מאה". בשבדיה קיים שיר יום הולדת מסורתי עם ברכה שכזו, וכך גם באיטליה (Cento di questi giorni). מדהים כי כמיהה זו הייתה משאת נפש דמיונית, כמעט בלתי ניתנת להשגה במהלך מרבית ההיסטוריה האנושית. אולם בשנים האחרונות אנו עדים לעלייה דרמטית בתוחלת החיים האנושית, שהשלכותיה החברתיות והכלכליות עדיין רחוקות מלהתברר לכל עומקן.

המידע המצטבר על אריכות חיים של המין האנושי הוא חדש, כפי שהתופעה היא חדשה. העדויות לכך שניתן לדחות את המוות בגיל זקנה הצטברו מ 1994 (1-4). העלייה בתוחלת החיים לא התרחשה כתוצאה מפריצת דרך בהאטת תהליך ההזדקנות, אלא כתוצאה מהתקדמות הדרגתית ומתמשכת בשיפור הבריאות. גם המגבלה התפקודית, והירידה באיכות החיים המאפיינים את השנים האחרונות לחיינו, נמצאים בנסיגה, ונדחים קרוב יותר לסוף החיים, אם כי הנתונים על כך סותרים בשל הקושי להגדיר ולמדוד התדרדרות (5-9).

לפי המידע הקיים, צעירים החיים כיום צפויים לחיות חיים ארוכים מאוד. אם ההתקדמות בתוחלת החיים תמשך בקצב בו היא מתקדמת במאתיים השנים האחרונות, אזי במדינות עם תוחלת חיים גבוהה מרבית הילדים שנולדו החל משנת 2000 יגיעו לגיל 100! במאה ה 22 (5).

מחקר נרחב אחר הגורמים לעלייה זו בתוחלת החיים מראה, כי לגורמים גנטיים יש חלק קטן בכך (10-12), וכי הגורמים העיקריים הם התקדמות ברפואה ובבריאות הציבור, עלייה ברמת החיים, שיפור בחינוך, תזונה בריאה ואורח חיים בריא (3). יחד עם זאת התקדמות נוספת בעתיד בבריאות בגיל הזקנה צפויה להתרחש כתוצאה מהבנת התהליכים המולקולריים (כולל גנטיים ומטבוליים) בבסיס תהליך ההזדקנות (12-18).

הערכות דמוגרפיות לגבי העתיד מתבססות על מגמות עבר, ומנסות להביא בחשבון שינויים כגון מגיפות, מלחמות ומשברים כלכליים, אולם גם העבר התאפיין באסונות שכאלו כמו גם בפריצות דרך. ב 170 השנים האחרונות, במדינות עם תוחלת החיים המרבית, אירועים אלו לא האטו ולא האיצו את מגמת העלייה בתוחלת החיים שנמשכה בקצב של שנתיים וחצי לכל עשור, או שש שעות ליום (3). בתחילת שנות ה 60 של המאה ה 19 (1860) בשבדיה רק שלושה אנשים כל שנה חגגו יום הולדת 100, ואילו ב 2007 חגגו יום הולדת 100 מעל 750 איש, עלייה של פי 250. ההערכה היא כי ב 2107 בין 50,000 ל 60,000 איש בשבדיה יגיעו לגיל 100, עלייה נוספת של פי 75 שתשפיע על התינוקות הנולדים כיום (5).

הטענה כיום היא שהאטה בקצב התמותה העולה עם הגיל אחראית לעלייה בתוחלת החיים, אולם התהליך עשוי להיות דרמטי בהרבה אם תחול גם האטה בקצב ההזדקנות. לדוגמא, בנשים בנות 50 החיות כיום בשבדיה, הורדת הסיכון השנתי לתמותה לאחר גיל זה בחצי, תעלה את תוחלת החיים מ 84 ל 90. לעומת זאת הורדת קצב ההזדקנות בחצי תעלה את תוחלת החיים ל 118!. זו הסיבה שמומחים בזקנה דוחפים לשינוי הגישה הקיימת המתמקדת בתחלואה בגיל זה לעבר התמקדות בתהליך ההזדקנות עצמו (16).

בני המאה Centenarians

המחקר להבנת תהליך ההזדקנות הינו נרחב ומשתרע על מנגנונים שונים וגישות מגוונות. אחת מהגישות היא חקר האנשים שהגיעו לגיל מופלג ובעיקר ל"זקנה מוצלחת". בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים רבים שהתרכזו באוכלוסיית בני המאה, ה Centenarians.
Centenarian הוא אדם שהגיע לגיל 100 או יותר. ב 2012 העריך האו"ם כי בעולם חיים 316,600 בני מאה (19). עם העלייה בתוחלת החיים צפוי מספר זה לעלות במהירות בעתיד.
Supercentenarian הוא אדם שהגיע לגיל 110 או יותר. רק אחד ל 100 בני מאה מגיע לגיל זה. נדירים יותר הם האנשים המגיעים לגיל 115. רק 43 אנשים הגיעו לגיל זה באופן וודאי עד היום, מתוכם חיים כיום חמישה בלבד (20).
המספר הגדול ביותר של בני מאה חיים כיום בארצות הברית – 53,364 בהתאם למפקד האוכלוסין של 2010. מספר זה תואם שיעור בכלל האוכלוסייה של 17.3 בני מאה ל 100,000 נפש. אמנם מספר בני המאה החיים בארה"ב הוא הגדול ביותר, אולם שיעורם באוכלוסייה אינו גבוה יחסית למדינות אחרות.

המדינה בעלת השיעור הגבוה ביותר של בני מאה לכלל האוכלוסייה היא יפן, בה חיו 51,376 נכון ל 2012. זהו השיעור הגבוה בעולם – 34.9 בני מאה ל 100,000 נפש. יפן החלה לרשום את בני המאה שלה ב 1963, אז חיו במדינה זו 153. ב 1998 מספרם עבר את ה 10,000, ב 2003 עבר את ה 20,000 וב 2009 את ה 40,000. לפי דו"ח דמוגרפי של האו"ם מ 1998 מספר בני המאה ביפן צפוי להגיע ל 272,000 בשנת 2050 (21).

המדינות הנוספות בהן שיעור גבוה במיוחד של בני מאה ומעלה הן:
פורטוגל 38.9 ל 100,000 נפש.
ספרד 37.5 ל 100,000 נפש.
צרפת 32.1 ל 100,000 נפש.
איטליה 31.4 ל 100,000 נפש.

מספר בני המאה בעולם כולו אינו ברור. הערכות של אגף האוכלוסיות של האו"ם (https://www.un.org/en/development/desa/population/) היו 23,000 ב 1950, 209,000 ב 2000, 324,000 ב 2005 ו 455,000 ב 2009. חשוב לציין כי אומדנים קודמים אלו לא הביאו בחשבון את התיקונים בהערכות של מדינות שונות, כמו ארה"ב, עם אומדנים של ירידה במספר בני המאה. ואכן ב 2012 העריך האו"ם את מספר בני המאה בעולם ב 316,000 (19).

החברה והתקשורת עוסקות בבני המאה באינטנסיביות רבה והם משמשים מושא לכתבות רבות. להלן כמה דוגמאות:

  • ב 2015, אתלט יפני בשם הידקיצ'י מיאזאקי שבר את שיא העולם כאיש הזקן ביותר שניצח בריצת 100 מטר כשהוא בן 105. הוא נכנס לספר השיאים של גינס בעקבות הישג זה (22).
  • ב 2015 יפנית בת 100 בשם מיאקו נגאוקה הפכה לבת המאה הראשונה ששחתה 1500 מטר בבריכת 25 מטר. היא השלימה 30 סיבובים בבריכה בשעה, 15 דקות ו 54 שניות בתחרות מאסטרס במאטצויאמה, יפן (23).
  • במאי 2015, מרג'ורי גילברט מדרום וויילס הפכה לבת המאה הראשונה שהופיעה על שער מגזין האופנה "Vogue". היא הופיעה בפרסומת למרכז קניות (24).
  • ב 30 לאפריל 2016 אידה קילינג הפכה לאשה הראשונה בהיסטוריה שסיימה ריצת 100 מטר בגיל 100. היא עשתה זאת בזמן של דקה, 17 שניות ו 33 מאיות (1:17.33), וצפה בה קהל של כ 45,000 איש במסגרת תחרויות Penn Relays  הוותיקות באוניברסיטת פנסילבניה (25).

אזורים כחולים Blue Zones

זהו מושג שהתפרסם ב 2005 בכתבת שער של המגזין נאשיונל ג'אוגרפיק "סודות החיים הארוכים" (The Secrets of a Long Life) ע"י דן ביוטנר (26). המונח מתאר את מאפייני אורח החיים והסביבה של האוכלוסיות מאריכות החיים ביותר בעולם. הדמוגרפים ג'יאני פס ומישל פוליין זיהו לראשונה את מחוז נורו בסרדיניה כאזור עם הריכוז הגבוה ביותר בעולם של זכרים בני מאה (27). תוך התמקדות בכפרים עם מאריכי החיים הרבים ביותר הם ציירו במפה עיגולים כחולים לתיחום האזורים, והחלו לציין אזורים אלו כ"אזורים כחולים". ביוטנר, ביחד עם פס ופוליין הרחיבו את המושג והצמידו אותו לאזורים נוספים בעולם, בהם הריכוזים הגבוהים ביותר של בני מאה ומעלה שגילם מתוקף.

החוקרים זיהו עד כה 5 "אזורים כחולים" שתוארו בספרו של ביוטנר
The Blue Zones: Lessons for Living Longer from the People Who's Lived the Longest (28):
סרדיניה, איטליה. דמוגרפים זיהו בכפרים הרריים שיעור חריג של גברים המגיעים לגיל 100, במיוחד כפר בשם סאולו, המחזיק בשיא של 20 בני מאה בין השנים 1996 ל 2016. לדברי ביוטנר זו הוכחה כי מדובר במקום בו האנשים הם מאריכי החיים ביותר בעולם (29).
האי אוקינאווה, יפן. אי זה מוכר כיוצא דופן באריכות חיי תושביו, והמחקר על בני המאה בו, הקרוי על שמו פעיל כבר שנים רבות.
לומה לינדה, קליפורניה, ארה"ב. חוקרים זיהו את קהילת Seventh Day Adventists שחבריה מאריכי החיים ביותר בצפון אמריקה.
חצי האי ניקויה, ניקרגואה. אזור זה זוהה כריכוז של גברים ונשים מאריכי חיים בהרבה משאר אוכלוסיית ניקרגואה שהיא מאריכת חיים בעצמה (30)
איקריה, יוון. מחקרים שונים בשנות ה 2000 ואילך הדגימו אריכות חיים יוצאת דופן. שיעור בני ה 90 באי הוא הגבוה בעולם, כשליש מהאוכלוסייה מגיע לגיל זה. בנוסף לתושבי האי שיעור סרטן הנמוך ב 20%, שיעור מחלות לב הנמוך ב 50% משאר העולם, ודמנציה כמעט לא קיימת (31).

המאפיינים הבולטים שנמצאו כמשותפים לתושבי "האזורים הכחולים" (32):
1. פעילות גופנית מתונה וסדירה
2. קיום מטרה בחיים
3. הפחתת סטרס
4. צריכת קלוריות מתונה
5. תזונה צמחונית
6. צריכת אלכוהול מתונה, בעיקר יין
7. עיסוק ברוחניות או דת
8. חיי משפחה פעילים
9. חיי חברה פעילים

תובנות ממחקרים על בני מאה ומאריכי חיים אחרים

אנשים שהגיעו לגיל 100 ומעלה, הן כבודדים, והן כחלק מקהילות של מאריכי חיים כמותם, מדגימים כי אריכות חיים אפשרית. לא רק זאת, ניתן, כפי שצוין לעיל להגיע לגיל מופלג בבריאות טובה, ואכן אותם מאריכי חיים סובלים באופן משמעותי פחות מהתחלואה האופיינית לזקנה, ושיעור המחלות הללו, וכן שיעור המגבלות התפקודיות והליקויים הקוגניטיביים נמוכים אצלם באופן משמעותי מאשר בקרב זקנים צעירים בהרבה.

המחקרים המובילים על בני מאה מקיפים את העולם וכוללים את Okinawa Centenarians Study, Georgia Centenarians Study, המחקר על יהודים אשכנזים בני מאה, מחקרי בני המאה בסין, בדנמרק ובצרפת וה NIA Longevity Consortium. מחקרים ענפים אלו פועלים לאורך שנים, והם שסיפקו את התובנות העיקריות שלהלן.

ראשית יש לציין כי קיימת ביקורת בקהילה המדעית לגבי הדיוק בגיל המשתתפים בחלק מהמחקרים. לצורך כך התאגדו חוקרים מ 5 מדינות מאריכות חיים: דנמרק, צרפת, יפן, שווייץ ושבדיה להקמת פרויקט 5-Country Oldest Old Project (5-COOP) כדי לבחון את שיעורי התמותה ואת ה mortality selection במדינות מאריכות חיים שונות.

מחקרים שונים ובהם New England Centenarian Study ו Georgia Centenarian Study מדגימים, כי בני המאה לרוב בריאים יותר מזקנים, הצעירים מהם בהרבה. ההבדלים משמעותיים בשיעור התחלואה הכרונית האופיינית לזקנה, בתפקוד ובעיקר בדמנציה. במחקר אחד נמצא כי  43% מבני המאה שרדו את התחלואה הכרונית, כולל דמנציה ו 32% חמקו ממנה לחלוטין! ההסבר לתופעה זו, המנוגדת לכל ההערכות המקובלות של התדרדרות הדרגתית עם הגיל, מתבסס על התיאוריה של Selective Survival לפיה אנשים הנוטים לפתח מחלות כרוניות אופייניות לזקנה, כולל דמנציה וירידה תפקודית מתים כתוצאה מכך בשנות ה 80 וה 90 לחייהם, ומותירים את בני המאה שאינם נוטים לפתח תחלואה זו )33).

גברים המגיעים לגיל מאה מדגימים עצמאות תפקודית ותפקוד קוגניטיבי טוב משמעותית מנשים באותו הגיל. תופעה זו הקרויה Gender Crossover מסבירה מדוע גברים נהנים מעצמאות תפקודית וקוגניטיבית פי 2 מנשים בגיל 100.

מחקרים גם הראו כי בני משפחה של בני מאה נהנים מחיים ארוכים יותר ומבריאות יתרה לעומת שאר האוכלוסייה (34, 35).

תמיכה נוספת לתמונת בריאותם יוצאת הדופן של בני המאה באה ממחקרים על גורמי סיכון ותחלואה קרדיווסקולריים. שיעור יתר לחץ דם, סוכרת ומחלת לב כלילית שכיחים בבני מאה משמעותית פחות מאשר בבני 70 ו 80. מסתבר כי היתרון הנ"ל אינו נובע מטיפול תרופתי או רפואי קודם, מכיוון שבני המאה שנחקרו נזקקו פחות מאחרים לתרופות אלו. האפשרות כי קיים גורם גנטי המשפיע על כך נתמכת ע"י עדויות, כי שיעור גורמי הסיכון והמחלות הקרדיווסקולריות נמוך משמעותית בקרב צאצאיהם של בני המאה, בהשוואה לבני זוגם ולבני גילם שהוריהם אינם בני מאה (36).

מחקרים שונים מראים כי קיימת שכיחות נמוכה משמעותית של סרטן בקרב בני מאה. בסקירה שפורסמה ב 2012 דווח כי שיעור הסרטן יורד פי 3 לאחר גיל 90 ומגיע ל 0-4% לאחר גיל מאה. בנוסף, סרטן בגיל זה מתאפיין בהתקדמות איטית ובממאירות נמוכה (37).

