Review

Review Image

האם לסביבה יש השפעה על מחלות אוטואימוניות ? ד"ר עבדאללה ותד, ד"ר הווארד עמיטל, פרופ' יהודה שינפלד

1,2עבדאללה ותד, 1,2,3הווארד עמיטל,2,3,4 יהודה שיינפלד

1המחלקה לרפואה פנימית ב' מרכז רפואי שיבא, תל השומר.

2המכון למחלות אוטואימוניות זבלודוביץ

3הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטה ת"א

4חובה של אורה שוורץ-קיפ הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות, הפקולטה לרפואת סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ישראל

מחלות אוטואימוניות כוללות יותר מ-80 הפרעות מורכבות, המתאפיינות בתגובות חיסוניות כלפי אנטיגנים עצמיים, כאשר נטייה תורשתית היא במידה רבה לא מספיקה להשרות מחלה אוטואימונית.
מהו חלקה של הסביבה, ואלו גורמים סביבתיים מצטרפים לפוטנציאל הגנטי, ומעלים את הסיכון להתפרצות מחלה אוטואימונית?

מחלות אוטואימוניות כוללות יותר מ-80 הפרעות מורכבות, המתאפיינות בתגובות חיסוניות כלפי אנטיגנים עצמיים, כאשר נטייה תורשתית היא במידה רבה לא מספיקה להשרות מחלה אוטואימונית [1]. לפני כ-26 שנה פורסם הספר "הפסיפס האוטואימוני". בספר הודגם הקשר בין מחלות אוטואימוניות לבין גורמים כמו תורשה וגורמים סביבתיים שונים [3]; כדי שמחלה אוטואימונית תתפתח, יש צורך במישלב של גורמים שיחברו יחדיו. במאמר זה נציג מספר גורמים סביבתיים, אשר עלולים להשרות מחלות אוטואימוניות.
גורמים סביבתיים יכולים להשפיע על ויסות גנים הפיגנטיים. נמצא קשר בין מתילציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) של תאי T ו-B לבין חשיפה לגורמים סביבתיים, כולל עשן טבק לפני לידה, שימוש באלכוהול ומזהמים סביבתיים [1]. מקומה של החשיפה לגורם סביבתי במחקרים של מחלות אוטואימוניות נחקר במודלים של בעלי חיים [1]. צורות שונות של כספית אורגנית (HgCl2, אדים, תערובת) עלולים לגרום למחלה אוטואימונית מערכתית בחולדות ובעכברים, להחמיר או להאיץ את המחלה בעכברים עם נטייה לפתח זאבת (LUPUS) [1]. רכיבי שמן מינרלי ופחמימנים אחרים יכולים לגרום לדלקת מפרקים בחולדות. גורמים זיהומים שונים, נגיפים וחיידקים יכולים גם להשרות או להחמיר מחלות אוטואימוניות.

הקשר בין מחלה אוטואימונית וחיסון הוא קשר דו-צדדי כאשר מחד גיסא חיסון מונע מחלה זיהומית, ומאידך גיסא יכול לגרום בפרטים מסוימים להתפתחות מחלה אוטואימונית.

גורמים זיהומיים
הגורם הזיהומי עדיין נחשב הגורם הסביבתי החשוב ביותר בתרומתו להתפתחות מחלה אוטואימונית [2]. למרות שזיהומים מסוימים יכולים להגן עלינו מפני מחלות אוטואימוניות ספציפיות, עדיין לזיהום תפקיד חשוב בהשראה של מחלה אוטואימונית [4].
אין מחלה אוטואימונית שלא דווח עליה שהושרתה על ידי זיהום מסוים או מזיהומים רבים [7,6]. זיהום ב-EBV מייצג את הקשר ההדוק שבין מחלה אוטואימונית לזיהום נגיפי. EBV וירוס אפשטיין בר הוא וירוס ממשפחת הוירוסים מחוללי ההרפס (herpesvirus). הווירוס נפוץ בכל רחבי העולם, והוא תוקף את מרבית בני האדם, בשלב זה או אחר במהלך חייהם. בארצות הברית למשל, 95% מן הבוגרים בגילאי 35–40 כבר נדבקו בווירוס בעבר. הקשר בין זיהום ב EBV בולט במחלת הזאבת (LUPUS). בין ההסברים להשראת זאבת על ידי EBV נמצא הדימיון המולקולרי בין אנטיגנים נגיפיים EBNA-1 לבין הנוגדנים שמאפיינים את מחלת הזאבתanti-La ,anti-dsDNA ,anti-Ro : [6]. EBV מוכר כיום כגורם למעלה מ-30 מחלות אוטואימוניות שונות ביניהן: Kawasaki disease, Sjögren's syndrome, Rheumatoid arthritis thyroiditis, Multiple sclerosis.
אחת הדוגמאות המקובלות להדגמת הקשר שבין זיהום בחיידקים למחלה אוטואימונית באה לידי ביטוי בקדחת השיגרון (Rheumatic fever), מחלה זו מתפתחת כ-3 שבועות לאחר זיהום בחיידק β-hemolytic Streptococcus. גם במחלה זו המנגנון מבוסס על דימיון מולקולרי בין מבנה החלבון החיידקי שנקרא M5 להחלבון myosin-α שנמצא באסטרוציטים, בתאי אנדותל של הלב, ובסינוביה של המפרקים. מהלך זה גורם לאיבוד הסבילות, וכך לייצור של נוגדנים נגד החלבון myosin-α באנשים שיש להם נטייה תורשתית (גנטית) לחלות במחלה אוטואימונית [7]. הסתמנות המחלה מתייצגת בדלקת מפרקים, נזק למסתמי הלב וכוריאה (Chorea – תסמין של פגיעה בעצבים שבאה לידי ביטוי בעוויתות ובתנועות בלתי-רצוניות).
בתיסמונת הנוגדנים האנטי-פוספוליפידיים קיימת הצלבה תגובתית בין נוגדנים עצמיים ונוגדנים מסוג IgMשנוצרים בעקבות זיהומים ב- ,CMV ,Heamophilus Influenzae, Niesserie Gonorrea, Rubella, Toxoplasma, Tetanus Toxoid [8].

לאחרונה דווח שצריכה גבוהה של מלח יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת ( (Innate) ובעיקר על תפקודם של מאקרופג'ים

חיסונים, ממריצים (Adjuvants) ומחלות אוטואימוניות
החיסונים הינם מהפיתוחים המרשימים ברפואה. החיסונים תוארו לראשונה בשנת 1796 כאשר אדוארד ג'נר הזריק חומר שכלל נגיף פרות (Cow-pox) ל-12 אנשים למניעת זיהום בנגיף האבעבועות השחורות ((Small-pox. אין כל ספק שהשיטה הטובה והיעילה ביותר למניעת זיהומים היא על ידי חיסונים, שהובילו להכחדה של מספר נגיפים, ובכך שיפרה את ההישרדות ואיכות החיים של האנושות [6].
במרבית המקרים יש לחיסונים השפעות לוואי מתונות, החל מתגובה מקומית ועד תגובות מערכתיות כגון חום והפרעות במערכת העיכול. לאחרונה תוארה תיסמונת בשם אסיה-(Autoimmune/Auto inflammatory (ASIA) – Syndromes Induced by Adjuvants), הכוללת מגוון רחב של תסמינים אוטואימוניים, המופיעים לאחר חיסונים או השתלת סיליקון לשד; וכן ממצאי מעבדה שונים ואף מחלות אוטואימוניות מוגדרות, כאשר המכנה המשותף לכולם היא החשיפה לגורם ממריץ (Adjuvant).
המחלות והתסמונות שהוכללו בתסמונת ASIAהיו ידועות עוד קודם לגיבוש מאפייני התסמונת. הן כללו תסמונות קליניות וביטויים מעבדתיים שאינם מוגדרים באופן חד-משמעי, אשר הושרו בעקבות חיסונים שונים, וכן ביטויים קליניים ומעבדתיים שנגרמו עקב חשיפה לשתלי סיליקון (בשד), ולחומרים כימיים ממריצים אחרים (כגון שתלים בעצמות). חלק מתסמינים אלה כבר הוכללו בעבר בתסמונות שונות, ודוגמאות טיפוסיות ל-ASIA הן התסמונות שמתוארות בעקבות החשיפה לחיסונים, דוגמת התסמונת שכונתה Macrophage myofaciitis syndrome או זו שתוארה בחיילים ששבו ממלחמת המפרץ וכונתה [9] The Gulf War Syndrome.

מצבים נוספים, אשר נכללים תחת תסמונת ASIA הם ה-Siliconosis, אותו מישלב של תסמינים המופיע לאחר השתלות סיליקון בשדיים, ואף מצבים אחרים כתסמונת העייפות הכרונית ( .(Chronic fatigue syndromeהקשר בין מחלה אוטואימונית וחיסון הוא קשר דו-צדדי כאשר מחד גיסא חיסון מונע מחלה זיהומית, ומאידך גיסא יכול לגרום בפרטים מסוימים להתפתחות מחלה אוטואימונית. אנשים אלה הם בעלי נטייה תורשתית (גנטית) לפתח מחלות אוטואימוניות, לכן יש להיות ערים לתופעות שכאלה.
הדוגמאות הקלסיות למחלות אוטואימוניות, היכולות להתפתח אחרי מתן חיסון הן התיסמונת Guillain-Barré, טרשת נפוצה ואחרות [8]. יש לציין שהקשר הנסיבתי בין חיסון ומחלה אוטואימונית הוא לא תמיד ברור, ובמקרים מסוימים תקופת הדגירה יכולה להיות ממושכת ואפילו לארוך שנים. אנו סבורים שתקופת הדגירה של מחלות אוטואימוניות היא ארוכה מאד, ועל כן אין זה נדיר כלל שהנוגדנים מתגלים שנים לפני ההסתמנות הקלינית של המחלה.