כפי שצוין לעיל, קיימות עדויות רבות לתפקוד קוגניטיבי טוב בבני מאה לעומת זקנים צעירים מהם. שיעור הדמנציה נמוך משמעותית בבני מאה מאשר בבני 80 ו 90. קורלציות בין בדיקות נוירופסיכולוגיות לממצאים נוירופתולוגיים בבני מאה מראים, כי יש בני מאה ללא שינויים ניווניים במוח כלל, ויש כאלו עם שינויים ניווניים אופייניים לדמנציה, אפילו בכמות ניכרת, אולם ללא הביטויים הקליניים של שינויים אלו, דבר המרמז על רזרבות מוחיות וקוגניטיביות (38). לאחרונה התפרסם מחקר התומך בכך. קבוצת חוקרים מביה"ס לרפואה של אוניברסיטת הרווארד בדקו תפקוד קוגניטיבי ומראה מוחי בהדמיות מתקדמות בקרב בני 60-80 לעומת בני 18-35. חלק מ"הזקנים" תפקדו במבחנים קוגניטיביים טוב מהצעירים. בבדיקות הדמיה נראו המוחות שלהם "צעירים" יותר מבני ה 18-35 כפי שהתבטא בקליפת מוח עבה יותר. ההבדלים בלטו בעיקר במערכות הזיכרון  והקשב (39).

מנגנונים המשפיעים על אריכות חיים

Suzuki וחבריו בדקו במסגרת מחקר בני המאה באוקינאווה חמצון שומנים בדם ותפקיד טוקופרולים בנזק חמצוני ואריכות חיים. נזק חמצוני, דלקת וזקנה הם תהליכים ביולוגיים עם קשרים הדוקים, ולכן מציאת מרכיבי מזון או מוצרים מן הטבע אחרים, העשויים להגן בפני מחלות הזקנה או להאט את התהליך, היא בעלת חשיבות עליונה. החוקרים מצאו רמות נמוכות של שומנים מחומצנים (Lipid peroxides) בבני המאה לעומת צעירים, והסיקו כי קיימת הגנה מוגברת בפני נזק חמצוני בבני המאה, בהתאם לתיאורית הרדיקלים החופשיים של חמצן כגורמים להזדקנות (40).

Longevity genes
כפי שצוין לעיל, ההתקדמות המשמעותית בתוחלת החיים מיוחסת לגורמים סביבתיים ולא גנטיים, אולם ההנחה היא שהבנת תהליכי הזקנה תאפשר השפעה משמעותית בהרבה על תוחלת החיים, ובעיקר על איכותם. מסיבה זו החיפוש הנרחב ביותר אחר מנגנונים לאריכות חיים בבני המאה התמקד בגנים, הקרויים גנים של אריכות חיים Longevity genes. קצרה היריעה מלפרט את כל המחקרים בתחום ולכן אזכיר את הבולטים.
בין המחקרים הראשונים שפורסמו בנושא היה מחקר על פולימורפיזם של הגן ל HLA בקרב בני המאה באוקינאווה (41). באמצע שנות ה 90 החלו להתפרסם מחקרים על קשר לאריכות ימים לאללים של הגן ל APOE (42). ממצאי מחקר זה אושרו במחקרים רבים בהמשך כמו גם הממצאים לגבי ה HLA. בשנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בשיטות מחקר גנטי שהפך מתוחכם, מהיר וזול. בעקבות מהפכה זו התקצר מאוד תהליך הגילוי והתיקוף של גנים הקשורים באריכות חיים. כך המחקר המקורי על חשיבות הגן FOXO3A לאריכות ואיכות חיים ביפנים-אמריקאים בהוואי פורסם ב 2008 (43), ובתוך שנה נמצאו תוצאות דומות בבני מאה בגרמניה, צרפת ואיטליה.
גן זה משתתף בתהליכי בקרה מרכזיים הקשורים מחד לגידולים סרטניים (המחשבה כי הגן המתאים במאריכי חיים מדכא תהליכים אלו), ומאידך לאפופטוזיס ומוות של התא (גם כאן המחשבה שהגן הקשור לאריכות חיים מדכא את הסיגנל).
סקירה מקיפה על המצאות גנים הקשורים לאריכות חיים בקרב אוכלוסיות בני מאה מצאה תמיכה לקשר בין פולימורפיזם בגנים הקשורים לתהליכים חיסוניים, הורמונליים ותאיים לאריכות חיים בבני מאה. הגנים שנמצאו כוללים את אלו המשפיעים על המערכת החיסונית והתהליך הדלקתי (IL6, IL1), גנים המעורבים במסלול הסיגנלים של אינסולין ו IGF1 וגנים הנוגדים נזק חמצוני (PON1) (44).

לסיכום
 – העדויות על עלייה בתוחלת החיים חדשות יחסית, אך משמעותיות.
 – עלייה זו מלווה בעלייה באיכות החיים בגיל הזקנה
 – העלייה נובעת בעיקר משיפור באורח החיים ובבריאות, אך שיפור משמעותי נוסף צפוי ממחקרים להבנת הבסיס הגנטי והמולקולרי של הזקנה
 – המחקר מתמקד באוכלוסיות מאריכות חיים ובבני מאה ומעלה בעולם, כמייצגים בולטים של ההזדקנות המוצלחת
 – מאפיינים בולטים של אוכלוסיות אלו כוללים פעילות גופנית וחברתית ותזונה ראויה
 – בני מאה בריאים באופן בולט מזקנים צעירים, כנראה כתוצאה מ selective survival  והגברים בריאים משמעותית מנשים (gender crossover)
 – בקרב בני מאה תחלואה קרדיוווסקולרית נמוכה משמעותית, שיעור סרטן נמוך, ותפקוד קוגניטיבי טוב במידה משמעותית בהשוואה לזקנים צעירים
מהם.

 – נמצאו מספר גנים הקשורים לאריכות חיים כולל HLA, ApoE, FOXO3A וכן שינויים בגנים הקשורים לבקרת המערכת החיסונית, בקרה מטבולית 
   ואינסולין, תהליכים דלקתיים ונזק חמצוני.
 – אין ספק כי אנו מצויים בעיצומה של מהפכה בתוחלת החיים ואיכותם, והידע המצטבר במהירות עשוי לשנות את חיינו וחיי הדורות הבאים ללא הכר!

מקורות

  1. Vaupel, J. W. & Lundström, H. in Studies in the Economics of Aging (ed. Wise, D. A.) 79–104 (Univ. Chicago Press, 1994).
  2. Wilmoth, J. R., Deegan, L. J., Lundström, H. & Horiuchi, S. Increase of maximum life-span in Sweden, 1861–1999. Science 289, 2366–2368 (2000).
  3. Oeppen, J. & Vaupel, J. W. Broken limits to life expectancy. Science 296, 1029–1031 (2002).
  4. Bongaarts, J. Trends in senescent life expectancy. Popul. Stud. (Camb.) 63, 203–213 (2009).
  5. Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).
  6. Freedman, V. A. et al. Resolving inconsistencies in trends in old-age disability: report from a technical working group. Demography 41, 417–441 (2004).
  7. Christensen, K., McGue, M., Petersen, I., Jeune, B. & Vaupel, J. W. Exceptional longevity does not result in excessive levels of disability. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 13274–13279 (2008).
  8. Jagger, C. et al. Inequalities in healthy life years in the 25 countries of the European Union in 2005: a cross-national meta-regression analysis. Lancet 372, 2124–2131 (2008).
  9. Parker, M. G., Schön, P., Lagergren, M. & Thorslund, M. Functional ability in the elderly Swedish population from 1980 to 2005. Eur. J. Ageing 5, 299–309 (2008).
  10. McGue, M., Vaupel, J. W., Holm, N. V. & Harvald, B. Longevity is moderately heritable in a sample of Danish twins born 1870–1880. J. Gerontol. A 48, B237–B244 (1993).
  11. Hjelmborg, J. vB. et al. Genetic influences on human lifespan and longevity. Hum. Genet. 119, 312–321 (2006)
  12. Christensen, K., Johnson, T. E. & Vaupel, J. W. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nature Rev. Genet. 7, 436–448 (2006).
  13. Gerdes, L. U., Jeune, B., Andersen-Ranberg, K., Nybo, H. & Vaupel, J. W. Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: apolipoprotein E gene is a ‘frailty gene’, not a ‘longevity gene’. Genet. Epidemiol. 19, 202–210 (2000).
  14. Ewbank, D. C. Differences in the association between polipoprotein E genotype and mortality across populations. J. Gerontol. A 62, 899–907 (2007).
  15. Hamilton, W. D. The moulding of senescence by natural selection. J. Theor. Biol. 12, 12–45 (1966).
  16. Butler, R. N. et al. New model for health promotion and disease prevention for the 21st century. Br. Med. J. 337, 149–150 (2008).
  17. Kirkwood, T. B. L. Understanding the odd science of aging. Cell 120, 437–443 (2005).
  18. Baudisch, A. Hamilton’s indicators of the force of selection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 8263–8268 (2005).
  19. "Chapter 1: Setting the Scene" (http://www.unfpa.org/webdav/site/global/shared/documents/publications/2012/UNFP A-Report-Chapter1.pdf) (PDF). UNFPA. 2012
  20. "Emergence of supercentenarians in low-mortality countries" (http://www.soa.org/library/journals/north-american-actuarial-journal/2002/july/naaj0207_6.pdf) (PDF). North American Actuarial Journal (Vol. 6). 2002.
  21. "Demographics of older persons" (https://www.un.org/NewLinks/older/99/older.htm). UN. 1 October 1998.
  22. https://www.theguardian.com/world/2015/sep/25/japans-105-year-old-golden-bolt-beats-his-own-world-sprint-record
  23. http://olympics.nbcsports.com/2015/04/06/100-year-old-woman-swimming-record-1500-freestyle-mieko-nagaoka/related/
  24. https://uk.style.yahoo.com/heres-first-100-old-appear-100000088.html
  25. http://masterstrack.com/w100-ida-keeling-makes-statement-with-100-wr-at-penn/
  26. http://ngm.nationalgeographic.com/ngm/0511/feature1/
  27. Poulain M.; Pes G.M.; Grasland C.; Carru C.; Ferucci L.; Baggio G.; Franceschi C.; Deiana L. (2004). "Identification of a Geographic Area Characterized by Extreme Longevity in the Sardinia Island: the AKEA study". Experimental Gerontology. 39 (9): 1423–1429.
  28. Buettner, Dan (21 April 2009) [2008]. "Contents". The Blue Zones: Lessons for Living Longer From the People Who've Lived the Longest (https://books.google.com/books?id=7S79PQAACAAJ) (First Paperback ed.). Washington, D.C.: National Geographic. p. vii. ISBN 978-1-4262-0400-5. OCLC 246886564 https://www.worldcat.org/oclc/246886564).
  29. "Seulo, il paese più longevo del mondo Soprannomi e segreti del paese dei record – Cronaca – L'Unione Sarda.it" (http://www.unionesarda.it/articolo/cronaca/2016/04/03/seulo_il_paese_pi_longevo_del_mondo_venti_centenari_negli_ultimi-68-484202.html). L'Unione Sarda.it. 2016-04-03.
  30. Vienna Yearb Popul Res. 2013; 11: 109–136.
  31. Hellenic J Cardiol 52.5 (2011): 479-480
  32. Buettner, Dan (2012-11-06). The Blue Zones, Second Edition: 9 Lessons for Living Longer From the People Who've Lived the Longest
  33. Andersen SL, Sebastiani P, Dworkis DA, Feldman L, Perls TT. Health Span Approximates Life Span Among Many Supercentenarians: Compression of Morbidity at the Approximate Limit of Life Span. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2012;67A(4):395-405.
  34. Newman AB, Glynn NW, Taylor CA, et al. Health and function of participants in the Long Life Family Study: a comparison with other cohorts. Aging. 2011;3:63–76.
  35. Adams ER, Nolan VG, Andersen SL, Perls TT, Terry DF. Centenarian offspring: start healthier and stay healthier. Journal of the American Geriatrics Society. 2008;56(11):2089–2092.
  36. Galioto A, Dominguez LJ, Pineo A, et al. Cardiovascular risk factors in centenarians. Experimental Gerontology. 2008;43(2):106–113.
  37.  Pavlidis N, Stanta G, Audisio RA. Cancer prevalence and mortality in centenarians: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol (2012 Jul) 83(1):145-52
  38. Perls T. Centenarians who avoid dementia. Trends Neurosci (2004 Oct) 27(10):633-6
  39. Sun, Felicia W., et al. Youthful brains in older adults: Preserved neuroanatomy in the default mode and salience networks contributes to youthful memory in superaging. Journal of Neuroscience 2016;36:9659-9668.‏
  40. Makoto Suzuki, D. Craig Willcox, Matthew W. Rosenbaum, and Bradley J. Willcox, “Oxidative Stress and Longevity in Okinawa: An Investigation of Blood Lipid Peroxidation and Tocopherol in Okinawan Centenarians,” Current Gerontology and Geriatrics Research, vol. 2010, Article ID 380460, 10 pages, 2010.
  41. Takata H, Suzuki M, Ishii T, Sekiguchi S, Iri H. Influence of major histocompatibility complex region genes on human longevity among Okinawan-Japanese centenarians and nonagenarians. The Lancet. 1987;2:824–826.
  42. Schächter F, Faure-Delanef L, Guenot F, et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nature Genetics. 1994;6:29–32.
  43. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:13987–13992.
  44. Franceschi C, Olivieri F, Marchegiani F, Cardelli M, Cavallone L, Capri M, Salvioli S, Valensin S, De Benedictis G, Di Iorio A, Caruso C, Paolisso G, Monti D. Genes involved in immune response/inflammation, IGF1/insulin pathway and response to oxidative stress play a major role in the genetics of human longevity: the lesson of centenarians. Mech Ageing Dev 2005;126:351-61

 

האם נזכה לנעורי נצח? סקירת מצב הטיפולים להארכת חיים

ד"ר רועי צזנה, חוקר במרכז בלווטניק, אוניברסיטת תל אביב

לפי הידע הקיים ברשותנו כיום, גם שיפור ניכר בבריאות האנושית וסיכול כל מחלות הזקנה – מטלות שכל אחת מהן תדרוש עוד מאמצי מחקר ופיתוח עצומים בפני עצמה – לא יעצרו את תהליך ההזדקנות עצמו. לפיכך, הן אינן צפויות להשפיע על משך החיים המירבי, אלא רק על תוחלת החיים האנושית.
טכנולוגיות מתקדמות יותר מתמקדות בעיכוב תהליך ההזדקנות עצמו ונמצאות היום בשלבי פיתוח שונים ברחבי העולם. חלקן עתידניות ודמיוניות, אך אחרות נראות ריאליות יותר, ואין יודע האם ומתי יפצחו את תקרת משך החיים האנושיים.

הסיפור הקדום ביותר שהשתמר בהיסטוריה של האנושות הוא האפוס של גילגמש, ובו מתואר המלך הקדום החרד מן המוות, ויוצא לחפש את נעורי הנצח. הוא מוצא אמנם צמח פלאי שאמור להעניק לו את מבוקשו, אך זה נגנב ממנו על-ידי נחש תועה – וכך נשללת מגילגמש האנושי הזכות לחיי הנצח, בעוד שהזוחלים זוכים באריכות ימים מופלגת.
אנו מוצאים רעיונות דומים באגדות שונות מההיסטוריה של האנושות – מגן העדן בו איש לא הזדקן, ועד למעיין הנעורים שכל השותה ממימיו נותר צעיר לנצח. החיפוש אחר המקום, הצמח, הכלי או הטכניקה להארכת החיים, מלווה את האנושות כבר זמן רב, לצד התסכול מפגיעותו של הגוף האנושי ומהקרבה המתמדת למוות. כפי שכתב המשורר המפורסם לאביו על ערש דוויי – "אל תלך בשלווה אל הליל הטוב… זעם, זעם על מות האור."
לא תמיד היו הדברים כך. ההזדקנות, עד כמה שמוזר להבין זאת, היא תוצר לוואי של הטכנולוגיה. בקרב בעלי חיים פראיים בטבע, כמעט ולא ניתן למצוא חיה זקנה. הם נוטים למות ממחלות, מפגעי איתני הטבע, או מאלימות המופעלת כנגדם, הרבה לפני שיספיקו למות מזקנה [1] . אלא, שאנו שונים משאר החיות בזכות יכולתנו להתאגד ביחד בקבוצות, ולהשתמש בכלים לשיפור תנאי החיים וסיכויי ההישרדות של בני הקבוצה. בזכות גורמים אלו, ניתן היה למצוא גם לפני עשרות אלפי שנים בני אדם, שהגיעו למשך חיים מופלג – שבעים שנים ויותר.
אני יודע שהמשפט האחרון עשוי לבלבל, מאחר ומקובל שאבותינו הקדומים ניחנו בתוחלת חיים נמוכה להחריד. אלא שצריך להבדיל בין תוחלת חיים (Life Expectancy) – שהיא משך החיים הממוצע הצפוי לאדם באוכלוסייה מסוימת – לבין משך חיים (Life Span), שהוא מספר השנים המירבי שאדם יכול לחיות.
תוחלת החיים במשך רוב שנות קיומה של האנושות הייתה אכן נמוכה. קשה אמנם למצוא נתונים מדויקים מהתקופה הפרה-היסטורית, אך מחקרי תמותה הנערכים על שבטי הציידים-לקטים המעטים שעוד נותרו בעולם, חושפים תמונה קשה, לפיה אבותינו הקדומים נהנו מתוחלת חיים שנעה בין 21 ל- 37 שנים. מספר זה מושפע באופן טבעי מתמותת הילדים הרבה בקרב אותם שבטים: סיכוייו של תינוק להגיע לגיל 45 מגיעים ל- 19 אחוזים במקרים הקיצוניים ביותר. כאשר תמותת הילדים והצעירים גדולה כל-כך, אין פלא שתוחלת החיים בעולם הפרה-היסטורי נמוכה גם היא (2).
בזכות התפתחות טכנולוגיות החיסונים, ההיגיינה והסניטציה, הצליחו מדינות המערב להעלות את תוחלת החיים של אזרחיהן מארבעים ותשע שנים בתחילת המאה, לשבעים ושש שנים בערך בסוף המאה העשרים [3]. כלומר, הארכנו את תוחלת החיים ב- 27 שנים – הישג מדהים בכל קנה מידה אפשרי.
ואף על פי כן, משך החיים האנושי נותר כמעט זהה בעשרות-אלפי השנים האחרונות. אדם שהיה מגיע לגיל 45 בשבטים הפרה-היסטוריים, היה עשוי ליהנות מעשרים שנים נוספות בערך בבריאות טובה. כלומר, גם בחברות הפרימיטיביות ביותר ניתן היה למצוא אנשים שהגיעו לגילאים מופלגים, גם אם אלו היו יוצאי הדופן וברי המזל. המקבילות של אותם ברי מזל כיום הם הסנטנריאנים: אינדיבידואלים המגיעים לגילאי מאה שנים ומעלה.
אבל מדוע הסנטנריאנים מועטים כל-כך, אפילו כיום? מדוע איננו מגיעים כולנו לגיל מאה?

למה הסנטנריאנים נדירים כל-כך?

חשוב להבין מדוע התפתחנו כפי שהתפתחנו במהלך האבולוציה. כל המינים החיים כיום, הצליחו לשמר את עצמם לאורך שנות אבולוציה רבות בזכות כך שהעמידו צאצאים. כדברי האמרה הידועה – "אף אחד מאבותיך לא היה נזיר". לאינדיבידואל אנושי שנולד זה עתה נדרשות שנים רבות לגדול ולהתפתח, למצוא זיווג, להביא ילדים לעולם, ולהשקיע זמן בגידולם ובחינוכם [4]. חלון זמן זה במהלכו מבצע האינדיבידואל את כל המטלות הללו מכונה "משך חיים הכרחי" [5].
הברירה הטבעית הובילה למצב בו במהלך משך החיים ההכרחי שומר האינדיבידואל על בריאות וכושר גופני מספיקים כדי להביא ילדים לעולם ולדאוג להם. אך תקופה זו אינה נמשכת יותר מכמה עשרות שנים, ולאחר שמילאו בני-הזוג את תפקידם ונכנסו לשנות הזהב שלהם, אין שום צורך להמשך קיומם – לפחות בראייה האבולוציונית של הדברים. ההורים עשו את שלהם, ההורים יכולים ללכת. ככל שעובר זמן רב יותר לאחר משך החיים ההכרחי, כך יורדת עמידות הגוף למחלות ולנזקי הסביבה, עד למוות המגיע לרוב מאחד הגורמים הללו.
הסנטנריאנים הינם אותם מעטים ברי מזל, החיים עד גיל מאה שנים ויותר. והם אכן מעטים – רק אחד מ- 5,780 מאזרחי ארצות הברית עובר את גיל מאה [6]. בכל אתר חדשות ניתן למצוא לפחות כתבה אחת המכילה עצות מצד ישישים מופלגים, המנסים לסייע לכולנו להגיע לגילם המתקדם. "עשה משהו מעניין מדי יום" ממליצה לילי רודין, שנולדה ב- 1912. "שן הרבה, נסה לא לדאוג, ותיהנה מחלומות טובים." מוסיף הארוטו איטו שנולד באותה שנה [7].
בוודאי ראוי וכדאי למלא אחר עצות אלו (על אף שלא ברור כיצד ניתן לעודד חלומות טובים), אך לא נראה שהן יעזרו למרביתנו להגיע לגיל מאה.
הסיבה הראשונה לכך היא שאין אורח חיים יחיד המשותף לכל הסנטנריאנים. אותם קשישים המתראיינים בחדשות בעיתון מדברים על סמך ניסיונם האישי, שאינו משותף לכלל אוכלוסיית הסנטנריאנים. אך חשוב עוד יותר: ההבנה הנוכחית היא שכל סנטנריאן הוא תוצר של מספר מוטציות מיטיבות שהתחברו ביחד בגופו [8], לצד נסיבות חיים, בזכותן הצליח להימנע ממוות אלים או ממחלות. הסנטנריאנים, במילים אחרות, זכו בלוטו הגנטי. אתם יכולים להמשיך להמליץ לילדיכם לחלום חלומות טובים ולהיות מעורבים בפעילויות מעניינות, אך אורחות חיים אלו לא יעזרו להם להגיע לגיל מאה אם לא ניחנו מראש במבנה הגנטי המתאים [9].
איך תדעו אם יש לכם סיכוי גבוה יותר מהרגיל להיות סנטנריאנים? פשוט: אם הוריכם, ובעיקר אמכם, היו סנטנריאנים בעצמם, הרי שסיכוייכם גבוהים יותר באופן משמעותי להגיע לגיל מאה בעצמכם [10].
ומה אם לא?
במקרה זה – שתקף עבור רובה המכריע של האנושות – תצטרכו להסתמך על הרפואה המודרנית שתאריך את חייכם באופן מלאכותי. את ניסיונותיה של הרפואה המודרנית לעשות כן, נסקור בשאר המאמר.

הפתרונות שבדרך

חוקרי הזדקנות מובילים כלאונרד הייפליק, ג'יי אולשנסקי וברוס קרנס מחלקים את הניסיונות להארכת תוחלת החיים ומשך החיים האנושיים לשלושה סוגים שונים:
1.צמצום מספר מקרי המוות הניתנים למניעה;
2.פיתוח תרופות וטיפולים שמחקים את השפעתם המיטיבה של גנים, המביאים לאריכות ימים בקרב סנטנריאנים;
3.האטת קצב צבירת הנזקים וההתפרקות של הגוף – כלומר, האטת קצב ההזדקנות

סוג פתרון ראשון: צמצום מספר מקרי המוות הניתנים למניעה
חוקרים הבוחנים את עתיד הרפואה מתחילים לראות כי אנו מתקרבים לנקודת המהפך, בה בינה מלאכותית תוכל לספק אבחון, ייעוץ רפואי ואפילו טיפול רובוטי ברמה העולה על זו של הרופאים האנושיים. הסימנים למהפכה שכזו כבר נמצאים בשטח: מחשבים רבי-עוצמה כווטסון של IBM מצליחים לספק אבחונים והמלצות לטיפול בחולים ברמה המתחרה בזו של רופאים אנושיים ואף עולה עליה (11-14). ווטסון נמצא כבר בשימוש בבתי חולים בתאילנד ובהודו, ובקרוב יגיע ל- 21 מרכזים רפואיים בסין [11]. מנועי בינה מלאכותית דומים מנתחים כבר היום ממצאי דימות רפואיים, בעוד שאחרים משמשים לחיזוי תוצאות טיפולים [12].
המשמעות של העברת חלק גדול ממלאכת האבחון והייעוץ הרפואי למחשבים, היא שמלאכת הרופא לא תהיה מוגבלת לקליניקה ולמרפאה. עד עתה היו הרופאים משאב מוגבל ויקר, עקב הקושי הגדול בהכשרת רופא חדש. כאשר המחשב יוכל לבצע את רוב מטלות הרופא באופן זול ויעיל, כל אדם ייהנה בכל רגע נתון מרופא ממוחשב שיפקח עליו עין, שיספק חוות דעת רפואית אודות כל פיסת מזון המגיעה לפיו, ושיתריע בפניו ברגע בו משתנים דפוסי השינה באופן שעלול להעיד על מחלות נפשיות מבצבצות או אפילו על תקיפת נגיף שפעת. אם כיום נדרשים שבועות וחודשים ארוכים לחולים עד שהם רואים רופא מומחה, הרי שבעתיד הרופא המומחה יראה אותם כל העת, אפילו לפני שיבקשו. ולא זאת בלבד, אלא שרופא ממוחשב ברמה גבוהה אמור למזער את הסיכוי לטעויות אנוש. מכיוון שבארצות הברית מוגשות כמעט 20,000 תביעות רשלנות רפואית מדי שנה, ומאחר והטעויות הרפואיות הינן הסיבה השלישית בחשיבותה בגרימת מוות, מדובר יהיה בצמצום ניכר במספר מקרי המוות הניתנים למניעה [13].
סביר להניח שהתוצאה של כל ההתפתחויות הטכנולוגיות הללו תהיה שיפור ניכר בבריאותו של האדם הממוצע. אפילו תושבי המדינות המתפתחות יוכלו לקבל ייעוץ וטיפול רפואיים ברמה העולה על אלו שתושבי המדינות המתקדמות ביותר בעולם מקבלים כיום. בהתאם, נראה בוודאי עלייה משמעותית בתוחלת החיים מסביב לעולם. אך כמה גדולה תהיה העלייה בתוחלת החיים, והאם היא תתבטא גם בעלייה משמעותית במשך החיים האנושי?
התשובה, כפי הנראה, שלילית, כפי שניתן להבין ממחקרם של דה סילבה אנטרו-ג'קמין ועמיתיה מ- 2015. במחקר הזה נבחנו שתי אוכלוסיות יוצאות-דופן, מתוך תקווה להפיק מהן תובנות אודות משך החיים האנושי המקסימלי: אתלטים אולימפיים, וסופר-סנטנריאנים [14]. כל אחת מהאוכלוסיות האלו מיוחדת בפני עצמה וחשובה למטרות המאמר הנוכחי, אך בפסקאות הקרובות נעסוק רק באוכלוסיה הראשונה, עליה נמנים כל המשתתפים באולימפיאדות מאז המשחקים האולימפיים הראשונים ב- 1896. בהכללה, משתתפים אלו ניחנים בכושר גופני מעולה ובבריאות ברמה הגבוהה ביותר בצעירותם, ורבים מהם מאמצים אורח חיים בריא יותר מרוב האוכלוסייה גם לאחר הקריירה האולימפית שלהם [15]. למרות נתונים אלו, מרבית האתלטים שנסקרו (19,012 במספר) הגיעו למשך חיים שנע בין שמונים לתשעים שנים בלבד, ואיש מהם לא הצליח לעבור את גיל 98.
משמעות המחקר היא שכושר גופני, או בריאות ברמה גבוהה, אינם מספיקים כדי להקפיץ את משך החיים האנושי מעבר למאה שנים. אפילו אם נצליח לספק לכל אוכלוסיית העולם רמת בריאות דומה לזו ממנה נהנים האתלטים החסונים ביותר, קשה להאמין שמשך החיים של אותם אנשים בריאים יעלה בהרבה מעבר לתשעים שנים.
כדי להצליח יותר, עלינו לפנות לפיכך לסוג אחר של פתרונות: הבנת הגנטיקה הייחודית של הסנטנריאנים, וחיקוי השפעותיה בכלל המין האנושי.

סוג פתרון שני: חיקוי השפעתם המיטיבה של גנים המביאים לאריכות ימים
בספר המדע הבדיוני "בני מתושלח", הוגה הסופר רוברט היינליין רעיון למיזם עתידני: מיליארדר אקצנטרי ששואף להאריך את משך החיים האנושי, מקדיש מהונו כדי לתמרץ את בניהם ובנותיהם של הסנטנריאנים בארצות הברית להתחתן זה עם זו. לאחר כמה דורות של זיווגים מסוג זה, בהם נבררת בכל פעם מחדש תכונת אריכות הימים, מתקבלים צאצאים עם משך חיים של יותר ממאה שנים.
בהחלט ייתכן שמיזם מסוג זה, אם ינוסה במציאות, אכן ינחל הצלחה בסופו של דבר – אבל היא תהיה מוגבלת עד מאד. ספציפית, היא תהיה מוגבלת רק לצאצאי הסנטנריאנים, מאחר והם אלו הנושאים את הגנים המסייעים להם להגיע לאותה אריכות ימים מיוחלת. כל יתר האוכלוסייה לא תיהנה מיתרונות תהליך השבחה שכזה. מכיוון שהסנטנריאנים נדירים כל-כך, ברור שפתרון זה אינו פרקטי לכלל האוכלוסייה.
אבל מה אם היינו יכולים לחקות את השפעתם המיטיבה של אותם אללים – כלומר, וריאציות של גנים – שנושאים הסנטנריאנים בתאיהם?
מחקרים שנערכו על סנטנריאנים חושפים, שהגנים המיטיבים שהם נושאים מקושרים בעיקר לעמידות למחלות זקנה [16] כמחלת אלצהיימר [17], טרשת עורקים [18], לרמות כולסטרול מסוג LDL גבוהות בדם [19] וסרטן [20]. בתחום זה רב עדיין הנסתר על הגלוי, מכיוון שקשה לאסוף דגימות דנ"א ממספר גדול מספיק של סנטנריאנים כדי לזהות את הגנים המשותפים להם. אף על פי כן, עקב השכלול המתמיד בטכניקות לריצוף גנטי, קרוב לוודאי שנצליח בעשורים הקרובים לזהות במדויק את הגנים האחראים למשך החיים הארוך של הסנטנריאנים.
כאשר נזהה את הווריאציות הגנטיות הברוכות הללו, נצטרך 'רק' לחקות את השפעותיהן המיטיבות באוכלוסייה הכללית. חיקוי זה עשוי להתבצע באמצעות זיהוי החלבונים או מולקולות הרנ"א אליהם מקודדים אותם גנים, הבנת דרך פעולתם וחיקויה באמצעות סינתזת מולקולות המבצעות פעולה דומה.
לחילופין, ניתן יהיה להשתמש בהנדסה גנטית על מנת להחדיר את הגנים הללו לתאיהם של אנשים החל מגיל מסוים. לשם כך נזדקק לטכניקות מתקדמות להנדסה גנטית, אך כאלו מפותחות כבר היום, כדוגמת טכניקת CRISPR שהודגמה בהצלחה לראשונה בשנת 2012 [21] והביאה מאז למהפכה בתחום ההנדסה הגנטית – עד כדי כך שמעללים של הנדסה גנטית, שנראו בעבר כמדע בדיוני, ניתנים לביצוע באופן יומיומי במעבדות בזכותה. הטכניקה החדשה נבחנת כיום בעשרים ניסויים קליניים בבני-אדם, ובחלקם היא משמשת להנדסת הגוף האנושי באופן ישיר, באופן שיספק חיסון מסרטן צוואר הרחם [22].
לא מוגזם לשער לפיכך, שטכניקות מסוג זה ישמשו כבר בעשרות השנים הקרובות להנדסה גנטית בטוחה ויעילה של כל האוכלוסייה, שתקנה לכל בני-האדם במדינות המתפתחות את מעלותיהם של הסנטנריאנים. התפתחות מסוג זה תחולל מהפכה של ממש בתוחלת החיים האנושית: היא תמזער את שכיחותן של מחלות זקנה רבות ותוריד עול עצום ממערכת הבריאות העולמית. על הדרך היא גם תאפשר לרבים להגיע למשך חייהם של הסנטנריאנים – בין מאה למאה ועשרים שנים.
אך גם התקדמות שכזו, שתהווה רעידת אדמה מכל בחינה דמוגרפית וכלכלית אפשרית, לא תאפשר לנו לשבור את מחסום הגיל הביולוגי, ולהמריא אל מעבר למאה ועשרים שנים.
כדי להבין קביעה זו, נחזור למחקרם של דה סילבה אנטרו-ג'קמין ועמיתיה. האוכלוסייה השנייה שבחנו החוקרים היא זו סופר-סנטנריאנים – אלו החיים 110 שנים או יותר. אנשים אלו נהנים ממשך חיים ארוך, אך אינם ניחנים לרוב בבריאותם ובכושרם הגופני המרשימים של האתלטים האולימפיים. ההבדל העיקרי הוא שבעוד ששאר האוכלוסייה מתה מוקדם יותר ממגוון מחלות זקנה, הסופר-סנטנריאנים שורדים די זמן כדי למות מסיבות אחרות – מהצטברות הנזקים המטבוליים לאורך זמן בגוף. הם מגיעים למחסום הגיל הביולוגי.
נקודה זו הודגשה עוד יותר במחקרם של דונג, מילהולנד וג'אן ויג'ג, שחשפו כי בעוד שמשך החיים המירבי עלה מ- 101 שנים ל- 108 שנים במאה וחמישים השנים האחרונות, הרי שמאז שנות התשעים של המאה האחרונה לא היו שיפורים נוספים במשך החיים המירבי. מסקנתם של ויג'ג ועמיתיו היא שקיים מחסום ביולוגי למשך החיים המירבי של בני-האדם [23].
משמעות מסקנה זו היא שגם המוטציות הקיימות בקרב הסופר-סנטרניאנים אינן מספיקות כדי לשבור את מחסום הגיל הביולוגי האנושי. גם אם היינו מחקים את הווריאציות הגנטיות האלו בקרב שאר האוכלוסייה, לא היינו מצליחים לעקוף את המחסום הביולוגי של 120 שנים. המגבלה, כמעט אפשר לומר, צרובה בגופינו, מקועקעת בבשרינו ומלווה אותנו לאורך כל חיינו, מהלידה ועד המוות. כדי לפרוץ מחסום איתן שכזה, עלינו לחפש פתרונות מתקדמים יותר ונועזים יותר מכל טיפול רפואי שנוסה עד כה.
החדשות הטובות הן שפתרונות כאלו מפותחים בימים אלו ממש.