תזונה ומחלות אוטואימוניות
התזונה כיום שונה במידה ניכרת מזו שלפני שלושים שנה. יש להדגיש שבשנים אלה נצפתה עלייה משמעותית בשיעור המחלות האוטואימוניות כסוכרת מסוג 1, טרשת נפוצה ואחרות. לתזונה היא גורם סביבתי, המביא לעלייה בשיעור המחלות האוטואימוניות [8]. הקשר שבין תזונה למחלות שונות הוכר זה שנים, כדוגמת צריכת הגלוטן ומחלת הצליאק, צריכה המלח שגורמת לעלייה בלחץ הדם ולסיכון קרדיוואסקולרי. יש לציין שהמלח תואר גם כן כמי שיכול לגרום לליקוי במערכת החיסון [12]. רמות נמוכות של ויטמין D נקשרו לטרשת נפוצה, זאבת מערכתית, דלקת מפרקים שיגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות [11], ומחקרים שונים תומכים בעובדה שנטילת ויטמין D עלולה למנוע השראה של מחלות אוטואימוניות [12].
מלח ומחלות אוטואימוניות
כיום מקובל, שצריכת מלח גבוהה הווה גורם סיכון ליתר לחץ דם, מחלות לב איסכמית ואירועי שבץ מוחי [13]. נמצא שצריכת מלח נמוכה יותר במקומות בעלי רמה סוציואקונומית נמוכה, והן שיעור המחלות הקשורות לצריכה גבוהה של נתרן נמוך יותר במקומות אלו. תזונה עתירת נתרן יכולה להוביל לעלייה בריכוז הנתרן בדם, ובכך להשפיע על מנגנונים פיזיולוגיים בגוף. לאחרונה דווח שצריכה גבוהה של מלח יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת ( (Innateובעיקר על תפקודם של מאקרופג'ים [14]. התברר שיש קשר ישיר בין צריכה גבוהה של מלח והפעלה של תאי Tמסייעים -ומחלות אוטואימוניות. העלאת הריכוז של הנתרן ב- 40-10 מילימול ( (mM הביאה להסטה של תאיnaïve CD4+ T לתאי T שמבטאיםIL-17A . תופעה זו תלויה בריכוז וברמת העלייה של הנתרן. נמצא שצריכת מלח גבוהה יכולה להאיץ נוירופתיה במודל חיות עם טרשת נפוצה.

חיטה ומחלות אוטואימוניות
חלבונים שונים של חיטה יכולים להוות חלק מהגורמים למחלה אוטואימונית [15-17]. חלבוני החיטה מהווים גורם למחלות אוטואימוניות ובעיקר חלבון הגלוטן [19]. אכילה של חלבוני החיטה עלולה לגרום להפרשה מרובה של ציטוקינים מתאי Th1. יש לציין, שמחלות שנגרמות על ידי איבוד הסבילות לגלוטן, מלוות בשיעור יותר גבוה של סוכרת מסוג I [18].
מחלת הצליאק שנגרמת על ידי איבוד הסבילות לגלוטן יכולה להיות מלווה בהסתמנויות מחוץ למעי, כגון מעורבות המפרקים, בלוטת התריס, הלב, העור, הכבד, הלבלב, העצמות ומערכת העצבים [9]. המנגנון למעורבות זו אינו ברור לחלוטין, אך קיימות הנחות לדמיון מולקולרי בין ה-gliadin ואנטיגנים דומים במבנם, שנמצאים ברקמות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים [9]. לפפטיד של הצליאק יש הומולוגיה של יותר מ-30% עם הפפטיד טראנסגלוטמניאזה [18]. נוגדנים שנוצרו במעי נגד הטראנסגלוטמניאזה עלולים לקשור אנטיגנים ברקמות שונות, שדומים במיבנם לכבד, ללבלב, לקשריות לימפה, לשרירים, ללב ולמוח [18]. למרות שרוב המחקרים על מחלות אוטואימוניות, שנגרמות על ידי תזונה מתייחסים רק לחלבונים של החיטה, ראוי לחקור את אותו מנגנון בחלבונים שונים של מוצרי מזון אחרים, שיכולים להוות פוטנציאל להתפתחות מחלות אוטואימוניות.

עישון פעיל באדם הנושא גורמים תורשתיים סגוליים יכול להעלות את הסיכון להתפתחות מחלה אוטואימונית פי 21 ויותר בהשוואה לאנשים שאינם מעשנים וללא תורשה למחלות אוטואימוניות

לחץ נפשי ((Stress ומחלות אוטואימוניות
במחקרים רבים, שבוצעו הן בחיות והן בבני אדם נמצא, שלחץ נפשי יכול להוות גורם למחלות אוטואימוניות על ידי השפעתו השלילית על מערכת החיסון. יתר על כך במחקרים רטרוספקטיביים נמצא, שיותר מ-80% מהחולים דיווחו על אירוע לא שיגרתי של לחץ נפשי שקדם למחלתם האוטואימונית. בנוסף לכך תואר שלחץ נפשי הוא גורם שלא רק משתתף בהתפתחות מחלה אוטואימונית, אלא מהווה גם גורם העלול להחמיר את מהלכה [6].
מצבי לחץ פסיכולוגי מגרים הפרשת הורמונים כגון אפינפרין, נוראפיניפרין, אצטילכולין, substance-P, VIP, גלוקגון, אינסולין, הורמון הגדילה ואחרים, שעלולים להשרות מחלות אוטואימוניות [19].

עישון ומחלות אוטואימוניות
עישון הוא אחד הגורמים הסביבתיים העיקריים, אשר עלולים לגרום למחלה אוטואימונית [6]. עישון יכול להוביל לשינויים במחלות דלקתיות ואוטואימוניות רבות, על ידי מנגנונים שכוללים וויסות מערכת החיסון עקב חשיפה לחומרים כימיים. הקשר בין עישון לבין דלקת מפרקים שיגרונית RA)) ממוסד וחזק. אנשים שמעשנים או שעישנו בעבר נמצאים בסיכון גדול פי 3.8-2.6 לעומת אנשים שלא עישנו אף פעם. ובנוסף, השפעת העישון על מחלה זו היא יותר משמעותית בקרב נשים ובחולים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית סרו-פוזיטיבית במיוחד [6]. העישון קשור גם למחלת הזאבת SLE)). במטאנאליזה משנת 2002-1966 תואר העישון כגורם סיכון למחלת הזאבת עם סיכון יחסי (O.R) של פי 1.5 באנשים מעשנים לעומת אנשים שלא עישנו אף פעם. בנוסף לכך נמצא, שחולי זאבת מעשנים הם בעלי סיכון יותר ללקות במעורבות נוירו-פסיכיאטרית, דלקת הצדר והצפקת, בהשוואה לחולי זאבת שאינם מעשנים [6].
עישון פעיל באדם הנושא גורמים תורשתיים סגוליים כמו אללים (Allels) מסוימים של HLA-DR יכול להעלות את הסיכון להתפתחות מחלה אוטואימונית פי 21 ויותר בהשוואה לאנשים שאינם מעשנים וללא תורשה למחלות אוטואימוניות. העישון מפחית את התגובה של מחלות אוטואימוניות לטיפולים ביולוגיים כמו מעכבי ה TNFα-[6] .

הורמונים ומחלות אוטואימוניות

ההשפעה של האסטרוגנים על מערכת החיסון היא רבת חשיבות, ולא מדובר רק בהורמונים טבעיים של הגוף אלא גם בטיפולים הורמונליים, אשר עלולים להוביל לאיבוד הסבילות כלפי אנטיגנים עצמיים. במחקרים שבוצעו בעכברים דווח, שמחלת הזאבת מושפעת מהורמוני המין, בעיקר האסטרוגן והפרולקטין שיכולים לפעול כזרזים להתפתחות מחלות אוטואימוניות, וכתוצאה מכך להוביל למותם של עכברי NZB/W F1 עם מחלת הזאבת [4]. תוצאה זו אינה מקרית, אלא כרוכה בהפרעה במנגנוני החיסול העצמי של תאי B אוטו-ריאקטיביים, וכך גורמים אסטרוגנים להישרדות של תאי B על ידי ההפעלה של תאי T באזור ההיקף. בנוסף לכך נמצא, שרמות גבוהות של אסטרוגנים יכולות לעזור בהבשלה ((Maturation של תאי B נאיביים ופתוגניים, ולעכב הבשלה של תאי Bמווסתים B-reg)) [6]. חשיפת מערכת החיסון להורמונים אלה יכולה להיות על ידי ייצור פנימי של הגוף, או דרך מתן תרופות הורמונליות. הטיפול השכיחים הם גלולות למניעת הריון עם ריכוז גבוה של אסטרוגן, טיפול הורמוני חלופי לאחר הפסקת מחזור הווסת, או גירוי השחלות בהורמונים למטרת הפריה חוץ-גופית IVF)). הורמונים אלה הם סיבה ידועה להחמרה של מחלות אוטואימוניות, ובעיקר מחלת הזאבת [6].

הריון ומחלות אוטואימוניות
בהריון חלים שינויים משמעותיים במערכת החיסון, שעיקר מטרתם להוביל למצב של סבילות של מערכת החיסון של האם כלפי אנטיגנים של העובר והאב [5]. אסטרוגנים מובילים להגברה בפעילות של מערכת החיסון. לעומת זאת הקורטיזול והאנדרוגנים, מביאים לדיכוי במערכת החיסון [01]. ריכוז האסטרוגן עולה במהלך ההריון ובמיוחד בתקופה של שלושת החודשים האחרונים של ההריון ויכולה להגיע לרמה של פי 3-8 יותר מהתקין [6].

במחקרים רטרוספקטיביים נמצא, שיותר מ-80% מהחולים דיווחו על אירוע לא שיגרתי של לחץ נפשי שקדם למחלתם האוטואימונית. בנוסף לכך תואר שלחץ נפשי הוא גורם שלא רק משתתף בהתפתחות מחלה אוטואימונית, אלא מהווה גם גורם העלול להחמיר את מהלכה

לסיכום
ניתן לראות, כי קיימים גורמים סביבתיים מגוונים, אשר עלולים להשרות מחלות אוטואימוניות עקב הפעלת מנגנונים שונים, כגון ויסות גנים, ולבסוף לייצר נוגדנים כלפי רקמות שונות. השפעת גורמים סביבתיים והפעלת מנגנונים אלה, מאפשרת להסביר את מגוון המחלות האוטואימוניות השונות. יש הכרח בנטייה תורשתית במישלב עם גורמים סביבתיים מרובים, שיובילו לתהליכים דלקתיים עם ביטויים קליניים שונים. למרות, שזיהומים מסוימים עשויים להגן עלינו מפני מחלות אוטואימוניות, זיהום נחשב כגורם הסביבתי המרכזי ביותר להתפתחות מחלה אוטואימונית. לא ניתן להתעלם מתזונה, עישון והשמנה, המהווים גורמים סביבתיים חשובים, שעלולים להשרות מחלות אוטואימוניות שונות. במטרה למנוע מחלות אוטואימוניות, יש צורך לזהות גורמים סביבתיים ותורשתיים אלה ולהימנע מהם ככל האפשר [9,6].

מקורות

[1] Parks CG, Miller FW, Pollard KM & al. Expert panel workshop consensus statement on the role of the environment in the development of autoimmune disease. Int J Mol Sci. 2014 15:14269-97
[2] Munz C, Lunemann JD, Getts MT & al.Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity?. Nature Reviews Immunology 2009:246–228.
[3] Shoenfeld Y, Gilburd B, Abu-Shakra M & al. The Mosaic of Autoimmunity: Genetic Factors Involved in Autoimmune Diseases. IMAJ 2008;10:–7.