סוג פתרון שלישי: האטת קצב צבירת הנזקים – ותיקונם
הפתרונות מהסוג השלישי אמורים להיות גם רבי-העוצמה ביותר, מכיוון שהם מתמקדים בשינוי ושיפור פעילות התאים והרקמות באופן שיאט את קצב צבירת הנזקים של הגוף, או אף יתקן את הנזקים שכבר נוצרו. חשוב לציין שאף אחד מהפתרונות בקטגוריה זו אינו מוכח כפתרון להזדקנות, ולו רק מהסיבה הפשוטה שעדיין אין בידינו מודל שמסביר בהצלחה כיצד בני-אדם מזדקנים. קיימות כיום יותר מ- 300 תיאוריות שמנסות להסביר את תהליך ההזדקנות, אך חוקרי הזקנה אינם מקבלים אף לא אחת מהן במלואה [24]. מסיבה זו, מתוארים הפתרונות בחלק זה בקצרה, בעיקר כדי לתת לקוראים הבנה ראשונית אודות האפשרויות המפותחות בימים אלו במעבדות המחקר, ולא מתוך אמונה בכוחו של אחד מהם על פני האחר.

הארכת טלומרים
הטלומרים הינם רצפי דנ"א הממוקמים בקצוות הכרומוזומים (צברי הדנ"א שבתוך התאים), ומייצבים אותם. בכל פעם שתא סומטי מתחלק, הטלומרים שבו מתקצרים מעט. לאחר כמה עשרות חלוקות, הטלומרים כבר קצרים עד כדי כך שהתא אינו מסוגל להתחלק פעם נוספת. למעשה, הטלומרים משמשים כסוג של שעון העוקב אחר 'גיל' התא לפי מספר החלוקות שהוא עובר.
בשנת 1998 הונדסו גנטית תאי פיברובלסט ותאי רשתית אנושיים, כך שיבטאו את האנזים טלומראז המאריך את הטלומרים בחזרה לאורכם המקורי. התאים המהונדסים שמרו על 'נעורי נצח' והמשיכו להתחלק ללא הגבלה [25]. התגלית הביאה לפרץ של אופטימיות בנוגע לעתיד ההזדקנות, אך חשוב להבהיר שכנראה שהטלומרים אינם אחראים על כל האספקטים השונים של ההזדקנות האנושית, ועדיין אין בסיס לטענה לפיה הארכה מחודשת של הטלומרים בבני-אדם תעצור או אפילו תעכב את ההזדקנות [26].
חוסר הבסיס מאחורי תיאוריית ההזדקנות הטלומרית לא עצר את אליזבת' פאריש בת ה- 44, מייסדת ומנכ"לית חברת הביוטק ביו-ויווה (BioViva) מלהנדס גנטית את גופה, ולהאריך מחדש את הטלומרים בתאיה בשנת 2015. לפי דיווחי החברה, הטלומרים שתאי הדם הלבנים בגופה של פאריש התארכו במידה כזו ש- "הפכו להיות צעירים יותר ביולוגית" [27]. עם כל הערכתי לתעוזתה של פאריש, קשה לי להאמין שהטיפול עומד לסייע לה, ובהחלט ייתכן שהתערבות מסוג זה עלולה אף להזיק בדרכים שאיננו מבינים עדיין. אף על פי כן, אם אכן יתגלה כי הטלומרים אחראים על חלק משמעותי מתהליך ההזדקנות האנושי, הרי שבהחלט ייתכן שטיפולים דומים לאלו שעברה פאריש יוכלו להאריך את משך החיים האנושי אל מעבר למאה ועשרים שנים.

עירויי דם צעיר
בשנת 2005 התפרסם במגזין המדעי הנחשב נייצ'ר מחקר חדש, בו הצליחו החוקרים לשקם ו- 'להצעיר' את תאי השרירים והכבד של עכברים בדרך יוצאת-דופן: הם חיברו ביחד את מערכות הדם של עכברים צעירים וזקנים, והראו שלדם הצעיר הייתה השפעה מיטיבה על גופם של הזקנים [28]. המחקר עורר עניין ציבורי רב בתחום, שרק התחזק בעקבות מחקר מ- 2014, שהראה שדמם של עכברים צעירים מסיג אחורנית פגיעות קוגניטיביות ונוירולוגיות במוחותיהם של עכברים זקנים, ומסייע להם לשפר באופן משמעותי את ביצועיהם במבחני זיכרון ולמידה [29].
עדיין לא ברור מהו המנגנון מאחורי אפקט ההצערה, או האם הוא אפילו מביא לתוצאות דומות בבני אדם, ולא בעכברים בלבד. מחקר עדכני יותר משנת 2016 מעלה חשש כי לא הדם הצעיר הוא שעוזר בשיפור המצב, אלא דווקא דילול דמם של העכברים הקשישים [30]. ברור שהתחום עדיין צעיר ורב הנסתר בו על הגלוי, אך עובדות אלו לא מפריעות לחברות כגון אמברוזיה האמריקנית להתחיל לשווק עירויי דם צעיר לקשישים בעלות של 8,000 דולרים למשתתף [31]. לפי אחד ממנהלי החברות הללו, הוא זכה כבר לפניות רבות מצד "אנשים בריאים ועשירים מאד" שרצו לדעת האם הטיפולים יוכלו לעזור להם לחדש את נעוריהם [32].
רוב המבקרים את הפרקטיקה מוטרדים מהסוגיות האתיות שהיא מעוררת. האסוציאציות הברורות שעולות הן אלו של עשירי העולם המוצצים כערפדים את דמם של הצעירים, אך ברור שמדובר בהגזמה שאין מאחוריה בסיס של ממש. עושר קנה בריאות מאז ומעולם, כמו גם את שירותיהם של אחרים. ומעבר לכך, אם עירויי הדם הצעיר יוכיחו את יעילותם בהצערת הגוף האנושי (ומדובר ב- "אם" גדול), הרי שבמוקדם או במאוחר יצליחו אנשי המדע לזהות את הגורמים המיטיבים בדם הצעיר, ולשכפלם בטיפולים המוניים שיגיעו גם לפשוטי העם והמעלה. אך כאמור, לעת עתה אין בסיס מדעי מוצלח לעירויי הדם הצעיר בבני-אדם.

טיפולי חמצן בלחץ גבוה
קיים עניין ציבורי רב לאחרונה בטיפולי חמצן בלחץ גבוה. המטופלים יושבים במשך שעה בערך בתא לחץ, ומקבלים חמצן בריכוז גבוה. בזכות הלחץ הגבוה מסוגל החמצן להגיע בריכוזים גבוהים לרקמות בעומק הגוף, ולסייע לתהליכי ההחלמה הטבעיים המתקיימים בגוף, וליצירת כלי-דם חדשים במוח. חלק ממקדמי הטכנולוגיה, כד"ר שי אפרתי מבית החולים אסף הרופא בישראל, טוענים כי היא תורמת גם להצערת הגוף. וכדברי אפרתי בראיון לכלכליסט [33] "אנחנו עורכים כעת מחקר גדול, שבו אנחנו מראים איך הופכים פרמטרים שקשורים בגיל באנשים בריאים בני 65 פלוס." למיטב ידיעתי טרם התפרסמו תוצאות המחקר האמור. קיימים שימושים בדוקים ומוכחים לתאי לחץ ברפואה – למשל בפגיעות קרינה, בנפגעי תאונות צלילה ובחבלות מעיכה. אך בכל הנוגע לשימוש בחמצן בלחץ גבוה להצערה, ראוי לציין כי לא ניתן למצוא מחקרים מדעיים רציניים המגבים את הטענות בתחום [34].
קשה להאמין כי טיפולי חמצן בלחץ גבוה יצליחו להוכיח יעילות בתחום ההצערה, לאחר שנים רבות במהלכן לא הוכח באופן חד-משמעי כי הם מגשימים הבטחה זו. אף על פי כן, ברור שיש פוטנציאל גדול לטיפולים שיעודדו את הגוף לחדש רקמות קריטיות, מה שמביא אותנו היישר לסוג הטיפולים הבא: הנדסת הרקמות.

הנדסת רקמות
אנו יודעים כבר כי במהלך ההזדקנות מאבדות הרקמות את יכולתן לתפקד היטב. אמנם איננו מבינים היטב את המנגנונים מאחורי ההזדקנות התאית, אך יש המציעים להתעלם מהתהליכים הללו, ורק לשקם את האזורים הפגועים באמצעות השתלת רקמות ותאים חדשים בגוף. תחום זה מכונה "הנדסת רקמות" [35], והוא זכה לחיזוק משמעותי בזכות מספר פריצות דרך מהעשורים האחרונים.
ההתקדמות הגדולה הראשונה סיפקה לראשונה תאים לפי דרישה. על מנת לבנות רקמות חדשות במעבדה ולהשתילן בגוף, יש צורך במקור של תאים מהסוגים הנכונים, ורצוי שיגיעו גם מהמושתל עצמו על מנת שלא יעוררו תגובה חיסונית כנגדם. עם זאת, תאי הגוף אינם נוטים להתחלק מעצמם בקלות, ולכן קיים קושי בשיקום רקמות קיימות – על אחת כמה וכמה בקשישים.
הפתרון הגיע מפיתוח תאי גזע מושרים (Induced Pluripotent Stem Cells). הטכניקה מתבססת על הנדסה מחדש של תאים המגיעים מגוף המושתל, כך שהם 'חוזרים אחורנית בזמן' ומסוגלים להתמיין מחדש לכל סוג תאים אחר הקיים בגוף [36]. בדרך זו ניתן לקצור מספר תאים מצומצם מגוף המושתל, להפכם במעבדה לתאים מהסוג הנדרש, ואז להשתילם מחדש בגוף במקומות הנכונים.
פריצת הדרך השנייה מתחוללת בימים אלו בזכות פיתוח ושכלול פיגומים תלת-ממדיים המסוגלים להחזיק את התאים בצורה של רקמה ספציפית. בשנים האחרונות פותחו מדפסות תלת-ממד המסוגלות 'להדפיס' רקמות במלואן – כלומר, לבנות פיגומי רקמות ולמקם בתוכם את התאים תוך כדי יצירת הפיגום עצמו. מהנדס הרקמות הנודע, אנטוני אטלה, השתמש במדפסת תלת-ממד 'תוצרת עצמית' כדי להדפיס עצמות מסוגים שונים, סחוס ושרירי שלד [37], ומתכוון להשתילם בבני-אדם ברגע שיזכו לאישור מנהל התרופות והמזון האמריקני [38]. חברת אורגנובו הצליחה כבר להדפיס כבד אנושי מיניאטורי – ומתכננת לקבל אישור להשתילו בגוף האנושי עד לשנת 2019 [39]. בין ההצלחות המוזרות יותר בתחום הדפסת הרקמות ניתן גם למנות את ה- 'אוזן ביונית' שהודפסה עם שילוב של תאים אנושיים וננו-חלקיקי כסף המתפקדים כאנטנה – שילוב הזוי במבט ראשון, אך כזה המדגים את יכולותיה של הנדסת הרקמות בהתאמה מחדש של הגוף לפי הצורך [40].
שתי ההתפתחויות הללו – מציאת תאים וסידורם בצורה המתאימה במרחב – טומנות בחובן הבטחה גדולה, אך נכון לעתה הנדסת הרקמות נמצאת עדיין בחיתוליה (ויש להודות שהיא נמצאת בשלב זה כבר יותר מעשרים שנים, מאז שהמונח זכה לראשונה בפופולריות). עם זאת, לא מוגזם לחשוב על היום בו נוכל להחליף ולשקם כמעט כל רקמה בגוף – מהלבלב ועד ללב, ואפילו כלי-דם ספציפיים או חלקים מהמוח שנפגעו משבץ או מתאונה. בעתיד מסוג זה, סביר להניח שמשך החיים האנושי יעלה באופן משמעותי.

ננו-טכנולוגיה בגוף
אריק דרקסלר, הנביא הגדול של הננו-טכנולוגיה, חזה בספרו "מנועי הבריאה" כי בבוא היום נוכל להשתמש בכלים ננו-טכנולוגיים כדי לרפא את הגוף מבפנים. את הצורך בכלים ננו-טכנולוגיים הוא תיאר במילים הבאות [41]: "חשבו על ניתוח 'עדין' מנקודת מבטו של התא: להב עצום מפלח מטה, כורת בעיוורון את המכונות המולקולריות של המוני תאים, שוחט אלפים. לאחר מכן, עמוד ענקי חודר דרך קהל התאים המפולג, כשהוא גורר אחריו כבל רחב כרכבת משא על מנת לאסוף את הקהל יחד שוב. מנקודת מבטו של התא, אפילו הניתוח העדין ביותר המבוצע עם סכינים חדות ובמיומנות רבה, הוא עדיין עבודה מגושמת."
דרקסלר הציע את השימוש בכלים ננו-טכנולוגיים: מכונות בגודל של מולקולות בודדות, שיוכלו לבצע פעולות באותו סדר גודל של תאי הגוף. מכונות אלו יוכלו לפעול מחוץ לתאים, לחוש כל תא ותא ולתפעל אותם בעדינות. או שהם יוכלו להתקיים בתוך התאים עצמם, לערוך את הקוד הגנטי לפי הצורך, ולסייע למנגנונים הפנימיים של התאים להמשיך לתפקד גם בתנאים של עקה – ואולי גם למנוע מהתאים להזדקן.
כל ניסיון לטעון כי נוכל להשתמש בכלים ננו-טכנולוגיים כדי לתקן את התאים מבפנים, ייתקל בתשובה הנכונה להווה, והיא שאיננו מבינים עדיין את מנגנוני ההזדקנות התאיים, ולפיכך איננו יודעים עדיין כיצד לסכל אותם. אך 'המדע ממשיך לצעוד קדימה', ואת שאיננו מבינים או יודעים היום, בוודאי נגלה ונפענח בעשורים הקרובים. כל טענה אחרת חייבת להניח עצירה מוחלטת של ההתקדמות המדעית, ודבר שכזה יכול לקרות רק בעקבות קטסטרופה גלובלית כלשהי.
גם מהרגע שנאתר את הסיבות להזדקנות התאית, נהיה חייבים לבנות את הכלים הננו-טכנולוגיים המתאימים כדי להתמודד עמן. דווקא בחזית זו אנו מתחילים לנחול הצלחה כיום. ננו-מכונות זעירות, המסוגלות לקבל החלטות לפי הדרך בה 'תוכנתו', מתחילות להופיע ברפואה. אולי הדוגמה הטובה ביותר היא הננו-רובוטים של עדו בצלת, המורכבים מגדילי דנ"א שנוצרו כך שיתקרזלו ליצירת מבנה תלת-ממדי. בצלת הדגים כבר את יכולתם של הננו-רובוטים שלו לסרוק את הגוף, לאתר תאים סרטניים ולשחרר מטען קטלני בנוכחותם [42]. חוקרים אחרים משתמשים ברכיבים מבניים שונים ליצירת כלים בסדרי גודל ננו-מטריים  [43], אך יש להודות שכל הכלים הננו-טכנולוגיים הקיימים כיום עדיין מגושמים ואינם מתאימים לטיפול בבני-אדם.
אלא שזו רק ההתחלה, והעתיד הרחוק נראה מזהיר.
הננו-רובוטים המתקדמים ביותר יוכלו לתקשר זה עם זה בתוך הגוף ולקבל הנחיות מתוחכמות מן החוץ. למעשה, הם יפעלו כנחיל נמלים בתוך הגוף, שמגיב למתרחש בתאים ומחוצה להם ופועל בהתאם. בצלת ועמיתיו פיתחו כבר את שפת התכנות לננו-רובוטים אלו והדגימו את יכולותיהם במטלות מוגבלות מאד מחוץ לגוף [44], אך הדרך עוד ארוכה מאד – מרחק עשרות שנים, ואולי קרוב יותר לסוף המאה – עד ליישום מלא של הרובוטים בגוף האנושי. ועם זאת, מהרגע שרובוטים שכאלו ימצאו את עצמם לתוך גופינו, הפוטנציאל אינסופי: הם יתקנו את כל הדורש תיקון, ישמרו על בריאות ברמה גבוהה של האינדיבידואל ויתגברו את מנגנוני התיקון הפנימיים של התאים וכך יסכלו גם את ההזדקנות ברמת התא, הרקמה והגוף כולו.

לסיכום
עברתי במאמר על התפתחויות עתידיות בתחום הבריאות ועל השפעתן הצפויה על תוחלת החיים ומשך החיים האנושיים. הראיתי כי לפי הידע הקיים ברשותנו כיום, גם שיפור ניכר בבריאות האנושית וסיכול מחלות הזקנה – מטלות שכל אחת מהן תדרוש עוד מאמצי מחקר ופיתוח עצומים בפני עצמה – לא יעצרו את תהליך ההזדקנות עצמו. לפיכך, הן אינן צפויות להשפיע על משך החיים, אלא רק על תוחלת החיים האנושית. כדי להאריך את משך החיים, נידרש ליישום של טכנולוגיות מהסוג השלישי, שיסתמכו על ידע מתקדם אודות ההזדקנות – ידע שעדיין אינו ברשותנו כיום.
השאלה האחרונה שצריכה להישאל לפיכך היא – מתי יהיו ברשותנו כל הטכנולוגיות והידע הנחוצים להארכת משך החיים האנושי?
את התשובה אמחיש בסיפור שאירע לפני מספר שנים, כאשר נפגשתי עם אחד המנהלים הבכירים בארגון הבריאות העולמי, שהראה לי את תחזיות הארגון לגבי תוחלת החיים האנושית. לפי אותן תחזיות, תוחלת החיים במדינות העשירות אמורה להגיע ל- 85-90 שנים עד שנת 2100. תחזיות אלו נראו לי פסימיות להחריד, ושאלתי את המנהל כיצד הן לוקחות בחשבון טכנולוגיות מתקדמות לשיפור הבריאות, להתמודדות עם מחלות הזקנה, או אפילו לעיכוב ההזדקנות, המפותחות כיום במעבדות.
"איננו יכולים לקחת בחשבון פריצות דרך רפואיות בתחזיות שלנו." הוא ענה במבוכה. "אנו יודעים שכאשר הן יתממשו, תהיה להן השפעה דרמטית, אך פשוט איננו יודעים מתי יגיחו מהמעבדה, ולכן איננו יכולים להכניס אותן לגרף העלייה בתוחלת החיים. אבל אני יכול לומר לך שאם אפילו 15 אחוזים מהמחקרים המתקיים כיום במעבדות הביו-רפואה יצליחו, הרי שהתחזיות ישתנו באופן דרמטי."
המחלוקות מאפיינות את התחזיות בתחום זה. מדענים רציניים כג'ורג' צ'ארץ' מאמינים שתוך עשור נוכל להתחיל לעצור את ההזדקנות האנושית ולהסב אותה אחורנית [45]. תחזיות מסוג זה נראות לי ולאחרים אופטימיות הרבה מכפי הראוי. אחד מחוקרי ההזדקנות הבולטים, ס. ג'יי אולשנסקי, מגלה יותר ענווה ומודה שאינו יודע מתי יומצאו הטיפולים נוגדי ההזדקנות. אך גם הוא כותב כי – "מישהו יצליח בסופו של דבר במשימה לפיתוח גלולת אריכות הימים, וכאשר יעשה זאת, תושג אחת ההתקדמויות הגדולות ביותר בהיסטוריה של הרפואה." [46]
וכך, התשובה בנוגע להשתנות תוחלת החיים ומשך החיים אינה ידועה לאיש. אך אולי הדבר החשוב ביותר הוא ההבנה, שאנו הדור הראשון בו קיימת תקווה ממשית לפענח את מנגנוני ההזדקנות ולסכל אותם. מעולם, בכל ההיסטוריה האנושית, לא היה עדיין דור עם סיכויים שכאלו להגיע לארץ המובטחת, אל מעיין הנעורים העלום מעין, אל גן העדן שננעל בפנינו.
כל שנותר לנו הוא לחכות – ולעזור – להתפתחות המדע והטכנולוגיה, ועד אז – לזעום, לזעום על מות כל אור.

מקורות
[1]
P. Medawar, "An Unsolved Problem of Biology," in An Inaugural Lecture, University College London, 1952.
[2]
L. Hayflick, "The future of ageing," Nature, vol. 408, pp. 267 – 269, 2000.
[3]
W. D. Hamilton, "The Moulding of Senescence by Natural Selection," Journal of Theoretical Biology, pp. 12 – 45, 1966.
[4]
S. I. Rattan, "Biogerontology: The Next Step," Annals New York Academy Of Sciences, pp. 282 – 290, 2000.
[5]
J. Meyer, "Centenarians: 2010 – 2010 Census Special Reports," United States Census Bureau, 2012.
[6]
S. Wadyka, "Long-Life Advice From 7 Centenarians," [Online]. Available: https://www.realsimple.com/work-life/life-strategies/inspiration-motivation/centenarians.
[7]
I. A. I. J. R. H. Anatoli I. Yashin, "Half of the Variation in Susceptibility to Mortality Is Genetic: Findings from Swedish Twin Survival Data," Behavior Genetics, pp. 11 – 19, 1999.
[8]
J. W. R. L. M. D. M. C. H. B. E. J. S. B. L. K. A. P. Thomas T. Perls, "Life-long sustained mortality advantage of siblings of centenarians," Proc Natl Acad Sci U S A, pp. 8442 – 8447, 2002.
[9]
I. V. K. S. A. E. S. J. P. R. Y. D. T. I. T. E. Thomas Perls, "Survival of parents and siblings of supercentenarians," J Gerontol A Biol Sci Med Sci., pp. 1028 – 1034, 2007.
[10]
I. Swetlitz, "Watson goes to Asia: Hospitals use supercomputer for cancer treatment," Stat, 19 8 2016. [Online]. Available: https://www.statnews.com/2016/08/19/ibm-watson-cancer-asia/. [Accessed 30 12 2016].
[11]
E. J. E. Ziad Obermeyer, "Predicting the Future — Big Data, Machine Learning, and Clinical Medicine," The New England Journal of Medicine, vol. 375, pp. 1216 – 1219, 2016.
[12]
NumberOf.net, "Number of Malpractice Lawsuits in the US per Year," NumberOf.net, 2 6 2010. [Online]. Available: http://www.numberof.net/number%C2%A0of%C2%A0malpractice%C2%A0lawsuits%C2%A0in-the-us-per%C2%A0year/. [Accessed 6 12 2016].
[13]
G. B. A. M. P. N. A. L. J.-F. T. Juliana da Silva Antero-Jacquemin, "Learning From Leaders: Life-span Trends in Olympians and Supercentenarians," J Gerontol A Biol Sci Med Sci., pp. 944 – 949, 2015.
[14]
S. S. J. K. H. O. T. M. K. Urho M Kujala, "Natural selection to sports, later physical activity habits, and coronary heart disease," Br J Sports Med, pp. 445 – 449, 2000.
[15]
E. D. P. G. C. P. D. M. D. M. G. A. N. B. C. F. A. B. O. S. K. K. Kristen Fortney, "Genome-Wide Scan Informed by Age-Related," PLOS Genetics, 2015.
[16]
S. E. H. I. J. D. e. a. G Davies, "A genome-wide association study implicates the APOE locus in nonpathological cognitive ageing," Molecular Psychiatry, pp. 76 – 87, 2014.
[17]
M. A. F. A. K. H. A. C. H. P. A. M. G. W. M. N. G. M. J. B. W. Rita PS Middelberg, "Genetic variants in LPL, OASL and TOMM40/APOE-C1-C2-C4 genes are associated with multiple cardiovascular-related traits," BMC Medical Genetics, 2011.
[18]
J. D. S. S. S. T. A. J. d. C. B. T. H. O. H. F. A. H. A. D. P. E. S. R. G. W. J. W. J. Iris Postmus, "LDL cholesterol still a problem in old age? A Mendelian randomization study," International Journal of Epidemiology, pp. 604 – 612, 2015.
[19]
P. K. R. N. H. e. a. Laufey Amundadottir, "Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer," Nature Genetics, pp. 986 – 990, 2009.
[20]
K. C. I. F. M. H. J. A. D. E. C. Martin Jinek, "A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity," Science, pp. 816 – 821, 2012.
[21]
M. L. Page, "Boom in human gene editing as 20 CRISPR trials gear up," New Scientist, 2017.
[22]
B. M. J. V. Xiao Dong, "Evidence for a limit to human lifespan," Nature, 2016.
[23]
V. Z. A. F. M. C. Matteo Tosato, "The aging process and potential interventions to extend life expectancy," Clinical Interventions in Aging, pp. 401 – 412, 2007.
[24]
O. M. F. M. H. S. C. C. M. G. H. C. S. J. L. S. W. W. Bodnar AG, "Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells," Science, vol. 279, no. 5349, pp. 349 – 352, 1998.
[25]
M. F. S. M. H. C. B. H. S. J. O. T. T. P. D. J. R. S. M. R. H. R. W. M. D. W. W. E. W. Robert N. Butler, "Is There an Antiaging Medicine?," The Journals of Gerontology, Series A, vol. 57, no. 9, pp. B333 – B338, 2002.
[26]
BioViva, "First Gene Therapy Successful Against Human Aging," BioViva, 21 4 2016. [Online]. Available: https://bioviva-science.com/blog/2017/3/2/first-gene-therapy-successful-against-human-aging. [Accessed 2 7 2017].
[27]
M. J. C. A. J. W. E. R. G. I. L. W. T. A. R. Irina M. Conboy, "Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment," Nature, vol. 433, pp. 760 – 764, 2005.
[28]
K. E. P. T. W.-C. e. a. Saul A Villeda, "Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice," Nature Medicine, vol. 20, no. 6, pp. 659 – 663, 2014.
[29]
M. M. R. G. K. C. Y. L. M. J. C. I. M. C. Justin Rebo, "A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood," Nature Communications, 2016.
[30]
J. Kaiser, "Young blood antiaging trial raises questions," Science, 1 4 2016. [Online]. Available: http://www.sciencemag.org/news/2016/08/young-blood-antiaging-trial-raises-questions. [Accessed 2 7 2017].
[31]
Z. Corbyn, "Live for ever: Scientists say they’ll soon extend life ‘well beyond 120’," The Guardian, 11 1 2015. [Online]. Available: https://www.theguardian.com/science/2015/jan/11/-sp-live-forever-extend-life-calico-google-longevity. [Accessed 2 7 2017].
[32]
ד. ב. ניר, "להישאר סגול לנצח: כך נאבקים עשירי ישראל בזקנה," כלכליסט, 16 10 2016. [Online]. Available: https://www.calcalist.co.il/local/articles/0,7340,L-3700340,00.html. [Accessed 2 7 2017].
[33]
West Midlands – Commissioning Support Unit, "Hyperbaric oxygen therapy – Guidance to commissioners," West Midlands – Commissioning Support Unit, 2012.
[34]
J. P. V. Robert Langer, "Tissue Engineering," Science, vol. 260, no. 5110, pp. 920 – 926, 1993.
[35]
S. Y. Kazutoshi Takahashi, "Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors," Cell, vol. 126, pp. 663 – 676, 2006.
[36]
S. J. L. I. K. K. C. K. J. J. Y. A. A. Hyun-Wook Kang, "A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity," Nature Biotechnology, vol. 34, no. 3, pp. 312 – 319, 2016.
[37]
M. Kheyfets, "Could Westworld ever be a reality? This doctor is already 3D printing tissues and organs," Circa, 3 2 2017. [Online]. Available: https://www.circa.com/story/2017/02/03/whoa/could-westworld-ever-be-a-reality-this-doctor-is-already-3d-printing-tissues-and-organs. [Accessed 2 7 2017].
[38]
B. Jackson, "Organovo 3D bioprinted liver tissue could make it to the FDA by 2019," 3D Printing Industry, 23 12 2016. [Online]. Available: https://3dprintingindustry.com/news/organovo-3d-bioprinted-liver-tissue-make-fda-2019-101775/. [Accessed 2 7 2017].
[39]
Z. J. T. J. Y. L. K. K. A. M. W. S. N. V. D. H. G. M. C. M. Manu S Mannoor, "A 3D Printed Bionic Ear," Nano Letters, vol. 13, no. 6, pp. 2634 – 2639, 2013.
[40]
K. E. Drexler, Engines of Creation 2.0 – The Coming Era of Nanotechnology, WOWIO, 2006.
[41]
I. B. G. M. C. Shawn M. Douglas, "A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads," Science, vol. 335, no. 6070, pp. 831 – 834, 2012.
[42]
R. Bogue, "Microrobots and nanorobots: a review of recent developments," Industrial Robot: An International Journal, vol. 37, no. 4, pp. 341 – 346, 2010.
[43]
G. A. K. G. H. N. A. I. B. Inbal Wiesel-Kapah, "Rule-Based Programming of Molecular Robot Swarms for Biomedical Applications," in Proceedings of the Twenty-Fifth International Joint Conference on Artificial Intelligence, 2016.
[44]
H. Devlin, "Woolly mammoth on verge of resurrection, scientists reveal," The Guardian, 16 2 2017. [Online]. Available: https://www.theguardian.com/science/2017/feb/16/woolly-mammoth-resurrection-scientists?CMP=twt_a-world_b-gdnworld. [Accessed 2 7 2017].
[45]
S. J. Olshansky, "The three-ring circus of eternal life," New Scientist, p. 42, 10 7 2010.
[46]
K. I. A. S. S. E. P. J. Y. R. T. D. E. I. Perls T, "Survival of parents and siblings of supercentenarians.," The Journals of Gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, pp. 1028 – 1034, 2007.
[47]
H. K. Michael Gurven, "Longevity Among Hunter-Gatherers: A Cross-Cultural Examination," Population And Development Review, pp. 321 – 365, 2007.
[48]
IBM, "IBM Watson for Oncology," IBM, 2016. [Online]. Available: http://www.ibm.com/watson/health/oncology/. [Accessed 28 12 2016].
[49]
S. Lohroct, "IBM Is Counting on Its Bet on Watson, and Paying Big Money for It," The New York Times, 17 10 2016. [Online]. Available: http://www.nytimes.com/2016/10/17/technology/ibm-is-counting-on-its-bet-on-watson-and-paying-big-money-for-it.html. [Accessed 28 12 2016].
[50]
A. D. Seidman, R. N. IBM and e. al., "Integration of multi-modality treatment planning for early stage breast cancer (BC) into Watson for Oncology, a Decision Support System: Seeing the forest and the trees," Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 15 Suppl., 2015.
[51]
P. Marks, "Dr House goes digital as IBM’s Watson diagnoses rare diseases," New Scientist, 18 10 2016.
[52]
L. P. M. C. D. R. W. Varun Gulshan, "Development and Validation of a Deep Learning Algorithm for Detection of Diabetic Retinopathy in Retinal Fundus Photographs," JAMA The Journal of the American Medical Association, vol. 316, no. 22, 2016.
[53]
D. Yeager, "Paging HAL: What Will Happen When Artificial Intelligence Comes to Radiology?," Radiology Today, vol. 17, no. 5, p. 12, 2016.
[54]
"Zebra Medical Vision And Clalit Health Services Announce Algorithm That Can Increase Osteoporosis Detection By 50%," Business Wire, 28 11 2016. [Online]. Available: http://www.businesswire.com/news/home/20161128005746/en/Zebra-Medical-Vision-Clalit-Health-Services-Announce. [Accessed 11 1 2017].