[4] Maiti AK, Nath SK. Gene network analysis of small molecules with autoimmune disease associated genes predicts a novel strategy for drug efficacy. Autoimmun Rev. 2013 12:510-22.
[5] Kivity S, NAgmon-Levin, M. Blank & al. Infections and autoimmunity—friends or foes?. Trends in Immunology2009: 409–414.
[6] Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G, Stojanovich L. & al. The Mosaic of Autoimmunity: Hormonal and Environmental Factors Involved in Autoimmune Diseases. IMAJ 2008:8-12.
[7] Blank M, Krause I, Fridkin M & al. “Bacterial induction of autoantibodies to

[8] Shoenfeld Y, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity-'vaccinosis': a dangerous liaison?. J Autoimmun. 2000;14:1-10.
[9] Vojdani A. A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity.Autoimmune Diseases 2014.437231:18.
[10] Elliott E. Change in salt intake affects blood pressure of chimpanzees: implications for human populations. Circulation2007:1563–1568.
[11] Miller FW, Pollard KM, Parks CG & al. Criteria for environmentally associated autoimmune disease. Journal of Autoimmunity 2012;253–258.
[12] Antico A, Tampoia M, Tozzoli R. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2012 12:127-36
[13] Xie JX, Sasaki S, Joossens JV & al. The relationship between urinary cations obtained from the INTERSALT study and cerebrovascular mortality. Journal of Human Hypertension1992:17–21.
[14] MacHnik A, Neuhofer W, Jantsch J & al. Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C-dependent buffering mechanism. Nature Medicine2009:545–552.
[15] Vojdani A, Campbell W, Anyanwu E & al. Antibodies to neuron-specific antigens in children with autism: possible cross-reaction with encephalitogenic proteins from milk, Chlamydia pneumoniae and Streptococcus group A. Journal of Neuroimmunology 2002:168–177.
[16] Vojdani A, Tarash I. Cross-reaction between gliadin and different food and tissue antigens. Food and Nutrition Sciences2013: 20–32.
[17] Stefferl A, Schubart A, Storch M & al. Butyrophilin, a milk protein, modulates the encephalitogenic T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Immunology2000:2859–2865.
[18] Sumnik Z, Kolouskova S, Malcova H & al. High prevalence of coeliac disease in siblings of children with type 1 diabetes. European Journal of Pediatrics2005:9–12.

[19] de Carvalho JF, Pereira RM, Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. Front Biosci 2009 1:501-9.

תזונה ומחלות אוטואימוניות: הטוב, הרע והלא נודע, שרית ענבי

שרית ענבי, דוקטורנטית במכון לביוכימיה, מדעי המזון והתזונה, הפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה ע"ש רוברט ה. סמית, האוניברסיטה העברית בירושלים

הקשר בין תזונה ומחלות אוטואימוניות הוצע לפני למעלה מ- 50 שנה.
היות והעלייה הנצפית במחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לשינויים מהותיים בתזונה, תשומת לב רבה מופנית לחשיבות התזונה במחלות אלה.
מאמר זה סוקר את הממצאים העיקריים בנושא האם וכיצד התזונה והסטטוס התזונתי משפיעים על אוטואימוניות

מחלות אוטואימוניות הן מחלות בהן מערכת החיסון תוקפת רקמה או מספר רקמות בגוף (1-4). במהלך עשרים השנים האחרונות נצפתה עלייה בשיעורי ההיארעות של מחלות אוטואימוניות ברחבי העולם. כיום מוערך, כי מחלות אוטואימוניות משפיעות על כ-5-8% מהאוכלוסייה, ומהוות את קטגוריית המחלות השלישית בגודלה בארצות הברית, אחרי מחלות קרדיו-ואסקולאריות וסרטן (5-8). האטיולוגיה והפתוגנזה של מחלות אלה טרם ידועות, אך משוער כי האינטראקציה בין גורמים גנטיים, אפגנטיים וסביבתיים מהווה פקטור מהותי באוטואימוניות (5, 9, 10).
הקשר בין תזונה ומחלות אוטואימוניות הוצע לפני למעלה מ- 50 שנה. היות והעלייה הנצפית במחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לשינויים מהותיים בתזונה, תשומת לב רבה מופנית לחשיבות התזונה במחלות אלה. התזונה והסטטוס התזונתי יכולים להשפיע על אוטואימוניות בדרכים שונות (8, 11). מאמר זה סוקר את הממצאים העיקריים בנושא.

חלבונים

גלוטן
חלבוני החיטה, בעיקר גלוטן, קיבלו תשומת לב מיוחדת באשר לאוטואימוניות. גלוטן הינו חלבון המורכב מגלוטנין וגליאדין המצוי בדגנים שונים כגון חיטה, שעורה ושיפון. מחלת הצליאק מסווגת כמחלה אוטואימונית עם רקע גנטי הנגרמת בעקבות צריכת גלוטן. מחלה זו נקשרה עם מספר הפרעות אוטואימוניות ברקמות שאינן מעי כגון תירואיד, מפרקים, לב, לבלב, עצם, כבד, איברי רבייה ומערכת העצבים (8, 12-14). כיום, אין מספיק מידע על מנת לבסס קשר של סיבה-תוצאה בין מחלת הצליאק, גלוטן ומחלות אוטואימוניות ודרוש עוד מחקר בכדי להבהיר את הקשר בינהם (12, 14). אולם, הממצאים מעידים על דמיון בין מחלת הצליאק ומחלות אוטואימוניות טיפוסיות, כגון סוכרת מסוג 1 ](T1D)type 1 diabetes] ודלקת מפרקים שגרונית [(RA)Rheumatoid arthritis ] והודגמה ההשפעה של הטיפול בצליאק על ההיארעות והפרוגנוזה של מספר מחלות אוטואימוניות (12). רמות הנוגדנים האוטואימוניים, הנמצאים באסוציאציה למחלת T1D ותירואידיטיס אוטואימונית, נמצאו גבוהים יחסית בנבדקים עם ביופסיה חיובית לצליאק. באנליזה נוספת, כעבור שנתיים עם דיאטה נטולת גלוטן, רמות נוגדנים אלה נורמלו, והוסק כי דיאטה נטולת גלוטן יכולה להיות כלי טיפול עבור מחלות אוטואימוניות נלוות (15). בדומה, Cosnes ועמיתיו (16) מצאו שמעבר לדיאטה נטולת גלוטן, לאחר אבחון צליאק, אסוציאטיבי לירידה בסיכון למחלה אוטואימונית עקב כך. עם זאת, דיאטה נטולת גלוטן לא הגנה באופן מוחלט, וחלק מהפרטים עדיין פיתחו מחלה אוטואימונית למרות ההיענות לדיאטה. בנוסף נמצא, שהסיכון לפתח מחלה אוטואימונית בחולי צליאק עולה בפרטים עם היסטוריה משפחתית של מחלות אוטואימוניות, וכאשר מחלת הצליאק מאובחנת בגיל צעיר, בילדות או בבגרות המוקדמת. למרות ממצאים אלה, ההשפעה של דיאטה נטולת גלוטן על מחלות אוטואימוניות שונות בכלל, ובהקשרן למחלת הצליאק בפרט, עדיין שנויה במחלוקת (14-17). המכניזם המקשר בין צליאק למחלות אוטואימוניות אחרות איננו מובן לחלוטין (13).
חלבוני חלב
החלב מכיל כ- 400 חלבונים שונים, שברובם מורכבים מיותר מ- 150 חומצות אמינו. בהתייחס לאוטואימוניות, חלבוני החלב נחקרו בעיקר בהקשר ל- T1D. מספר מחקרים הציעו את הקשר בין חשיפה מוקדמת מדי של התינוק למזון, בעיקר לחלב פרה, לבין אוטואימוניות, המובילה להתפתחות T1D (8, 19, 20). מספר חלבונים/פפטידים שמקורם בחלב פרה הוצעו כגורמים דיאבטוגניים אפשריים דוגמת אלבומין, β-Lactoglobulin, קזאין ואינסולין מבקר (16, 21, 22).
העדויות הקיימות לביסוס הקשר בין חשיפה למוצרי חלב פרה, ובייחוד באשר למועד החשיפה, לבין התפתחות T1D מעורפלים מאוד. במחקר מקרה-בקרה גדול שנערך בפינלנד נמצא, שהגיל בו מוצגים לראשונה מוצרי חלב פרה נמצא באסוציאציה להתפתחות מחלה זו. אולם, מחקרים אחרים שנערכו בנושא חלוקים, בעוד שחלק מהממצאים תומכים בקיום קשר בין השניים חלקם לא (20, 23-25). במחקר הפיילוט [the Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) ] שנערך בתינוקות עם רגישות גנטית מוגברת ל- T1D נמצא, כי מתן פורמולה המבוססת על הידרוליזט של החלבון קזאין, בהשוואה לפורמולה רגילה, הפחית את ההיארעות המצטברת של מחלת הסוכרת (הקשורה לנוגדנים עצמיים). מנגד, בניסוי הTRIGR הבינלאומי, שנערך ברחבי אירופה, צפון אמריקה וכלל 2159 תינוקות בסיכון גבוה, אנליזה של נקודת הסיום הראשונה (בגיל 6) לא מצאה הבדל בין שתי הפורמולות (26). מעניין לציין שבניגוד ל- T1D, מחקרים אפידמיולוגיים מצאו קשר הפוך בין הצריכה של מוצרי חלב והתפתחות הסינדרום המטבולי וT2D – (19, 23, 27, 28).

השפעה מיטיבה אפשרית של אומגה-3 הוצעה ב- RA, אסטמה, מחלות מעי דלקתיות, זאבת, טרשת נפוצה, פסוריאזיס ו- T1D. אולם, בעוד שמחקרים רבים, שנערכו בחיות מודל הדגימו את האפקט המיטיב של אומגה-3, מחקרים קליניים היו פחות חד-משמעיים, למעט RA, בה ממצאים רבים תומכים ביעילות של אומגה-3

חומצות שומן מסוג אומגה-3
אוטואימוניות מערבת תגובה דלקתית כנגד רקמות עצמיות. לכן, המעורבות של חומצות שומן רב בלתי-רוויות (רב"ר) בשיפור מחלות אוטואימוניות הועלה הודות לאפקט האנטי-דלקתי שלהן (29). מרבית הממצאים היום, המקשרים בין שומן בדיאטה ואוטואימוניות, עוסקים בדיאטות עתירות שומן, או בחשיבות של חומצות שומן רב"ר מסוג אומגה-3 (30). אומגה-3 כוללת בתוכה את חומצת המקור α-Linolenic acid (ALA), Eicosapentaenoic acid (EPA) ו- docosahexaenoic acid (DHA), הנוצרות ממנה. חומצות אלה בעלות השפעה אנטי-דלקתית חזקה, הודות ליכולתן לעכב באופן חלקי מספר אספקטים של דלקת כגון כימוטקסיס של לויקוציטים, ביטוי מולקולות הידבקות, ייצור פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים מחומצת השומן ארכידונית (אומגה-6), ייצור ציטוקינים דלקתיים, ואת הראקטיביות של תאי T. המכניזמים באמצעותם חומצות שומן מסוג אומגה-3 משפיעות על תהליכים אלה כולל שינוי בהרכב הפוספוליפידים בממברנות התא, הפרעה לאזורי lipid-raft, עיכוב/אקטיבצית פקטורי-שעתוק ועוד (31). ההשפעה של אומגה-3 נבחנה במחקרים רבים העוסקים במחלות דלקתיות, לרבות מחלות אוטואימוניות (29-33). השפעה מיטיבה אפשרית של אומגה-3 הוצעה ב- RA, אסטמה, מחלות מעי דלקתיות ](IBD)inflammatory bowel diseases ], זאבת, טרשת נפוצה [Multiple Sclerosis (MS)], פסוריאזיס ו- T1D (29-31, 34, 35). אולם, בעוד שמחקרים רבים, שנערכו בחיות מודל, הדגימו את האפקט המיטיב של אומגה-3, מחקרים קליניים היו פחות חד-משמעיים, למעט RA, בה ממצאים רבים תומכים ביעילות של אומגה-3 (29-3118, ). מדוע הממצאים החיוביים בחיות אינם מתורגמים לעיתים במחקרים קליניים טרם מובן, אך ייתכן ותלוי ביחס מינון-תגובה בקבוצות מטופלים שונות, כמו גם החשיבות היחסית של EPA ו- DHA (31).
< מהממצאים הקיימים לא ידועה החשיבות היחסית של EPA ו- DHA באפקט המיטיב. בכלליות, EPA בעלת השפעה חזקה יותר על המודולציה של מדיאטורים ליפידים הקשורים לחומצה ארכידונית, ולכן ייתכן והיא בעלת אפקט אנטי-דלקתי פוטנטי יותר. מנגד, DHA יכולה לבקר מספר תהליכים תפקודיים יותר ספציפיים (30). ALA, הפרקורסור של חומצות אלה, הנצרכת בכמות גבוהה יותר בדיאטה, לא נחקרה באינטנסיביות כמו הנ"ל. נראה שכאשר ALA נצרכת בכמות גבוהה יחסית היא מפחיתה דלקת. דרוש עוד מחקר על מנת לבסס את היכולת של ALA בפרט, ואומגה-3 בכלל, בשיפור האקטיביות ו/או הסימפטומים של מחלות אוטואימוניות. שני מאמרים שפורסמו ב- 2013 במגזין Nature הציעו שצריכת מלח בעודף מקדמת אוטואימוניות, לפחות ברמה התאית. חשיפה לריכוזי מלח עולים עודדה את ההתמיינות של תאי CD4+T לתאי Th17 בעלי פנוטיפ פתוגני. בנוסף, ריכוז מלח גבוה הגביר את הביטוי של ציטוקינים וכימוקינים נוספים, ואת הביטוי של גורמים קריטיים לפתוגניות ולתפקוד של תאי Th17 במחלות אוטואימוניות. בדומה, במודל של MS בעכברים, הזנה בדיאטה עם ריכוז מלח גבוה הובילה להחרפה במחלה, אשר לוותה בעלייה במספר תאי Th17 בחיות אלה

ויטמין D

בנוסף לתפקיד של ויטמין D (VD) בשמירה על רמות הסידן והפוספט בסרום, נראה כי ויטמין זה משחק תפקיד חשוב גם במחלות אקוטיות וכרוניות אחרות, כולל מחלות אוטואימוניות (7 ,10). מחקרים במודלים של חיות הראו כי VD יכול לעכב, או לפחות לדכא, מספר מחלות אוטואימוניות (36). במחקר פרוספקטיבי שפורסם לאחרונה אשר כלל 12,555 אנשים נמצא קשר הפוך בין הסטטוס של VD להתפתחות מחלות אוטואימוניות (37). בדומה לכך, מחקרים קליניים מצאו, כי תיסוף בויטמין D מפחית את ההיארעות של RA, MS ו- T1D בילדים (36). מספר מחקרים גנטיים הדגימו אסוציאציה בין הרגישות לאוטואימוניות בתירואיד לבין פולימורפיזם בגנים המקודדים למספר חלבונים ואנזימים הקשורים לתפקוד של VD והרצפטור שלו (10), ובמטא-אנליזה אחרונה נמצאו רמות 25(OH)D נמוכות יותר בפרטים עם מחלה אוטואימונית בתירואיד (36). אולם, החשיבות של VD במחלה זו עדיין שנויה במחלוקת.


הסיכון לפתח מחלה אוטואימונית בחולי צליאק עולה בפרטים עם היסטוריה משפחתית של מחלות אוטואימוניות, וכאשר מחלת הצליאק מאובחנת בגיל צעיר, בילדות או בבגרות המוקדמת. למרות ממצאים אלה, ההשפעה של דיאטה נטולת גלוטן על מחלות אוטואימוניות שונות בכלל, ובהקשרן למחלת הצליאק בפרט, עדיין שנויה במחלוקת

ויטמין A

ויטמין A (VA) כולל רטינול, רטינאל, חומצה רטינואית וקרוטנואידים (38). במהלך 100 השנים האחרונות, VA נמצא כמרכיב תזונתי החיוני עבור תפקוד מערכת החיסון (39). VA בעל מספר השפעות אימונו-רגולטיביות, ובעל חשיבות למערכת האימונית המולדת והנרכשת (40). ויטמין זה ונגזרותיו יכולים להפחית את הסימפטומים של מחלות סינדרומיות במספר מודלים של מחלות אוטואימוניות, לרבות IBD, RA, T1D ו- MS. מנגד, חסר בויטמין זה מקושר עם החרפה של קוליטיס ניסויי (41). חסר ב- VA גורם לחוסר איזון בתאי T-regulatory (Treg) עם פעילות יתר של תאי Th1 ותת-פעילות של תאי Th2, בעוד שריכוזים גבוהים של VA מעכבים את ההתפתחות של תאי Th1, ומקדמים את ההתפתחות של תאי Th2 (17, 42). חומצה רטינואית בריכוז גבוה יכולה לדכא אוטואימוניות גם דרך עיכוב ההתפתחות של תאי Th17, אשר מייצרים את החלבון הדלקתי אינטרלוקין 17 (IL-17) (39, 41, 43). בנוסף, חומצה רטינואית מקדמת את ההתפתחות והתפקוד של תאי CD4+Foxp3+Treg בעכברים ובבני אדם, באופן התלוי ב Tumor growth factor-β (41). השפעה זו חשובה ביותר היות ותאי Foxp3+ Tregs קריטיים לביסוס ולשמירה על הסבילות העצמית, ונראה כי חסר או הפרעה בפעילותם מהווה גורם חשוב בפתוגנזה והתפתחות מחלות אוטואימוניות (41, 44).

רכיבי תזונה נוספים

מיקרונוטריאנטים נוספים, כגון ברזל ואבץ, הם בעלי פוטנציאל להשפיע על מחלות אוטואימוניות שונות, ולהוות הסבר לדפוס הגיאוגרפי הנצפה באשר לאפידמיולוגיה של מחלות אלה, בהתבסס על השונות בצריכתם בדיאטה (45). מרכיבי תזונה אחרים בדיאטה, לדוגמא, מלח, כורכומין ו- EGCG, יכולים אף הם להשפיע על מחלות אוטואימוניות בדרכים שונות.

מלח
התכולה של מלח שולחן, NaCl, במזונות מעובדים ומזון מהיר גבוהה, ויכולה להגיע לפי 100 יותר, בהשוואה לאותה ארוחה בהכנה ביתית (46). מחקרים מוקדמים מצאו אסוציאציה בין ריכוז מלח גבוה והפעלה של מערכת החיסון (11). בעשור האחרון עלתה תשומת הלב באשר למעורבות של תאי Th17במחלות אוטואימוניות (1, 47). צורות שונות של מחלות אוטואימוניות נקשרו עם ייצור מוגבר של תאים אלה, ונמצא כי הללו משחקים תפקיד חשוב באוטואימוניות בעכברי מודל ל- MS. שני מאמרים שפורסמו ב- 2013 במגזין Nature הציעו שצריכת מלח בעודף מקדמת אוטואימוניות, לפחות ברמה התאית (48). חשיפה לריכוזי מלח עולים עודדה את ההתמיינות של תאי CD4+T לתאי Th17 בעלי פנוטיפ פתוגני. בנוסף, ריכוז מלח גבוה הגביר את הביטוי של ציטוקינים וכימוקינים נוספים, ואת הביטוי של גורמים קריטיים לפתוגניות ולתפקוד של תאי Th17 במחלות אוטואימוניות. בדומה, במודל של MS בעכברים, הזנה בדיאטה עם ריכוז מלח גבוה הובילה להחרפה במחלה, אשר לוותה בעלייה במספר תאי Th17 בחיות אלה (46, 49).

כורכומין
כורכומין הוא פוליפנול המופק מקנה השורש של הצמח Curcuma Longa, אשר מוסף בדרך כלל למזונות שונים כתבלין או כחומר צבע. מחקרים אחרונים מצאו כי כורכומין גורם לשיפור מחלות אוטואימוניות שונות, כגון MS, RA, IBD ופסוריאזיס, במודל חיות או בבני אדם. נראה כי ההשפעה המעכבת של הכורכומין על מחלות אלה יוצאת לפועל באמצעות הבקרה על ציטוקינים פרו-דלקתיים, השפעה על מסלולי סיגנל שונים בתאי המערכת האימונית ועיכוב תאי Th1 ו- Th17 (18, 38, 50).

EGCG
עדויות מצטברות תומכות בהשפעה המיטיבה של התה הירוק באספקטים שונים הקשורים למצבי בריאות וחולי. תה ירוק מכיל קטכינים (Catechins) בכמות גבוהה, הנחשבים למרכיב עיקרי באשר להשפעות הביולוגיות שלו. מתוכם, EGCG הינו הנפוץ ביותר, הפעיל ביותר והמשומש ביותר במחקר על התה הירוק. תה ירוק ו- EGCG נמצאו כבעלי השפעה על המערכת האימונית, ומשוער כי ניתן לנצל את תכונותיהם האימונו-רגולטיביות גם בתחום של מחלות אוטואימוניות. למרות שהמידע הקיים עדיין דל, מספר מחקרים בחיות מודל הדגימו את האפקטיביות של תה ירוק או EGCG בשיפור הסימפטומים והמצב הפתולוגי של מחלות אוטואימוניות. עם זאת, מעט מאוד אינפורמציה קיימת באשר לאפליקטיביות הקלינית בבני אדם (51).
EGCG הינו אנטי-דלקתי, בהתבסס על פעילותיו המעכבות על מדיאטורים דלקתיים כמו גם על הרגולטורים שלהם (51). ההשפעה האנטי-דלקתית של EGCG הודגמה במספר רב של מחקרים העוסקים במצבים פתולוגיים, בהם דלקת מהווה גורם מפתח (52). ייתכן ש- EGCG מעורב גם בבקרה על תאי T. בתרבית, EGCG עכב את הדיפרנציאציה של תאי naïve CD4+ T ל-Th1 ו- Th17, ומנע את העיכוב המתווך על ידי IL-6 על התפתחות תאי Treg. בחיות מודל לMS -, מתן EGCG בהלעטה הפחית את חומרת הסימפטומים ואת הפתולוגיה הנצפית במערכת העצבים. מתן EGCG בדיאטה בחיות מודל מיתנה את חומרת המחלה באופן של מינון-תגובה, אפקט שהיה באסוציאציה עם ירידה בייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים, ירידה ב- Th1 וTh17 -, ומנגד עלייה ב- Treg במערכת העצבים המרכזית וברקמות לימפטיות (51). בדומה, במודל ל- RA, מתן EGCG היה קשור עם ירידה בביטוי ציטוקינים פרו-דלקתיים וסטרס חמצוני, וכן עם עלייה בתאי Treg מחד וירידה בתאי Th17 מאידך (53). נדרש מחקר נוסף באשר להשפעה של EGCG בבקרה על האיזון בין Th17/Treg במחלות אוטואימוניות נוספות, הן במודל חיות והן בבני אדם.
עדויות אחרונות מציעות השפעה ל EGCG גם על הרכב המיקרוביוטה במעי בחולדות (54). לאחרונה מודגשת החשיבות הרבה של המיקרוביוטה במחלות אוטואימוניות (יובא בהמשך). ההשפעה של EGCG על אוכלוסייה זו והתרומה לטיפול במחלות אוטואימוניות כתוצאה מכך הינו תחום מעניין שטרם נחקר.