 

אריכות חיים: מתיאוריה ועד לתגליות ביולוגיות

פרופ' גיל עצמון, הפקולטה למדעי החיים, אוניברסיטת חיפה
פרופ' דויד קרסיק, הפקולטה לרפואה בגליל, אוניברסיטת בר אילן

קיימות דעות סותרות לגבי בקרה גנטית של תהליכי הזדקנות, אולם נראה כי קיימת הבנה כי ישנם אלמנטים גנטיים מגנים ומועילים, האחראים על מניעת הרס מערכות, השפעות סביבתיות מזיקות, ותיקון של מוטציות מצטברות.
בעשורים האחרונים הצטברו נתונים המצביעים על קיומה של בקרה גנטית, המשפיעה על תהליכי הזדקנות, המסבירים לפחות חלקית מדוע אנחנו כבני אדם מזדקנים באופן שונה זה מזה.

הזדקנות היא תהליך ביולוגי מורכב, המאופיין בסיכון מוגבר לתחלואה תלוית זקנה, ולירידה תפקודית במספר מערכות פיזיולוגיות, המוביל בסופו של דבר למותו של האורגניזם (1). בסקירה זו נתמקד בתפקיד הגנטיקה בתהליכי הזדקנות ואריכות חיים.
קיימות דעות סותרות לגבי בקרה גנטית של תהליכי הזדקנות, אולם נראה כי קיימת הבנה כי ישנם אלמנטים גנטיים מגנים ומועילים (2), האחראים על מניעת הרס מערכות, השפעות סביבתיות מזיקות, ותיקון של מוטציות מצטברות (3).
בעשורים האחרונים הצטברו נתונים המצביעים על קיומה של בקרה גנטית, המשפיעה על תהליכי הזדקנות, המסבירים לפחות חלקית מדוע אנחנו כבני אדם מזדקנים באופן שונה זה מזה.
מחקר גנטי של תכונה מורכבת כגון הזדקנות דורש תכנון זהיר ויישום, החל מהגדרה ברורה ואיפיון של התכונה עצמה, וכלה בהגדרת האמצעים הגנטיים העומדים לרשותך.
בסקירה זו נתמקד בגישות אשר יכולות לשפר את הסיכויים שלנו לזהות גורמים גנטיים רלוונטיים להזדקנות ולאריכות חיים בבני אדם. השימוש בבני אדם בחקר הגנטיקה של ההזדקנות הוא מורכב, כתוצאה מגורמים רב מערכתיים סביבתיים וחברתיים המיוחדים לאדם, בעיות אתיות, ואולי החשוב מכל, תוחלת חיים ארוכה מאוד .(1)
בנוסף, המידע המערכתי הקיים מחיות, המשמשות למחקר של מחלות אנושיות הוא מוגבל, ושימוש בתרביות תאים להשלמת הפער לוקה בחסר, עקב חוסר היכולת לשחזר באופן מלא את הביולוגיה האנושית.
מכיוון שתהליך ההזדקנות והנטייה האישית לגורמי סיכון אינם ערכים מדידים כדי צורכם, קשה להתמקד על הבסיס הגנטי שלהם. כאן באות דוגמאות שהטבע סיפק בידנו לעזרה, כגון, תסמונת של הזדקנות מואצת בילדים (פרוג'ריה), מעין מקרה מבחן של תהליכי הזדקנות של ילדים בטווח זמן קצר. תסמיני המחלה הצביעו על מעורבות של שינויים מולקולריים הקשורים גם להזדקנות נורמלית, כגון חוסר יציבות של הגנום, התקצרות של הטלומרים ותאי גזע פגומים. למרות שפרוג'ריה במידה מסוימת דומה לזו של הזדקנות נורמלית, היא עדיין לא מהווה תחליף ללימוד הרקע הגנטי של זיקנה בבני האדם, כי החפיפה בין גנים הקשורים בהארכת תוחלת חיים במערכות מודל ובמערכות הקשורות לפרוג'ריה ביונקים היא מוגבלת  .(4) לכן יש מקום למחקר מולקולרי וגנטי למציאת המקורות הגנטיים לשונות בדרך ההזדקנות הביולוגית בין בני אדם.

סריקה כלל גנומית לאיתור אלמנטים גנטים הקשורים לזיקנה (GWAS)
חיפוש כלל גנומי מאפשר איתור לא מוטה של קשר בין ואריאנט גנטי לתכונה מבוקשת, ללא הסתמכות על ידע קיים. הגישה הכלל גנומית הייתה פורה בחשיפת מספר גנים האחראים למחלות מורכבות. יתרה מזאת, אנליזה זו הוכיחה עצמה ביכולת לחשוף מסלולים עם פוטנציאל טיפולי, ולספק מטרות לפיתוח תרופות למחלות רבות (5,6). עם זאת, לסריקה גנומית זו יש מגבלות משלה, שניתן להתמודד עמן באמצעות גודל מדגם גדול (עשרות או מאות אלפי פרטים-אפשרי דרך שילוב קבוצות מחקר גדולות), ותכנון ניסויים מורכב (7,8), אשר לעיתים לא ניתן יהיה להשיג עבור תכונות מסוימות. ראוי לציין, כי מחקרי תאחיזה כלל גנומיים היו פחות מוצלחים עבור מחלות שבהן התבטאות המחלה היתה קשה יותר להגדרת הקצוות, כגון תכונות קוגניטיביות ומצבים בריאותיים נפשיים, תכונות התנהגותיות ומחלות הקשורות לדילול העצם (9). באופן דומה, בתחום ההזדקנות ואריכות החיים, ההתקדמות באיתור אלמנטים גנטיים הקשורים לתכונות הנמצאות בקצוות היא איטית. תוצאות מבחני קשר בין תכונה לגנים הפזורים על פני הגנום, כגון במאנים (בני מאה), גיל המוות והזדקנות בריאה הניבה מספר מועט של גנים הקשורים לאריכות ימים ,(10) אבל אימות קשר זה באמצעות בחינת הביטוי,  או תרגום של גנים נשאר עדיין אתגר. גנים אלו (TOMM40, APOE ,APOC1 ) הקשורים לתוחלת חיים ארוכת טווח אומתו על ידי מחקרים באוכלוסיות בלתי תלויות (11,12). ראוי לציין שאימות זה כלל תדירות אללים באוכלוסייה, ולא רמת הביטוי של הגן. למרות תוצאות עגומות אלו  רשימה של כמה מאות גנים (הקשורים בצורה זו או אחרת לאריכות חיים) שנמצאו במחקרים פרטניים, ניתן למצוא באתר הבא: (http: //genomics.senescence.info/genes/), גם כאן רובם ללא אימות נוסף וללא ההיבט הביולוגי שלהם.
עם כל זאת, גנים אלה מסבירים חלק קטן מהתורשתיות של אריכות החיים, אשר נאמדה בכ- 20-30% במחקרים המבוססים על תאומים ,(13) הורים צאצאים או זוגות אחים .(14) העדר אתרים גנטיים ראויים הנמצאים בתאחיזה לאריכות חיים נגרם ככל הנראה מגודל המדגם הקטן של סקירות התאחיזה הגנומיות, אשר ניתן לייחס לזמינות מוגבלת של הפרטים הנחקרים (כמה אלפים בתאגיד שכלל מספר מרכזי מחקר (15)), כלומר הישרדות או הישרדות פוטנציאלית עד גיל מאוד מתקדם של 90 או 100 שנים (16). בשונה ממחקרים כלל גנומיים בהם יש ערך סף סטטיסטי לקבלה או דחייה של גן, מחקרים ממוקדים בגנים בעלי פוטנציאל להשפעה על התכונה הניבו תוצאות מעודדות. לדוגמא גן FOXO3 שאותר בהקשר לאריכות ימים (17,18), לא אובחן כגן הקשור לתכונות הקשורות להזדקנות, אבל אומת במספר רב של מחקרים בלתי תלויים.

ממפרט גנטי המבוסס על שבבי דנ"א לרצוף גנומי

טכנולוגיית שבבי הדנ"א, המכסה רק 5% מהשונות הגנומית הכללית, מספקת רק מעט מזעיר מהמידע על השונות הגנטית הקשורה לאריכות ימים, עקב בחירה שרירותית של האלמנטים הגנטיים שמופיעים על שבב הדנ"א (5% באוכלוסייה הכללית (19)), ונדירות התכונה של אריכות חיים (0.3% באוכלוסייה). לכן התעורר הצורך בכלי בעל יכולת אבחנה, קריאה וסידור של רצפי דנ"א  טובה יותר. פרויקט הריצוף של הגנום האנושי הוביל לפיתוח כלים כאלו.  עם זאת, עד לאחרונה, טכנולוגיה כזו היתה יקרה מאוד, ולכן היעד הושג לפחות באופן חלקי על ידי רצוף של אזורים נבחרים בגנום (ריצוף נקודתי), או ריצוף כל האזורים המתורגמים לחלבון בגנום.
הדוגמה המובילה יוצאת הדופן במחקר באריכות ימים היא הרעיון שלאנשים מאריכי חיים (מאנים) ישנה הגנה גנטית מובנית מפני ההשלכות ההרסניות של מחלות הקשורות לגיל (20). עדות למקרה כזה דווחה על ידי אריקסון ועמיתיו, בעבודה זו הם ריצפו גנומים של אנשים בריאים ומשכילים בגילאי 80 שנים, וגילו שהאוכלוסייה היתה מועשרת בשונות של גן שהיה קשור לשימור היכולת הקוגניטיבית (20). בהמשך לאותו קו מחקר רוצפו 44 גנומים של יהודים אשכנזים (21), וזיהו שונויות גנטיות הקשורות  למחלות. בנוסף, הם דיווחו על נוכחות APOE ε4  (ואריאנט גנטי המנבא מחלת אלצהיימר) בקבוצה זו של מאריכי חיים. תוצאות אלו מצביעות על כך שלמרות נוכחות של גורמים גנטיים מזיקים פרטים אלו הציגו הזדקנות בריאה או חיים ארוכים במיוחד, דבר המעיד על נוכחותם של גורמים גנטיים לעמידות למחלות (20) או כאלו אשר ממסכים את הפעילות של גנים מזיקים (22). מקרים דומים של נוכחות מוגברת של גורמים גנטיים מזיקים דווחו במספר מחקרים באנשים מעל גיל 110 (מאני-על) (25-27). תאוריה הפוכה מציעה שאותם אלו ששרדו לגיל כל כך מתקדם למעשה מלכתחילה סיננו את אותם גורמים גנטיים מזיקים במהלך חייהם, ולמעשה נותרו מספר מועט של גורמים גנטים מזיקים שאינם משפיעים, כך למשל הוכח במחקרים בתאומים זהים בני מאה (23).
בעוד גישה של ריצוף כלל הגנום מאפשרת איתור כלל השונויות הגנטיות הקיימות, ריצוף האזורים המקודדים בלבד מאפשר, בשל העלות הנמוכה יחסית, בחינה מדוקדקת יותר של תיפקוד הגן במספר רב יותר של פרטים. באמצעות גישה זו, זוהו באוכלוסייה של מאני-העל, מספר שונויות גנטיות הקשורות לאריכות ימים (24), כמו גם שונויות יחודיות במשפחות של מאריכי חיים (30,31).  ממצאים אלו מדגישים את הצורך לחקור שונות גנטית בקרב קבוצות קיצון של תכונות ככלל ובאריכות ימים בפרט.
ישנה הצטברות של עדויות התומכות ברעיון המיסוך של גורמים גנטיים מזיקים בקרב אנשים ייחודיים אלה, כמו גם קיומם של גנומי-על, המשלבים שונות גנטית התומכת באריכות ימים. למעשה מחקרים אלה מראים כי יש אפילו הבדלים בין גנום של מאנים למאני-על, וכל אדם המשתייך לשתי הקבוצות יכול להיות מצויד ביכולת גנטית מגוונת כדי להתמודד עם האתגרים שהחיים לאורך זמן ממושך מציבים. עם זאת, גישה זו עדיין בחיתוליה, ולכן מעלה את השאלה, מאחר שכולנו מזדקנים באופן שונה, האם עלינו להמשיך במחקר על הזדקנות/אריכות ימים/הזדקנות בריאה כשלעצמה (רחבה ככל שהיא באה לידי ביטוי), או שמא עלינו לחשוב מחוץ לתיבה ולנסות להחמיר את הסיווג שלנו (כדי ליצור תכונות קיצון)  עבור התכונה שאנחנו מחפשים.

אפיגנטיקה
מחקרים קודמים (13,14,25) אמדו את המרכיב הגנטי  של אריכות חיים בבני אדם בכ- 20-30%, דבר המצביע על תרומה סביבתית של 70% -80%. עם זאת, המונח "סביבה" בהקשר זה  מכסה גורמים רבים המשפיעים על תוחלת חיים  ועל הזדקנות בריאה; רשימה של ההשפעות הסביבתיות המוצעות נעה בין אברונים וחומצות גרעין (26), דרך סגנון חיים ועד  לגורמים גלובליים וקוסמיים (27).
אפיגנטיקה מוגדרת כשינויים ביוכימיים (שאינן מועברים בתורשה), כתוצאה מתגובה לגורמים סביבתיים, המשפיעים על ביטוי גנים ללא שינוי רצף הדנ"א. יש לציין כי אפיגנטיקה משקפת למעשה את יחסי הגומלין בין הגן לסביבה, ולמעשה יכולה לקצר או להאריך את תוחלת החיים, ואת תקופת החיים הבריאה (28). פעילות אפיגנטית לרוב נבחנת באמצעות מנגנון המתילציה של דנ"א, אולם שינויים בהיסטונים ורנ"א לא מקודד משמשים גם הם כחלק ממנגנוני הויסות הביולוגיים שלה (29). באופן כללי, בעוד שמתילציה מוגברת של דנ"א מובילה להשתקת גנים המעורבים במחזור התא, אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן), סילוק רעלים ומטבוליזם של כולסטרול (30), מתילציה מופחתת של DNA מעודדת פעילות של הגן. יחד, פעילויות אלו תורמות לאיפיון ה"שעון האפיגנטי" המוצע כמדד לגיל הביולוגי (31).
תפקידה של האפיגנטיקה בקביעת תוחלת החיים ואריכות חיים בבני אדם, כמו גם מחלות התלויות בגיל, נותרה במידה רבה אניגמתית, למרות כמה מחקרים קודמים בנושא. מספר מחקרים דיווחו על מציאותם של אתרי דנ"א ממותלים, המעורבים בבקרה הגנטית של מורפולוגיית התא, וכן על אתרים המשפיעים הן על הסיכון למחלה תלוית גיל, והן על התמותה. ממצאים אלו חשובים ביותר בשל יכולתם לשפר באופן משמעותי את הבנתנו בתחום הביולוגיה של ההזדקנות .
בנוסף, ראיות מצטברות תומכות ברעיון כי מחלות מרכזיות הקשורות לגיל (כגון סוכרת, תסמונת מטבולית וסרטן) מבוקרות על ידי שינויים אפיגנטיים (32). שינויים אפיגנטיים עשויים לספק מידע על תמורות מרכזיות בחייו של אדם, כמו מעבר ממצב בריא לחולה, וניתן לעקוב אחר אירועים אלה זמן רב לאחר הופעתם (נקראות אפימוטציות (33) ותאוריית ההתכנות העוברית (34)).  גילוי התרומה של גורמים סביבתיים בשלב מוקדם בחיים לביטוי מוקדם של מחלה תלוית גיל יעודד מחקר ברפואה מונעת כדי לקדם תוחלת חיים בריאה.(29)  יתר על כן, ככל שחשיפה לגורם סביבתי בונה או מזיקה היא ארוכה יותר, הרי שהשפעתה תהיה גדולה יותר. לכן, תיעוד יסודי של יחסי גומלין בין סביבה לגן יתרום להעמקת הידע האפיגנטי, ויעזור בהתאמת הטיפול בהזדקנות באמצעות רפואה מותאמת אישית.(35,36)  הבנה זו של התהליכים האפיגנטיים יכולה להוביל להתערבות פעילה גם בשלב מוקדם של החיים, או בשלב ההזדקנות על ידי  בקרה על המצב הסביבתי והתזונתי (37). עם זאת, שינויים אפיגנטיים תלויי זיקנה חייבים להתרחש עם תהליך ההזדקנות כדי לזהות באם יש להם השלכה על תהליך ההזדקנות ואריכות ימים (38).
כיום, קשה לקבוע האם האסטרטגיות למניעה או עיכוב ההזדקנות (כגון הגבלת קלוריות, טיפולים נגד הזדקנות, ויטמינים והורמונים ,פעילות גופנית וכו') יש השפעות מועילות בבני אדם, כי כל הטיפולים המוצעים לעיכוב או הקלה על ההזדקנות מחייבים תוצאות תקפות, כגון סמנים לגיל ביולוגי (39-41), במיוחד "שעון אפיגנטי" (31).

עתיד המחקר הגנטי באריכות חיים
מחקרים גנטיים בהזדקנות ואריכות ימים מונעים מחוסר סמנים ביולוגיים חד-משמעיים, היכולים לשמש תחליף לא פולשני להערכת הזדקנות, והתכונה עצמה היא הכל אבל אינה מעשית עבור הבנת התהליך הביולוגי. גישת הסריקה הגנומית נחשבה יעילה יחסית בחשיפת גנים האחראים למחלות תלויות הזדקנות, ולמעשה סייעה בזיהוי המנגנונים המולקולריים המביאים לשינוי בגורמי ההזדקנות ובתוחלת החיים, אבל גרמה לנו להבין שהאלמנטים הגנטיים שזוהו מסבירים רק חלק קטן מהשונות באוכלוסייה, דבר המצביע על כך שמאות או אלפי שונויות גנטיות אחרות מעורבות בבקרה על ההזדקנות .
כאן בא לידי ביטוי היתרון של רצוף כלל גנומי, המספק נתוני שונות ברמת הבסיס הבודד. בצורה זו נוכל לאתר עם מדגם מספיק מאפיין את כל השונות הגנטית הקשורה למחלה. עם זאת, בהעדר קונצנזוס על תכונה שניתנת למדידה באופן אמין, או קבוצה של תכונות המאפינות את תופעת ההזדקנות, הן סריקה גנומית והן אסטרטגית הרצוף הן בעייתיות .(42)
מכאן התגלה הצורך בחיפוש מתמיד של תכונות תלויות זיקנה והתמקדות בסמנים ביולוגיים מולקולריים (43). יחד עם הסמנים הביולוגיים החדשים, יש לצפות למדדים משולבים של גיל ביולוגי, המבוססים על סמנים ביולוגיים קליניים, בדומה למדד ההזדקנות הבריא (50), שיהיו רלוונטיים גם ברמה הגנטית וגם ברמה הקלינית (44). תכונת-על כזו צריכה לכלול את כלל תופעות הזקנה עם הביו-מרקרים החדשים, שעברו התאמה בינם לבין עצמם, ולהתפלג בצורה נורמלית.
כפי שנטען לעיל, הידיעה על יחסי גומלין בין הביו-מרקרים של הזדקנות עשויה להוביל לגילוי של נתיבים גנטיים זהים, המשותפים לתהליכי ההזדקנות. גילוי המארג הכולל של תכונת ההזדקנות, עשוי לקדם את הבנת התהליכים הביולוגיים הבסיסיים של ההזדקנות. גילוי זה נדרש למסדי נתונים מקיפים המכילים את כל הביו-מרקרים הקשורים להזדקנות, יחד עם מידע על ערכי בריאות שונים. אז ניתן יהיה לנסות ולהעריך את ההשפעה הגנטית על מנת להעשיר את המסלולים הביולוגיים המועדפים (45), ולבנות את מודל החיזוי של "הזדקנות מוצלחת" באמצעות ניקוד סיכון גנטי, המבוסס על הקשרים עם ביו-מרקרים תלויי זקנה (16,46). ברגע שאנו קובעים תכונה שעמה אנו מתכננים לבנות את אותו מודל גנטי, אזי ניתן להוציא לפועל ניתוח גנטי מקיף. זה יוביל למרכיב גנטי משמעותי שאיתו נמשיך לחקור הלאה במחקרי מעבדה, בחיות מודל או במודלים חוץ גופיים, או שימוש בכלים יסייעו בפיתוח תרופות ו/או עיצוב טיפול מותאם אישית, אשר ישפר את המאמצים שלנו להאריך את תוחלת החיים תוך כדי שימור איכותם.
הטכנולוגיה העיקרית לזיהוי וריאציות נדירות התורמות להבנת מנגנוני ההזדקנות הביולוגיים היא ריצוף של אזורי יעד או הגנום כולו. רוב הסריקות הגנומיות שבוצעו עד כה התבססו על שבבי דנ"א, ולפיכך האתרים שזוהו (הקשורים לזיקנה) הם שכיחים בדרך כלל (47), ולכן כפי שצוין אבדו מרבית האתרים הגנטיים הרלוונטיים הנדירים, חלקם כתוצאה מנדירותם, וחלקם כתוצאה מהסינון הסטטיסטי. כעת עם הצטברותם של נתונים על כלל תכונות תלויות זיקנה וריקעם הגנטי (48,49), גודל המדגם מקיף מאות אלפים ומיליונים של פרטים, כך שגורמים גנטיים עם השפעה מזערית יזוהו, וכך נוכל לזהות את מרבית השונות הגנטית הקשורה לאריכות חיים בבני אדם (47). בהקשר לזה, למחקרים מבוססי משפחה יש פוטנציאל לסייע בגילוי שונות זאת, אף בהיקפים מצומצמים יותר. שימוש בביו-מרקר, במיוחד אחד שמותאם למדידה בשלב מוקדם יותר בחיים, מגביר את הסיכויים לזהות שונות נדירה המועברת במשפחה. יתר על כן, עוצמת הביטוי עבור שונויות גנטיות נדירות יכולה להיות הרבה יותר גבוהה במבנה משפחתי מאשר באוכלוסייה. כמו כן, ערך מוסף של חקר תסמונות (כגון פרוג'רייה) עשוי להיות בזיהוי שונות גנטיות חדשות תלויות זיקנה. בהתבסס על הדוגמאות מתחומים אחרים, למשל, מחלת העצם (50) וגובה (51) לא נופתע אם נגלה כי שינויים נפוצים בגנים במחלות נדירות קשורים למעשה לתכונות ההזדקנות, למשל אנזים הטלומר (טלומראז)(52) ו(53) WRN-.
תגליות גנטיות ברמה האנושית יש לאמת באופן מיידי בחיות מודל כדי להבין את הביולוגיה אליה הם מקודדים. בנוסף על המחקר הפרה-קליני, ניתן להשתמש באמצעים כגון מדד השבירות, שאינו תלוי בגיל הכרונולוגי, כדי לקבוע את קנה המידה המשותף של ההזדקנות בעלי חיים. לכן פיתוח של זני מכרסמים, המדגימים שברירות אנושית, הוא הכרחי כדי להקל על המחקר בגורמי המחלה וטיפול בה, ובסופו של דבר להוביל הזדקנות בריאה.
עם מספר הולך וגדל של גנים מועמדים הקשורים להזדקנות בריאה, יש צורך נוסף בפרשנות ביולוגית, דרישה זו נובעת מהעובדה כי האמון בפיתוח תרופות וטיפול מוצלח, תלוי בעשרות שנים של מעקב על מנת לאבחן את ההשפעה במהלך החיים. כאן בא לביטוי המחקר בטכנולוגיה של גנטיקה הפוכה (אשר בוחן את הקשר בין הגן לתכונה על ידי מניפולציה גנטית), ואם הגן האנושי נעדר בחיה הנבדקת, השימוש בחיית מודל נעשה על ידי החדרת הגן האנושי אל החיה. גישה זו מקצרת באופן משמעותי את הזמן בו ניתן להשיג את התשובות הביולוגיות עקב תהליכים ביולוגיים מהירים יותר בחיית המודל. יתר על כן, התוצאה היא יחסית מותאמת יותר לביולוגיה האנושית כי החיה מחקה את הרכיב הגנטי האנושי.
כדאי לציין, את העניין הגובר בשינויים גנטיים הגורמים לשינויים בביטוי גנים(eQTL-expression QTL) . בדומה לניתוח מחודש של תוצאות סריקות גנומיות על ידי שיטות מרובות משתנים. ניתן ליישם שיטות אלו על ידי שילוב של ביטוי גנים, או מאגרי מידע על מתילציה של דנ"א ברקמות ובתאים רלוונטיים עבור ניתוחי תאחיזה עם שונות של תכונה מורכבת. על ידי שילוב הניתוח של נתוני הסריקה הגנומית וביטוי הגנים יש יותר סיכוי לאתר את הגנים השימושיים ביותר במיקומים של תוצאות הסריקה הגנומית לצורך מעקב תפקודי (54,55).

לסיכום
ידיעת המנגנונים הביולוגיים החשובים של ההזדקנות עשויה להיות מועילה בזיהוי גנים ומסלולים חדשים, המפקחים על תכונות הקשורות להזדקנות, אשר יכולים לסייע בהחלטות קליניות. תגליות גנומיות מספקות לקהילה המדעית הזדמנויות רבות לשאוף להן כאשר מתמודדים עם אסטרטגיות של טיפול או פיתוח תרופות. הן יכולות לספק לנו כלי לעכב הופעת מחלות תלויות גיל, ולקדם תוחלת חיים בריאה, על ידי עיכוב תהליך ההזדקנות הביולוגי, אשר גורם לתפקוד לקוי של הגוף, ומהווה מטרה להופעת מחלות תלויות גיל. ההתפתחות וההתקדמות של מחלות אלו יש לעכב באופן דומה (62) זה בתורו יתורגם לאבחון חדשני והתערבות טיפולית כדי לשפר את הבריאות הכללית של גברים ונשים מבוגרים, ולעזור להם להזדקן בכבוד.

מקורות

1.           Mitchell SJ, Scheibye-Knudsen M, Longo DL and Cabo Rd. Animal Models of Aging Research: Implications for Human Aging and Age-Related Diseases. Annual Review of Animal Biosciences. 2015; 3(1):283-303.

2.           Halaschek-Wiener J, Amirabbasi-Beik M, Monfared N, Pieczyk M, Sailer C, Kollar A, Thomas R, Agalaridis G, Yamada S, Oliveira L, Collins JA, Meneilly G, Marra MA, et al. Genetic variation in healthy oldest-old. PLoS One. 2009; 4(8):e6641.

3.           Karasik D. How pleiotropic genetics of the musculoskeletal system can inform genomics and phenomics of aging. Age (Dordr). 2011; 33(1):49-62.

4.           Burtner CR and Kennedy BK. Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11(8):567-578.

5.           Richards JB, Zheng HF and Spector TD. Genetics of osteoporosis from genome-wide association studies: advances and challenges. Nat Rev Genet. 2012; 13(8):576-588.

6.           Cao C and Moult J. GWAS and drug targets. BMC Genomics. 2014; 15(4):1-14.

7.           Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, McCarthy MI, Ramos EM, Cardon LR, Chakravarti A, Cho JH, Guttmacher AE, Kong A, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009; 461(7265):747-753.

8.           Sung YJ, Schwander K, Arnett DK, Kardia SL, Rankinen T, Bouchard C, Boerwinkle E, Hunt SC and Rao DC. An empirical comparison of meta-analysis and mega-analysis of individual participant data for identifying gene-environment interactions. Genet Epidemiol. 2014; 38(4):369-378.

9.           Evangelou E and Ioannidis JP. Meta-analysis methods for genome-wide association studies and beyond. Nat Rev Genet. 2013; 14(6):379-389.

10.         Sebastiani P, Montano M, Puca A, Solovieff N, Kojima T, Wang MC, Melista E, Meltzer M, Fischer SE, Andersen S, Hartley SH, Sedgewick A, Arai Y, et al. RNA editing genes associated with extreme old age in humans and with lifespan in C. elegans. PLoS One. 2009; 4(12):e8210.

11.         Broer L, Buchman AS, Deelen J, Evans DS, Faul JD, Lunetta KL, Sebastiani P, Smith JA, Smith AV, Tanaka T, Yu L, Arnold AM, Aspelund T, et al. GWAS of Longevity in CHARGE Consortium Confirms APOE and FOXO3 Candidacy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70.

12.         Deelen J, Beekman M, Uh HW, Broer L, Ayers KL, Tan Q, Kamatani Y, Bennet AM, Tamm R, Trompet S, Guethbjartsson DF, Flachsbart F, Rose G, et al. Genome-wide association meta-analysis of human longevity identifies a novel locus conferring survival beyond 90 years of age. Hum Mol Genet. 2014; 23(16):4420-4432.

13.         Tan Q, Christiansen L, Thomassen M, Kruse TA and Christensen K. Twins for epigenetic studies of human aging and development. Ageing Res Rev. 2013; 12(1):182-187.

14.         Sebastiani P, Nussbaum L, Andersen SL, Black MJ and Perls TT. Increasing Sibling Relative Risk of Survival to Older and Older Ages and the Importance of Precise Definitions of "Aging," "Life Span," and "Longevity". J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71(3):340-346.

15.         Newman AB, Walter S, Lunetta KL, Garcia M, Karasik D, Rivadeneira F, Tiemeier H, Uitterlinden AG, Walston J, Westendorp R, Harris TB, Lumley T, van Duijn CM, et al. A Meta-analysis of Four Genome-wide Association Studies of Survival to Age 90 Years or Older: The Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology (CHARGE) Consortium. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010; 65(5):478-87.

16.         Deelen J, van den Akker EB, Trompet S, van Heemst D, Mooijaart SP, Slagboom PE and Beekman M. Employing biomarkers of healthy ageing for leveraging genetic studies into human longevity. Exp Gerontol. 2016; 82:166-174.

17.         Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B and Curb JD. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(37):13987-13992.

18.         Willcox BJ, Tranah GJ, Chen R, Morris BJ, Masaki KH, He Q, Willcox DC, Allsopp RC, Moisyadi S, Poon LW, Rodriguez B, Newman AB, Harris TB, et al. The FoxO3 gene and cause-specific mortality. Aging Cell. 2016; 15(4):617-624.

19.         Perkel J. SNP genotyping: six technologies that keyed a revolution. Nat Meth. 2008; 5(5):447-453.

20.         Erikson GA, Bodian DL, Rueda M, Molparia B, Scott ER, Scott-Van Zeeland AA, Topol SE, Wineinger NE, Niederhuber JE, Topol EJ and Torkamani A. Whole-Genome Sequencing of a Healthy Aging Cohort. Cell. 2016; 165(4):1002-1011.