הוצע כי, תוספים למזון כגון גלוקוז, מלח, מתחלבים, סולבנטים אורגניים, גלוטן, טראנס-אמינאז מיקרוביאלי וננו-חלקיקים שונים, יכולים להשפיע על חדירות המעי באמצעות הפרעה לתפקוד/שלמות ה- TJ וכך לקדם אוטואימוניות

גורמים תזונתיים נוספים

בנוסף להשפעה הישירה של הנוטריאנטים על המערכת האימונית ו/או על הרקמות השונות, התזונה יכולה לקדם או לעכב את ההתפתחות או החומרה של מחלות אוטואימוניות בצורות שונות.

השמנה

העלייה בשיעורי/שכיחות מחלות אוטואימוניות בעשורים האחרונים חופפת לעלייה בשכיחות ההשמנה ברחבי העולם, מה שהוביל להשערה כי קיים קשר ביניהן (55). בנוסף למחלות מטבוליות וקרדיו-ואסקולריות, מחקרים אטיולוגיים וקליניים הראו קורלציה חזקה בין השמנה ומחלות אוטואימוניות. כמו כן, מצבים אלה לרוב מלווים בעלייה ברמות נוגדנים עצמיים, ונוגדני IgG פתוגניים, כולל פרופיל מיוחד של נוגדנים עצמיים, נמצאו באנשים ובעכברים עם השמנה (56). אומנם עוד מחקר בנושא דרוש על מנת לבסס את הקשר בין השתיים, מחקרים דיווחו כי השמנה נמצאת באסוציאציה עם סיכון גבוה יותר או מחלה אוטואימונית אקטיבית יותר (55, 57) ובחלק מהמחלות אף מפריעה לתגובה לטיפול (57).
המכניזם באמצעותו ההשמנה משפיעה על מחלות אוטואימוניות איננו ברור לחלוטין, ומספר השערות הועלו במטרה להסביר את הקשר בין השתיים. השמנה מלווה לרוב בדלקת ברמה נמוכה, תת קלינית ברקמת השומן. בנוסף לאדיפוציטים, רקמת השומן מורכבת גם ממספר תאי T ותאים מיאלואידים. במצב תקין, "רזה", רקמת זו בעלת אופי אנטי-דלקתי. אולם, במצב השמנה חלה עלייה במספר התאים האימוניים ברקמה אשר קשורים עם פנוטיפ פרו-דלקתי, לרבות תאי Th17 (55) וירידה בתאי Treg ייחודים הנמצאים בעיקר ברקמת השומן הויסצראלית (17). היות ומחלות אוטואימוניות קשורות עם תהליך דלקתי ממושך, השמנה כרונית יכולה להוות סביבה בעלת השפעה תומכת בהתקדמות מחלות אלה (55).
לאחרונה, הוצעה המעורבות של Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות בהקשר להשמנה. ליפוליזה מוגברת, המתעוררת בתגובה לעלייה ב- AIM במצב של השמנה, גורמת לעלייה בשחרור חומצות שומן רוויות מתוך האדיפוציטים, מה שמאקטב יצירת כימוקינים, ולבסוף עלייה בהסננה של מאקרופאג'ים מסוג M1 (פרו-דלקתיים) לתוך רקמת השומן. אימונוגלובולין M טבעי (IgM) הינו פולי-ראקטיבי, לא רק עם אנטיגן זר, אלא גם עם אנטיגן עצמי, ולכן משוער כי הוא משחק תפקיד מהותי באוטואימוניות. נמצא שבהשמנה רמות IgM עולות ויכולות ליצור קומפלקס עם AIM. הודגם שהקישור של IgM ל- AIM מקדם יצירת נוגדנים עצמיים, ולכן כנראה חשוב בקידום תהליכים אוטואימוניים בהשמנה (56, 57).
רקמת השומן הלבנה ידועה כיום כרקמה אנדוקרינית האחראית להפרשה של מדיאטורים שונים המכונים "אדיפוקינים" או "אדיפוציטוקינים". חלק מהאדיפוקינים הינם רגולטורים פרו ואנטי-דלקתיים ובעלי תפקיד חשוב באינטראקציה בין רקמת השומן והמערכת האימונית (55, 57). מחקרים שונים הדגימו את מעורבות האדיפוקינים במגוון מחלות, לרבות מחלות הקשורות למערכת האימונית (57), וכי הללו יכולים לתרום לדלקת ממושכת במחלות אוטואימוניות (55). בנוסף ל- IL-6,Tumor necrotic factor-α וציטוקינים וכימוקינים נוספים, אשר השפעותיהם ומעורבותם באוטואימוניות ידועה ומבוססת, ממצאים אחרונים מצביעים על המעורבות האפשרית של אדיפוקינים נוספים במחלות אוטואימוניות כגון לפטין, אדיפונקטין, הפסידין, אומנטין ועוד (55).

מיקרוביוטה

צינור מערכת העיכול מאכלס בתוכו מספר רב של מיקרואורגניזמים. המיקרוביוטה במעי מאפשרת פירוק אופטימלי של מזון, קליטת נוטריאנטים ומקדמת את התפתחות המעי. בנוסף, המיקרוביוטה תורמת לשמירה על מחסום המעי, מתחרה עם מיקרואורגניזמים פתוגניים, וכך מעכבת את התרבותם (58).
מלבד ההשפעה החשובה של המיקרוביוטיקה במעי בהקשר לתזונה ומטבוליזם, אוכלוסייה זו בעלת השפעה מהותית על מערכות פיזיולוגיות שונות. משוער כי קשר הגומלין הקיים בין המיקרוביוטה והאדם, "המארח", הינו בעל השפעות מהותיות על ההתפתחות והתפקוד של המערכת האימונית, ולכן גם על מחלות המתווכות על ידי מערכת זו (59). הרכב המיקרוביוטה במעי משתנה בקלות בתגובה לגורמים שונים. שינויים לא רצויים בהרכב המיקרוביוטה במעי, מכונה דיסביוזה, מצב של חוסר איזון בהרכב המיקרוביוטה, הכולל שגשוג של בקטריות בעלות פוטנציאל פתוגני, ו/או ירידה במגוון הבקטריאלי ובבקטריות המועילות למארח (58).
מחקרים שנערכו בחיות מודל הדגימו כי המיקרוביוטה יכולה למנוע, להגביר או אף לתרום להתפתחות מספר מחלות אוטואימוניות (59). מעורבות זו נצפתה בעכברי מודל ל- MS, RA, T1D וSLE -. יש לציין, כי השפעה כזו לא תמיד נמצאה, למשל במודלים ל- Polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome (59, 60). החשיבות של המיקרוביוטה במחלות אוטואימוניות מודגמת גם במחקרים שנערכו בעכברים "סטריליים" Germ-free, בהם נמצא שוני בחומרה או ברגישות למחלות אוטואימוניות (38), וכן ממחקרים שנעזרו בשיטת הגנוביוטיקה (קולוניזציה של מיקרואורגניזמים ספציפיים בחיות germ-free) לבחינת ההשפעה על האוטואימוניות (60). שינוי באוכלוסיית החיידקים במעי נמצא בפרטים הסובלים מ- IBD, בהשוואה לפרטים בריאים, ומשוער כי הבדל זה הינו בעל תפקיד מפתח במחלות אלה. בדומה, דיסביוזה נמצאה גם ב- MS, ובילדים עם T1D וRA – (38, 59, 61).
המכניזם באמצעותו המיקרוביוטה יכולה להשפיע על אוטואימוניות רק מתחיל להתבהר. הדבר קשה במיוחד לאור "גורמים מבלבלים" (confounding) המעורבים במחקר מסוג זה (60). המיקרוביוטה יכולה להשפיע על מערכת החיסון המולדת והנרכשת במספר דרכים. בנוסף לאינטראקציה הישירה הקיימת בין המערכת האימונית המולדת והמיקרוביוטה המצויה "באיברי גבול" כגון המעי, העור והריאות וההשפעה של המיקרוביוטה על חדירות המעי, מחקרים אחרונים הדגימו את ההשפעה של המיקרוביוטה על המערכת האימונית הנרכשת, למשל באשר להתפתחות תאי B ,IgA והדיפרנציאציה של תאי CD4+T(62).
המיקרוביוטה יכולה להשפיע על ידי מספר פקטורים, כולל מרכיבים מיקרוביאליים והמטבוליטים שלהם (58). מרכיבים ומטבוליטים מסוימים יכולים להשפיע גם על האיברים השונים ולשנות את הסטרס בהם, וכך להשפיע על קצב האקטיבציה של האוטואימוניות (60).
עיכול המזון, ספיגת נוטריאנטים וויטמינים, ההגנה האימונית והמטבוליזם של הבקטריות והמארח קשורים זה בזה והתהליכים הקשורים בהם תלויים זה בזה. המיקרוביוטה רגישה ביותר לשינויים תזונתיים מחד ויכולה להשפיע על המטבוליזם מאידך (63). הדיאטה הינה הגורם החשוב ביותר המשפיע על המגוון המיקרוביוטי במעי. שינויים בדיאטה, בעיקר בסוג ובכמות הפוליסכרידים והשומן, אך גם ויטמינים שונים, מובילים לשינויים בהרכב ובתפקוד המיקרוביוטה, אך יכולים להשתנות בחזרה לאחר מעבר לדיאטה אחרת (58, 63). שינויים בדיאטה באים לידי ביטוי גם בשינויים בפרופיל הביטוי הגני של המיקרוביוטה. שינויים בדיאטה ובמיקרוביוטה, כתוצאה מכך, עלולים להיות בעלי השפעה שלילית על הפיזיולוגיה של האדם (58). בנוסף, דיאטה פרו-דלקתית של ההורים בזמן ההריון וההנקה עלולה להשפיע באופן שלילי על הפרעות אימוניות והרגישות למחלות בצאצאים. במחקר שנערך לאחרונה בעכברים במודלים של זיהום, אוטואימוניות ורגישות לאלרגיות נמצא, שצאצאים להורים שהוזנו בדיאטה עתירת שומן במהלך ההריון וההנקה היו רגישים יותר, כאשר הפנוטיפ האימוני שנמצא היה באסוציאציה עם שינויים במיקרוביוטה בצאצאים. משוער שהתיישבות המיקרוביוטה במעי מתחילה בעת ההמלטה ומקורו באם (64). לכן, ייתכן ושינויים בתזונת האם יכולים להשפיע על המיקרוביוטה של הצאצא.
המיקרוביוטה במעי נמצאת באינטראקציה לא רק עם המארח אלא גם עם וירוסים חיצוניים והוירום (הגנום של כלל הוירוסים המאוכלסים במארח). מחקרים מצביעים כי הוירום משתנה בתגובה לשינויים בדיאטה אשר ייתכן ומשפיעים על האוטואימוניות ישירות או בעקיפין דרך השפעה על המיקרוביוטה (65).
האינטראקציה בין התזונה, אוטואימוניות והקשר למיקרוביוטה באה לידי ביטוי גם במטבוליטים שונים הנוצרים במהלך ספיגת הנוטריאנטים (59). למשל, חומצות שומן קצרות שרשרת, לרבות אצטאט, בוטיראט ופרופיונאט נוצרות במעי לאחר תסיסה של סיבים ופוליסכרידים נוספים על-ידי מגוון סוגי בקטריות. חומצות שומן אלה הן בעלות השפעה מהותית על המערכת האימונית, והאפקט המיטיב שלהן במחלות אוטואימוניות דווח במספר מחקרים (58, 63).
ההשפעה של פרוביוטיקה בהקשר של מחלות אוטואימוניות שונות דווחה אף היא (66). פרוביוטיקה נמצאה כמיטיבה במחלות הקשורות במערכת האימונית במערכת העיכול ומחוצה לה (17). מתן פרוביוטיקה שיפר את הסימפטומים והפחית את הדלקת במחלות אוטואימוניות שונות כגון RA, IBD ועוד (17, 18, 38, 58). עם זאת, נראה שההשפעה המיטיבה של הפרוביוטיקה, באופן כללי, תלויה בזן ובכמות הניתנת, כמו גם בתנאי המחקר ודרך המתן (17, 38, 58). בנוסף, יש לנהוג במשנה זהירות במתן פרוביוטיקה לאור עדויות בחיות מודל בהן דווח שמתן פרוביוטיקה דווקא הגבירה את הדלקת במעי. למרות שעדיין עולה הנסתר על הנגלה, ההשפעה העיקרית של הפרוביוטיקה מיוחסת לעלייה ביצירה, הישרדות ותפקוד תאי FoxP3+Treg (17).

מלבד רקמת השומן, ייתכן והצטברות שומן ברקמות אחרות יכולה גם להשפיע על האוטואימוניות. למשל, בחיות שהוזנו בדיאטה עתירת שומן, הצטברות שומן בכבד הובילה לירידה בתאי Treg ברקמה זו, ככל הנראה בעקבות עלייה ברגישות לאפופטוזיס הנובעת מעלייה ברדיקלים חופשיים מקומית בכבד (17).

אפיגנטיקה

מנגנון נוסף המסביר את ההשפעה של הסביבה על המערכת האימונית היא כי הללו פועלים דרך שינויים אפיגנטיים, אשר מבקרים את הביטוי הגנטי, בין היתר, דרך מתילציות של ה- DNA, מודיפיקציות על ההיסטונים ו microRNA – (38, 67, 68). הבדלים בהחתמה אפיגנטית נצפו בין פרטים עם מחלות אוטואימוניות לבין פרטים בריאים, וכן נמצאו שינויים אפיגנטיים בין מחלות אוטואימוניות שונות (38). הדיאטה הינה מרכיב סביבתי חשוב היכול להשפיע על שינויים אפיגנטיים, אשר נקשרו עם התפתחות מחלות כרוניות שונות. הדיאטה מספקת קבוצות מתיל וקו-פקטורים שונים (מתיונין, כולין, חומצה פולית, ויטמין B12 ופרידוקסל פוספט) אשר קריטיים עבור המתילציה של הDNA – וההיסטונים (68, 69). בנוסף, מרכיבי תזונה אחרים ודיאטות שונות גם נקשרו עם מודיפיקציות אפיגנטיות (70). כיום, מעט מאוד ידוע על ההשפעה של הדיאטה באשר למודיפיקציות אפיגנטיות הקשורות לאוטואימוניות באדם, והקשר ביניהם נתמך בעיקר ממחקרים שנערכו בחיות מודל (67).

חדירות המעי

אלמנט נוסף, המשוער כי מעורב בפתוגנזה של מחלות אוטואימוניות, ואשר הועלתה לאחרונה חשיבותו, הוא חדירות המעי (3, 71). במספר מקרים עלייה בחדירות המעי מקדימה את ההפעלה של תהליכים המקדמים אוטואימוניות. מספר מחלות אוטואימוניות מאופיינות בעלייה בחדירות המעי, המשנית להפרעה ב- Tight-junction (TJ), כולל צליאק, T1D, MS ו- RA. משוער שעלייה בחדירות המעי, עקב הפרעה ב- TJ, מאפשרת את המעבר של אנטיגנים, וכך הפעלת תהליך, אשר בסופו של דבר, עלול להוביל לתגובה אוטואימונית בפרטים עם רגישות מוגברת (3). העלייה בהיארעות של מחלות אוטואימוניות חופפת לעלייה בצריכת מזון מתועש, מעובד ותוספי מזון שונים. בתעשיית המזון ישנו שימוש רב ועולה בגלוקוז, מלח, מתחלבים, סולבנטים אורגניים, גלוטן, טראנס-אמינאז מיקרוביאלי וננו-חלקיקים שונים, אשר הוצע כי יכולים להשפיע על חדירות המעי באמצעות הפרעה לתפקוד/שלמות ה- TJ וכך לקדם אוטואימוניות (72).

לסיכום

ישנו קשר הדוק בין תזונה, מערכת החיסון ואוטואימוניות. מרכיבי תזונה וסטטוס תזונתי יכולים להגביר או לעכב אוטואימוניות. הגברת הידע באשר לשינויים אלה בעלת הפוטנציאל לווסת וייתכן שאף למנוע מחלות אלה.