21.         Freudenberg-Hua Y, Freudenberg J, Vacic V, Abhyankar A, Emde AK, Ben-Avraham D, Barzilai N, Oschwald D, Christen E, Koppel J, Greenwald B, Darnell RB, Germer S, et al. Disease variants in genomes of 44 centenarians. Mol Genet Genomic Med. 2014; 2(5):438-450.

22.         Bergman A, Atzmon G, Ye K, MacCarthy T and Barzilai N. Buffering mechanisms in aging: a systems approach toward uncovering the genetic component of aging. PLoS Comput Biol. 2007; 3(8):e170.

23.         Ye K, Beekman M, Lameijer EW, Zhang Y, Moed MH, van den Akker EB, Deelen J, Houwing-Duistermaat JJ, Kremer D, Anvar SY, Laros JF, Jones D, Raine K, et al. Aging as accelerated accumulation of somatic variants: whole-genome sequencing of centenarian and middle-aged monozygotic twin pairs. Twin Res Hum Genet. 2013; 16(6):1026-1032.

24.         Akhtarkhavari T, Joghataei MT, Fattahi Z, Akbari MR, Larti F, Najmabadi H and Kahrizi K. Genetic Investigation of an Iranian Supercentenarian by Whole Exome Sequencing. Arch Iran Med. 2015; 18(10):688-697.

25.         Kim S, Welsh DA, Cherry KE, Myers L and Jazwinski SM. Association of healthy aging with parental longevity. Age (Dordr). 2013; 35(5):1975-1982.

26.         Rodriguez-Rodero S, Fernandez-Morera JL, Fernandez AF, Menendez-Torre E and Fraga MF. Epigenetic regulation of aging. Discov Med. 2010; 10(52):225-233.

27.         Mangino M. Genomics of ageing in twins. Proc Nutr Soc. 2014; 73(4):526-531.

28.         Benayoun BA, Pollina EA and Brunet A. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015; 16(10):593-610.

29.         Lillycrop KA, Hoile SP, Grenfell L and Burdge GC. DNA methylation, ageing and the influence of early life nutrition. Proc Nutr Soc. 2014; 73(3):413-421.

30.         Burzynski SR. Aging: gene silencing or gene activation? Med Hypotheses. 2005; 64(1):201-208.

31.         Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14(10):R115.

32.         Feinberg AP. Genome-scale approaches to the epigenetics of common human disease. Virchows Arch. 2010; 456(1):13-21.

33.         Suter CM, Martin DI and Ward RL. Germline epimutation of MLH1 in individuals with multiple cancers. Nat Genet. 2004; 36(5):497-501.

34.         Barker DJ. The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007; 261(5):412-417.

35.         van Dongen J, Nivard MG, Willemsen G, Hottenga JJ, Helmer Q, Dolan CV, Ehli EA, Davies GE, van Iterson M, Breeze CE, Beck S, Suchiman HE, Jansen R, et al. Genetic and environmental influences interact with age and sex in shaping the human methylome. Nature communications. 2016; 7:11115.

36.         Rea JN, Carvalho A, McNerlan SE, Alexander HD and Rea IM. Genes and life-style factors in BELFAST nonagenarians: Nature, Nurture and Narrative. Biogerontology. 2015; 16(5):587-597.

37.         Tammen SA, Friso S and Choi SW. Epigenetics: the link between nature and nurture. Mol Aspects Med. 2013; 34(4):753-764.

38.         Calvanese V, Lara E, Kahn A and Fraga MF. The role of epigenetics in aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2009; 8(4):268-276.

39.         Gunn DA, de Craen AJ, Dick JL, Tomlin CC, van Heemst D, Catt SD, Griffiths T, Ogden S, Maier AB, Murray PG, Griffiths CE, Slagboom PE and Westendorp RG. Facial appearance reflects human familial longevity and cardiovascular disease risk in healthy individuals. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013; 68(2):145-152.

40.         Zhao X, Zhu S, Jia X, Yu L and Liu H. Constructing a waist circumference density index to predict biological age and evaluating the clinical significance of waist circumference density age. Exp Gerontol. 2013; 48(4):422-426.

41.         Li S, Wong EM, Joo JE, Jung CH, Chung J, Apicella C, Stone J, Dite GS, Giles GG, Southey MC and Hopper JL. Genetic and Environmental Causes of Variation in the Difference Between Biological Age Based on DNA Methylation and Chronological Age for Middle-Aged Women. Twin Res Hum Genet. 2015; 18(6):720-726.

42.         Melzer D, Hurst AJ and Frayling T. Genetic variation and human aging: progress and prospects. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62(3):301-307.

43.         Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B and Franzke B. Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients. 2016; 8(6).

44.         Bae CY, Kang YG, Piao MH, Cho B, Cho KH, Park YK, Yu BY, Lee SW, Kim MJ, Lee SH, Kim YJ, Kim DH, Kim JS, et al. Models for estimating the biological age of five organs using clinical biomarkers that are commonly measured in clinical practice settings. Maturitas. 2013; 75(3):253-260.

45.         Gupta M, Cheung CL, Hsu YH, Demissie S, Cupples LA, Kiel DP and Karasik D. Identification of homogeneous genetic architecture of multiple genetically correlated traits by block clustering of genome-wide associations. J Bone Miner Res. 2011; 26(6):1261-1271.

46.         Ganna A, Rivadeneira F, Hofman A, Uitterlinden A, Magnusson PE, Pedersen N, Ingelsson E and Tiemeier H. Genetic determinants of mortality. Can findings from genome-wide association studies explain variation in human mortality? Human Genetics. 2013; 132(5):553-561.

47.         Pickrell JK, Berisa T, Liu JZ, Segurel L, Tung JY and Hinds DA. Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits. Nat Genet. 2016; 48(7):709-717.

48.         Zhang G, Karns R, Sun G, Indugula SR, Cheng H, Havas-Augustin D, Novokmet N, Durakovic Z, Missoni S, Chakraborty R, Rudan P and Deka R. Finding missing heritability in less significant Loci and allelic heterogeneity: genetic variation in human height. PLoS One. 2012; 7(12):e51211.

49.         Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H, Esko T, Milani L, Magi R, Metspalu A, Hamsten A, et al. Genome-wide genetic homogeneity between sexes and populations for human height and body mass index. Hum Mol Genet. 2015; 24(25):7445-7449.

50.         Johnson ML. How rare bone diseases have informed our knowledge of complex diseases. BoneKEy Rep. 2016; 5:839.

51.         Chan Y, Salem R  M, Hsu Yh H, McMahon G, Pers T  H, Vedantam S, Esko T, Guo M  H, Lim E  T, Franke L, Smith G  D, Strachan D  P and Hirschhorn J  N. Genome-wide Analysis of Body Proportion Classifies Height-Associated Variants by Mechanism of Action and Implicates Genes Important for Skeletal Development. Am J Hum Genet. 2015; 96(5):695-708.

52.         Codd V, Nelson CP, Albrecht E, Mangino M, Deelen J, Buxton JL, Hottenga JJ, Fischer K, Esko T, Surakka I, Broer L, Nyholt DR, Mateo Leach I, et al. Identification of seven loci affecting mean telomere length and their association with disease. Nat Genet. 2013; 45(4):422-427, 427e421-422.

53.         Yashin AI, Wu D, Arbeeva LS, Arbeev KG, Kulminski AM, Akushevich I, Kovtun M, Culminskaya I, Stallard E, Li M and Ukraintseva SV. Genetics of aging, health, and survival: dynamic regulation of human longevity related traits. Front Genet. 2015; 6:122.

54.         Visscher PM and Yang J. A plethora of pleiotropy across complex traits. Nat Genet. 2016; 48(7):707-708.

55.         Hsu YH, Zillikens MC, Wilson SG, Farber CR, Demissie S, Soranzo N, Bianchi EN, Grundberg E, Liang L, Richards JB, Estrada K, Zhou Y, van Nas A, et al. An integration of genome-wide association study and gene expression profiling to prioritize the discovery of novel susceptibility Loci for osteoporosis-related traits. PLoS Genet. 2010; 6(6):e1000977.

תיאור מקרה

רננה רוטין, דיאטנית קלינית וגרונטולוגית

מרים, בת 91, א+4, גובה: 155 ס"מ, משקל: 62 ק"ג. BMI-25.8

גימלאית, ציירת במקצועה, מתגוררת בביתה, עצמאית בתפקוד יומיומי. הגיעה לייעוץ תזונתי בשל רמות סוכר גבוליות שהתגלו לראשונה במעבדה. ברקע היפרכולסטרולמיה ויתר לחץ דם, אשר מאוזנים תחת טיפול תרופתי, וכן אוסטיאופורוזיס.

מעוניינת לרדת במשקל ולאזן את רמות הסוכר. ציינה חשש גדול מסיבוכים של ערכי גלוקוז גבוהים, קראה בעיתון כי צריך להימנע לגמרי מפחמימות, ומאז צמצמה מאוד את צריכת המזון. חרדה מסוכרת ולדבריה "מוכנה לעשות הכל" כדי להוריד רמות גלוקוז. הציגה אנמנזה תזונתית דלה מאוד ביחס לצרכיה התזונתיים. בפגישותינו הסברתי חשיבות צריכת מזון מגוונת, הימנעות ממגבלות מיותרות באכילה וירידה במשקל בשל גילה, ובשל החשש מחסרים תזונתיים והשלכותיהם, לרבות בהקשר של שימור תפקוד. הסברתי כי סיבוכים של ערכי גלוקוז גבוהים בדם מתרחשים בטווח של מעל עשור, וכי כעת כדאי להתמקד בשימור המצב התזונתי התקין ובהנאה מאכילה. מרים עדיין חרדה ממצבה, ומתקשה לקבל המלצותיי.

כיצד אוכל לגייס אותה לאכילה בריאה מותאמת גיל ואתגרי הגיל, וכיצד להסביר או להתייחס לחשש שלה מסיבוכי סוכר גבוה, לאור הסיכון הנמוך לסיבוכים אלו (עקב גילה)?

פרשנות

יוליה בילרט, מתמחה בפפסיכולוגיה קלינית. מכון גרין לפסיכולוגיה מתקדמת.

לפני שנתייחס למטופלת הספציפית מרים, כמה מילים על הנושא שקשה ולהעז לדבר עליו – מוות. ולא בכדי, מהרגע בו אנו מבינים, לפחות ברמה הקוגניטיבית, כי לחיים יש סוף (סביב גיל חמש) – אנחנו מצליחים להתעלם מעובדה זו. במוקדם או במאוחר, תלוי במזלנו, אנו נתקלים בוודאות של המוות, שלנו או של היקרים לנו, וכל המנגנונים הנפשיים שסיגלנו לאורך השנים, אינם מצליחים עוד למסך זאת.

להפניית העורף למוות יתרונות וחסרונות. אנחנו יודעים כי אנשים "בריאים" בנפשם משלים את עצמם באופן יומיומי, ומעריכים את הסבירות לכך שהם וקרוביהם יחלו, יפגעו וימותו, הערכת חסר תמידית. בלשון פשוטה, אופטימיים. לעומת זאת, הקבוצה האובייקטיבית ביותר היא אלו הסובלים מדיכאון. אם כך, הכחשת המוות מאפשרת לנו להמשיך לחיות, מבלי להיות מוטרדים וחרדים מפני האפשרות הסופנית האורבת מעבר לפינה. במובן זה, דאגתה של מרים מפני ההשלכות של רמות סוכר גבוהות הגיונית למדי במישור הנפשי. החרדה שחשה ביחס למצבה הבריאותי מנותבת לזירה בה יש לה "מה לעשות".

חשוב להזכיר כי עבור הדיאטנית, בדומה לרופאה ולאחות, המפגש עם המוות הוא אמנם חלק משגרת עבודה כמעט יומיומית, אך מובנה ככישלון של הפרקטיקה הרפואית. הרפואה המערבית נלחמת במוות מלחמה עיקשת ומעוררת התפעלות, כך שגם עבור אשת הרפואה הכחשת המוות היא חיונית על מנת להמשיך ולשחק כנגדו במשחק שתוצאתו הסופית ידועה מראש. מול מטופלת כמרים, ההכחשה קשה יותר, ומעוררת אי נוחות ומועקה.

יחד עם זאת, הכחשת המוות גם פוגעת ביכולת "לחיות את החיים". שכיחים הסיפורים אודות האנשים שזכו בחיים הודות למפגש עם המוות. המוות מזכיר לנו כי לא תמיד יש את מחר על מנת לארגן את סדרי העדיפויות שלנו, לאזור אומץ לבחור בחירות קשות ובקצרה, לקחת אחריות על חיינו במקום לצפות מהצד בזמן שהם נגררים אחר הנסיבות.

אך האופן בו אנו נפגשים עם המוות וההשלכות על חיינו שונים ביחס לגיל. בפרספקטיבה התפתחותית, בהגיענו לשנות חיינו האחרונות, העיסוק הדומיננטי של חיי הנפש הוא בעבר. מסע של רטרוספקטיבה המורכב מתחושות של החמצה, אשמה, אובדן וגם סיפוק, גאווה, השלמה וחמלה. באופן כללי ניתן לומר, כי ככל שנוכל להביט אחורה על חיינו כבעלי ערך ומשמעות, כך נוכל לחיות טוב יותר בשלב זה וגם לנסות ולהישיר מבט לעתיד הבלתי נמנע. מבחינה זו, בעוד העיסוק של מרים בעתידה לא יספק לה הקלה בחרדה שחשה, העיסוק בעברה דווקא יכול להועיל לה. במידה ונוצר הקשר הבינאישי המאפשר זאת, המטפלת יכולה להתעניין בהיסטוריה של המטופלת בהקשר המתאים. לדוגמא, ניתן להתעניין כיצד שמרה מרים על בריאותה בעברה והאם היו עוד מקרים בהם הרגישה שהיא "מוכנה לעשות הכל".

אמירתה של מרים כי היא מוכנה "לעשות כל דבר" על מנת להילחם באויב הסוכר, מזכירה את השלב השלישי, שלב "המיקוח", מבין חמשת השלבים להתמודדות עם מוות כפי שהוגדרו על ידי הפסיכיאטרית אליזבט קובלר רוס. שלב המאופיין בניסיון של האדם לשלם מחיר (במקרה זה – צמצום תזונה) בתמורה לדחיית הקץ. חווית השליטה על חיינו ומותנו חיונית עבור כל אדם בכל שלב, ותכניתה של מרים לצמצם את צריכת הפחמימות מספקת עבורה צורך זה.

מרים הגיעה לדיאטנית מבחירתה. היא לוקחת אחריות על בריאותה, קוראת, בודקת ופועלת. היא מאמינה למדע ומגיעה לאשת מקצוע על מנת לקבל את אישורה כנציגתו. כאשר אשת המקצוע, הפועלת מכוונות טובות לשפר את איכות חייה של מרים, מציעה לה לוותר על תכניתה וליהנות מאוכל, מרים מתנגדת לכך.

המסרים התרבותיים והמדעיים שאנו חשופים אליהם בנוגע לתזונה מבהירים לנו כי על מנת לחיות בריא עלינו לצמצם, להקפיד, לאזן, להתאפק וכו'. אותם מסרים שמרים קראה בעיתון, ומהם גזרה תכנית פעולה על מנת לחיות עוד. כאשר מרים שומעת כי כל אלו כבר אינם תקפים עבורה ולכן מותר לה "ליהנות" מאוכל, היא גם שומעת את ההנחה המבצבצת בין המילים ש"אין מה לעשות". מרים אינה מחפשת ליהנות מאוכל, אלא לכלכל את תזונתה בתבונה, וכדאי להיענות לרצונה. על מנת לספק למרים את אותו אישור בו היא חפצה, המסר שכדאי להעביר לה, הוא שצמצום צריכת הפחמימות אכן יסייע בהורדת ערכי הגלוקוז בדם, אך אין זה מספיק על מנת לשמור על בריאותה ועליה להשלים את צרכיה התזונתיים ממקורות אחרים לשם כך.