מקורות

1. O'Shea JJ, Jones RG. Autoimmunity: Rubbing salt in the wound. Nature 2013;496:437-439.
2. Nemeth T, Mocsai A. The role of neutrophils in autoimmune diseases. Immunol Lett 2012;143:9-19.
3. Fasano A. Leaky gut and autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:71-78.
4. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: Analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2015;14:670-679.
5. Bhargava P, Calabresi PA. Novel therapies for memory cells in autoimmune diseases. Clin Exp Immunol 2015;180:353-360.
6. Fairweather D: Autoimmune Skin Diseases: Role of Sex Hormones, Vitamin D, and Menopause. In: Skin, Mucosa and Menopause: Springer, 2015; 359-381.
7. Arnson Y, Amital H, et al. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007;66:1137-1142.
8. Vojdani A. A potential link between environmental triggers and autoimmunity. Autoimmune diseases 2014;2014.
9. Barragan-Martinez C, Speck-Hernandez CA, et al. Organic solvents as risk factor for autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7:e51506.
10. Floreani A, Leung PS, et al. Environmental Basis of Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol 2015.
11. Manzel A, Muller DN, et al. Role of "Western diet" in inflammatory autoimmune diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14:404.
12. Torres M, Palomeque T, et al. Celiac Disease and Other Autoimmune Disorders. 2015.
13. Lauret E, Rodrigo L. Celiac disease and autoimmune-associated conditions. Biomed Res Int 2013;2013:127589.
14. Denham JM, Hill ID. Celiac disease and autoimmunity: review and controversies. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:347-353.
15. Ventura A, Neri E, et al. Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J Pediatr 2000;137:263-265.
16. Cosnes J, Cellier C, et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:753-758.
17. Issazadeh-Navikas S, Teimer R, et al. Influence of dietary components on regulatory T cells. Mol Med 2012;18:95-110.
18. Schmitz K, Barthelmes J, et al. "Disease modifying nutricals" for multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2015;148:85-113.
19. Morcillo S, Atencia JA, et al. Consumption of cows’ milk is associated with lower risk of type 2 diabetes mellitus. A cross-sectional study. International dairy journal 2012;26:162-165.
20. Goldfarb MF. Relation of time of introduction of cow milk protein to an infant and risk of type-1 diabetes mellitus. J Proteome Res 2008;7:2165-2167.
21. Schrezenmeir J, Jagla A. Milk and diabetes. J Am Coll Nutr 2000;19:176S-190S.
22. Couper JJ, Haller MJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2014;15 Suppl 20:18-25.
23. Lacroix IM, Li-Chan EC. Investigation of the putative associations between dairy consumption and incidence of type 1 and type 2 diabetes. Crit Rev Food Sci Nutr 2014;54:411-432.
24. Knip M, Virtanen SM, et al. Infant feeding and the risk of type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2010;91:1506S-1513S.
25. De Noni I, FitzGerald RJ, et al. Review of the potential health impact of β-casomorphins and related peptides. EFSA Sci Rep 2009;231:1-107.
26. Knip M, Åkerblom HK, et al. Hydrolyzed infant formula and early β-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. Jama 2014;311:2279-2287.
27. Elwood PC, Pickering JE, et al. The consumption of milk and dairy foods and the incidence of vascular disease and diabetes: an overview of the evidence. Lipids 2010;45:925-939.
28. Tong X, Dong JY, et al. Dairy consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Clin Nutr 2011;65:1027-1031.
29. Puertollano E, de Cienfuegos GÁ, et al. Role of Fatty Acids in the Resolution of Autoimmune and Inflammatory Diseases: INTECH Open Access Publisher, 2011.
30. Galli C, Calder PC. Effects of fat and fatty acid intake on inflammatory and immune responses: a critical review. Ann Nutr Metab 2009;55:123-139.
31. Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol 2013;75:645-662.
32. Reifen R, Amital H, et al. Linseed oil suppresses the anti-beta-2-glycoprotein-I in experimental antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 2000;15:381-385.
33. Reifen R. Nutrition and autoimmunity. Isr J Med Sci 1997;33:269-272.
34. Wu GC, Xu XD, et al. Omega-3: a double-edged sword for autoimmune diseases. Rheumatol Int 2014;34:289-290.
35. Reifen R, Blank M, et al. Dietary polyunsaturated fatty acids decrease anti-dsDNA and anti-cardiolipin antibodies production in idiotype induced mouse model of systemic lupus erythematosus. Lupus 1998;7:192-197.
36. Wang J, Lv S, et al. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease. Nutrients 2015;7:2485-2498.
37. Skaaby T, Husemoen LLN, et al. Prospective population-based study of the association between vitamin D status and incidence of autoimmune disease. Endocrine 2015:1-8.
38. Berrih-Aknin S. Myasthenia Gravis: paradox versus paradigm in autoimmunity. J Autoimmun 2014;52:1-28.
39. Pino-Lagos K, Guo Y, et al. Retinoic acid: a key player in immunity. Biofactors 2010;36:430-436.
40. Mora JR, Iwata M, et al. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol 2008;8:685-698.
41. Ma J, Liu Y, et al. Differential role of all-trans retinoic acid in promoting the development of CD4+ and CD8+ regulatory T cells. J Leukoc Biol 2014;95:275-283.
42. Zunino SJ, Storms DH, et al. Diets rich in polyphenols and vitamin A inhibit the development of type I autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. J Nutr 2007;137:1216-1221.
43. Pino-Lagos K, Guo Y, Brown C, Alexander MP, Elgueta R, Bennett KA, De Vries V, et al. A retinoic acid-dependent checkpoint in the development of CD4+ T cell-mediated immunity. J Exp Med 2011;208:1767-1775.
44. Zhou X, Kong N, Zou H, Brand D, Li X, Liu Z, Zheng SG. Therapeutic potential of TGF-beta-induced CD4(+) Foxp3(+) regulatory T cells in autoimmune diseases. Autoimmunity 2011;44:43-50.
45. Selmi C, Tsuneyama K. Nutrition, geoepidemiology, and autoimmunity. Autoimmun Rev 2010;9:A267-270.
46. Kleinewietfeld M, Manzel A, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 2013;496:518-522.
47. van Bruggen N, Ouyang W. Th17 cells at the crossroads of autoimmunity, inflammation, and atherosclerosis. Immunity 2014;40:10-12.
48. Harmon K. Salt linked to autoimmune diseases. Nature News 2013.
49. Wu C, Yosef N, et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 2013;496:513-517.
50. Bright JJ. Curcumin and autoimmune disease. Adv Exp Med Biol 2007;595:425-451.
51. Wu D, Wang J, et al. Green tea EGCG, T cells, and T cell-mediated autoimmune diseases. Mol Aspects Med 2012;33:107-118.
52. Riegsecker S, Wiczynski D, et al. Potential benefits of green tea polyphenol EGCG in the prevention and treatment of vascular inflammation in rheumatoid arthritis. Life Sci 2013;93:307-312.
53. Yang EJ, Lee J, et al. EGCG attenuates autoimmune arthritis by inhibition of STAT3 and HIF-1alpha with Th17/Treg control. PLoS One 2014;9:e86062.
54. Unno T, Sakuma M, et al. Effect of dietary supplementation of (-)-epigallocatechin gallate on gut microbiota and biomarkers of colonic fermentation in rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2014;60:213-219.
55. Hutcheson J. Adipokines influence the inflammatory balance in autoimmunity. Cytokine 2015.
56. Arai S, Miyazaki T. Impacts of the apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) on obesity-associated inflammatory diseases. Semin Immunopathol 2014;36:3-12.
57. Versini M, Jeandel PY, et al. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev 2014;13:981-1000.
58. Honda K, Littman DR. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev Immunol 2012;30:759-795.
59. Ruff WE, Kriegel MA. Autoimmune host-microbiota interactions at barrier sites and beyond. Trends Mol Med 2015;21:233-244.
60. Yurkovetskiy LA, Pickard JM, et al. Microbiota and autoimmunity: exploring new avenues. Cell Host Microbe 2015;17:548-552.
61. McLean MH, Dieguez D, Jr., et al. Does the microbiota play a role in the pathogenesis of autoimmune diseases? Gut 2015;64:332-341.
62. Kriegel MA. Self or non-self? The multifaceted role of the microbiota in immune-mediated diseases. Clin Immunol 2015.
63. Caballero S, Pamer EG. Microbiota-mediated inflammation and antimicrobial defense in the intestine. Annu Rev Immunol 2015;33:227-256.
64. Myles IA, Fontecilla NM, et al. Parental dietary fat intake alters offspring microbiome and immunity. J Immunol 2013;191:3200-3209.
65. Vieira SM, Pagovich OE, et al. Diet, microbiota and autoimmune diseases. Lupus 2014;23:518-526.
66. Al-Salami H, Mikov M, et al. Probiotics applications in autoimmune diseases: INTECH Open Access Publisher, 2012.
67. Costenbader KH, Gay S, et al. Genes, epigenetic regulation and environmental factors: which is the most relevant in developing autoimmune diseases? Autoimmun Rev 2012;11:604-609.
68. Greer JM, McCombe PA. The role of epigenetic mechanisms and processes in autoimmune disorders. Biologics 2012;6:307-327.
69. Zeisel SH. Epigenetic mechanisms for nutrition determinants of later health outcomes. Am J Clin Nutr 2009;89:1488S-1493S.
70. Canani RB, Costanzo MD, et al. Epigenetic mechanisms elicited by nutrition in early life. Nutr Res Rev 2011;24:198-205.
71. Visser J, Rozing J, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci 2009;1165:195-205.
72. Lerner A, Matthias T. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev 2015;14:479-489.

השפעת ויטמין D על התפרצות וחומרה של מחלות אוטואימוניות, שיר עזריאלנט

שיר עזריאלנט, המרכז האוטואימוני זבלדוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר

לויטמין D תפקיד חשוב ומכריע בשמירה על בריאות העצמות, ובוויסות מערכת החיסון.
חוסר בויטמין D נפוץ באוכלוסייה הכללית, אפילו במדינות שטופות שמש, כמו ישראל, ונפוץ אפילו יותר בקרב חולים במחלות אוטואימוניות שונות.
אפידמיולוגית, נראה כי חוסר זה מהווה גורם סיכון למגוון מחלות וביניהן: טרשת נפוצה, סוכרת סוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית.
האם ממצאים אפידמיולוגיים אלה נתמכים במחקרים מולקולריים, קליניים והתערבותיים?

מחלות אוטואימוניות (מחלות חיסון עצמי) מתאפיינות בכך שתאי מערכת החיסון, אשר אמורים לתקוף פולשים זרים, תוקפים את התאים והרקמות של הגוף עצמו, ובשפה מקצועית – בשפעול מערכת החיסון על ידי אנטיגנים עצמיים, ופעילותה כנגדם.
המחלות האוטואימוניות נבדלות ביניהן בתאי מערכת החיסון המשתתפים בכל מחלה, באנטיגן העצמי המזוהה על ידה, באברי המטרה הנפגעים, וכפועל יוצא מכך, גם בתסמיני המחלה. כיום ידועות לרפואה כ-80 מחלות אוטואימוניות, אשר שכיחותן באוכלוסייה הכללית מוערכת בכ-5 עד 20 אחוזים. הגורמים למחלות האוטואימוניות הם תורשתיים, חיסוניים, הורמונליים וסביבתיים.
ויטמין D הוא אחד הגורמים הסביבתיים שנחקרו לאורך השנים [1,2]. מטרת סקירה זו היא לבחון את הקשר שבין חוסר בויטמין D לבין התפרצות מחלות אוטואימוניות שונות וביטוייהן, ואת האפשרויות הטיפוליות הנגזרות מכך.
ויטמין D הוא הורמון סטרואידי מסיס שומן, הנוצר בגוף האדם בעקבות חשיפתו לאור השמש ולקרינת על-סגול (UV – ultraviolet), או מתקבל מהמזון. מעטים המזונות המכילים ויטמין D, ותכולתו במזונות אלו לרוב מועטה. בין המזונות העשירים בויטמין D ניתן למצוא דגים שונים (בקלה, סלמון, סרדינים, מקרל), פטריות שיטאקי וחלמון ביצה, אך יש מזונות רבים המועשרים בוויטמין D, ובהם: דגני בוקר, חלב ומוצריו ואבקות חלב לתינוקות [3].
באופן מסורתי, נהוג לחשוב על ויטמין D כאחראי על וויסות משק הסידן והזרחן בגוף. הוויטמין מגביר את ספיגת הסידן והזרחן במעי, ומכאן חשיבותו הרבה בשמירה על בריאות מערכת השלד. חוסר בויטמין D בילדים גורם להתפתחות רככת – מחלת עצם הגורמת לגדילה לא תקינה ולעיוות של העצמות הארוכות. במבוגרים, חוסר בויטמין D גורם לאוסטאומלציה – מחלת עצם הגורמת לשברים פתולוגיים בעצמות, בשל ירידה במינרליזציה שלהן [4].
בשנים האחרונות מצטברות והולכות ראיות באשר למעורבותו של ויטמין D בשלל תהליכים במערכת החיסון [1,5]. כך לדוגמה התגלו קולטנים לויטמין D (VDR- vitamin D receptors) על תאים שונים במערכת החיסון: מאקרופגים, דנדריטים, תאי T ותאי B [1,6], וכן הודגמה פעילות ממתנת של הוויטמין על אותם תאים.
החיים בעולם המודרני העבירו את עיקר פעילותם של בני האדם הרחק מאור השמש, ובכך חושפים אותם למיגוון מחלות אוטואימוניות, אשר שיעורן באוכלוסייה נמצא בעלייה מתמדת. בסקירה זו נתמקד בכמה מן המחלות שנמצאו קשורות לחוסר בויטמין D: טרשת נפוצה, סוכרת מסוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית [1,7].

חוסר בוויטמין D

הספרות הרפואית איננה אחידה בהגדרת חוסר בויטמין D. הגדרה מקובלת לחוסר היא ערך בנסיוב של 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D – הצורה בה נמדד הוויטמין בדם) מתחת ל-30-40 ng/mL, שכן מתחת לרמה זו מתחילה פעילות בלוטת הפרא-תירואיד הגוררת פגיעה בעצמות [4,8], וכן מתגבר הסיכון למחלות ממאירות, מחלות כלי דם ולב, ומחלות אוטואימוניות [9]. בחלק מן המאמרים קיים תת סיווג ל"חוסר חלקי" (21-29 ng/mL) ול"חוסר מלא" (מתחת ל- 20 ng/mL) [8,10–12], ויש המגדירים אף רמה הנמוכה מזו [4,13]. טרם נקבעה רמה מיטבית לתפקוד מערכת החיסון בתוך הטווח התקין של ריכוז ויטמין D בנסיוב [8].
מחקר שבוצע בישראל הראה כי, אפילו בארצנו שטופת השמש, 78% מהנבדקים לקו בחוסר בויטמין D, ביחוד בקרב האוכלוסייה המבוגרת. בקרב יהודים ממוצא אשכנזי נצפו רמות ממוצעות גבוהות יותר של ויטמין D בהשוואה למוצא ספרדי, ורמות הויטמין בקרב האחרונים היו גבוהות יותר בהשוואה לנבדקים מהמגזר הערבי [14]. גורמי הסיכון לחוסר בויטמין D כוללים חשיפה מועטה לשמש, גוון עור כהה, השמנת-יתר, מחלות תת-ספיגה, מחלות כליה, ונטילת תרופות נוגדות אפילפסיה ותרופות אנטי רטרו-נגיפיות [3].

זאבת אדמנתית מערכתית

זאבת אדמנתית מערכתית (Systemic Lupus Erythematosus, להלן: “זאבת”) היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית. המחלה פוגעת בשלל מערכות בגוף האדם, ביניהן המפרקים, העור, הכליות, מערכת העצבים, כלי הדם והלב, ולכן תסמיני המחלה מאוד מגוונים, ומשתנים בין חולה לחולה, וכפועל יוצא מכך גם מידת חומרתה. המחלה שכיחה יותר בנשים מאשר בגברים, ביחס של 1:9, ושכיחה אצלן יותר בגיל הפוריות (15-35).
במחקרים מולקולריים נמצא כי לויטמין D יש השפעה מווסתת על תפקוד תאים שונים במערכת החיסון הרלוונטיים לפתוגנזת המחלה, דוגמת נויטרופילים [15], דנדריטים [16] ותאי T רגולטוריים (Treg – regulatory) [17–19].
במחקרם של Schoindre וחב' נבדק הקשר בין רמות ויטמין D בנסיוב, לבין מידת פעילות המחלה והתלקחויותיה, אשר נמדדו בסולם SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index – סולם מקובל למדידת פעילות המחלה). החוקרים עקבו אחר 170 חולים במשך 7 חודשים, ומצאו מתאם בין רמות נמוכות של הויטמין לציון גבוה יותר בסולם זה, אך לא הצליחו להראות קשר לסיכון להתלקחויות, בששת החודשים שלאחר הבדיקה [13]. במחקר נוסף הדגימו את המסקנה המשלימה, כי רמות גבוהות של ויטמין D קשורות לציון נמוך יותר בסולם זה [20]. ממצאים דומים נצפו גם במחקרים שנערכו בהודו [21], במצרים [22], באוכלוסייה כהת עור בג'מייקה (בה יש חוסר משמעותי בויטמין D) [11], ובבני נוער [23], כפי שעולה גם מסקירות ספרות שנעשו לאחרונה בנושא [6,12,24].
מאידך, במחקרים אחרים, שהיו מצומצמים יותר בהיקפם, התקשו החוקרים להראות קשר בין חוסר בויטמין D לפעילות המחלה [10,25], ולא נמצא קשר בין רמות הוויטמין להתלקחויות, גם כשהוערכו על פי דיווח עצמי של החולים (self-reported flares) [26].
חולים במחלות ראומטיות בכלל, וחולי זאבת בפרט, נמצאים בסיכון מוגבר לחלות במחלות כלי דם ולב. במחקר עוקבה בינלאומי שכלל 890 נבדקים, הדגימו קשר בלתי תלוי בין רמות ויטמין D נמוכות לסיכוי ללקות ביתר לחץ דם ועודף שומנים בדם בחולי זאבת, אך לא נמצא קשר בין רמות הוויטמין לאירועים בלב, שאינו מתווך ע"י משתנים אלו. מחקר זה מציע, אפוא, כי הקשר בין אירועים בלב לחוסר בויטמין D בחולי זאבת, מתווך למעשה ע"י גורמי סיכון "מסורתיים" (כגון: עישון, השמנת-יתר, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, תנגודת אינסולין, סוכרת והתסמונת המטבולית) [20].
ההנחה באשר לקיום הקשר שבין ויטמין D למחלת הזאבת, שעלה בחלק מן המחקרים, הובילה לניסיונות לבחינת מהותו וכיוונו, באמצעות מחקרים התערבותיים שכללו תוספי ויטמין D. Petri וחב' ערכו מחקר עוקבה ארוך ורב משתתפים, במסגרתו ניתנו תוספי ויטמין D לכל נבדק עם רמות 25(OH)D נמוכות מ40ng/mL-. החוקרים הראו ירידה בהפרשת חלבון בשתן (מדד למחלה בכליות) ברמות 25(OH)D גבוהות יותר. כמו כן, נצפה מתאם בין מדדי פעילות המחלה, לבין השינוי בערכי 25(OH)D לאורך תקופת הניסוי. יצוין כי מתאם זה נצפה רק בחולים שלקו בחוסר בויטמין D בתחילת הניסוי. ברם, לא נמצאה השפעה על פעילות המחלה בעליית רמות הוויטמין מעל לערך הסף, 40ng/mL [27].
לעומת זאת, סקירת ספרות שנעשתה לאחרונה, במסגרתה נבחנו מאמרים בנושא מהשנים האחרונות, לרבות המחקר הנ"ל, לא הצליחה להגיע למסקנות חותכות לגבי יעילות מתן תוספי ויטמין D לחולים [8].
מכל מקום – כיום אין המלצה גורפת למתן תוספי ויטמין D לחולי זאבת, למעט באשר לחולים המטופלים בסטרואידים, להם מומלץ מתן מינון של 800-1,000 יחידות ליום [28].

במחקרם של Schoindre וחב' נבדק הקשר בין רמות ויטמין D בנסיוב, לבין מידת פעילות מחלת הזאבת והתלקחויותיה, אשר נמדדו בסולם SLEDAI. החוקרים עקבו אחר 170 חולים במשך 7 חודשים, ומצאו מתאם בין רמות נמוכות של הויטמין לציון גבוה יותר בסולם זה

סוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 (Type 1 diabetes mellitus, הידועה גם כסוכרת תלוית אינסולין), היא מחלה אוטואימונית, המתפרצת לרוב עד גיל 30, ומכאן כינויה -"סוכרת נעורים". המחלה נגרמת כתוצאה מתקיפת מערכת החיסון את תאי הבטא בלבלב והריסתם ההדרגתית.
במחקר אפידמיולוגי ניסו לבחון את הקשר שבין רמות קרינת על-סגול מסוג B (ultraviolet B (UVB)), לבין תחלואה בסוכרת מסוג 1 במדינות שונות, מתוך הנחה כי רמות הקרינה משקפות באופן גס את רמות ויטמין D בנסיוב של האוכלוסייה. החוקרים גילו מתאם חיובי בין שיעור מקרי הסוכרת מסוג 1 באוכלוסייה לבין מרחקה מקו המשווה, הנמדד על פי קו רוחב גיאוגרפי (R2=0.25, p<0.001), כלומר, ששיעור המחלה עולה ככל שהמרחק מקו המשווה רב יותר [29].
במחקר עוקבה רב משתתפים שנערך בפינלנד, עקבו אחרי 10,366 ילודים במשך 31 שנים, החל משנות ה-60 של המאה הקודמת. החוקרים ביקשו לבחון את השפעת מתן תוספי ויטמין D, בשנה הראשונה לחיים, על התפתחות סוכרת מסוג 1 בהמשך חייהם. החוקרים הראו כי מתן תוספי ויטמין D באופן קבוע בשנה הראשונה לחיים (2,000 IU ליום), הפחית משמעותית את שיעור המחלה, בהשוואה לילודים שלא קיבלו תוספים אלו (0.12, 95% CI 0.03–0.51 RR). עוד עלה מן המחקר כי תינוקות, אשר נחשדו כחולי רככת בשנה הראשונה לחייהם, דהיינו, שעלה חשד כי הם לוקים בחוסר בויטמין D, היו בעלי סיכון מוגבר לפיתוח סוכרת בהמשך חייהם (RR 3.0, CI 1.0–9.0) [30]. בדומה לכך, במחקר נרחב, שכלל נתונים ממספר מרכזים רפואיים באירופה, הודגמה ירידה משמעותית בסיכון לחלות בסוכרת סוג 1 במדינות בהן נהוג לתת תוספי ויטמין D לתינוקות [31], ובמטא-אנליזה בנושא, בה נותחו ממצאי מחקרים תצפיתיים, הגיעו החוקרים למסקנה דומה [32]. במחקר אחר שנערך בנורבגיה מצאו החוקרים כי לנשים שלקו בחוסר בויטמין D במהלך ההריון היה סיכון מוגבר, יותר מכפול, ללדת צאצא שיחלה בסוכרת מסוג 1 [33].
מחקרים אלו מצביעים על חשיבותה של חשיפה מוקדמת לרמות מספקות של ויטמין D, ונראה אפוא כי לחוסר בו יש השלכות מרחיקות לכת.
מתן תוספי ויטמין D לילדים חולי סוכרת מסוג 1 אשר סבלו מחוסר בוויטמין זה, הביא לשיפור בשליטה הגליקמית במחלה, אשר נמדדה בערכי HbA1C (המוגלובין מסוכר, המהווה מדד מקובל לרמות הגלוקוז בדם לאורך זמן) [34]. רמות תקינות של ויטמין D נקשרו עם שכיחות נמוכה יותר של הפרשת חלבון בשתן, מאקרו-אלבומינוריה, המהווה סמן לנפרופתיה סוכרתית (סיבוך של המחלה). מאידך, לא נמצאה השפעה של רמות הוויטמין על סיבוכים אחרים של המחלה: רטינופתיה ומחלות לב וכלי דם [35].
במחקרים שנערכו בבעלי חיים תומכים החוקרים בקשר שבין מחלת הסוכרת לויטמין D, ואף הוכיחו השפעה ישירה של ויטמין D על תפקוד הלבלב. Zeitz וחב' הראו כי עכברים בעלי קולטן לויטמין D מוטנטי (שאינו מתפקד), לקו בהפרשת אינסולין מופחתת ורמות סוכר גבוהות יותר, בהשוואה לבעלי קולטן ויטמין D תקין [36].

טרשת נפוצה

טרשת נפוצה (Multiple sclerosis) היא מחלה דלקתית, אשר פוגעת בחומר העוטף את סיבי העצבים – המיאלין, ובכך פוגעת בהולכה העצבית. המחלה מופיעה, לרוב, בהתקפים שאחריהם הפוגות, וגורמת לשלל תסמינים, כגון: נימול, חולשת גפיים, הפרעות ראיה, הפרעות שיווי משקל וקואורדינציה ועוויתות.
בסקירת ספרות שנערכה בשנת 2008 נמצא, כי הגורם הסביבתי המשמעותי ביותר לתחלואה בטרשת נפוצה היה קו הרוחב הגיאוגרפי (latitude) בו חי הנבדק, וכי הגירה ממדינה קרה, בה יש חשיפה מועטה לשמש (דוגמת בריטניה), למדינה שטופת שמש (דוגמת דרום אפריקה) הפחיתה את הסיכון לחלות בטרשת נפוצה [37].
Munger וחב' ניתחו נתונים משני מחקרי עוקבה מרובי משתתפות (מחקרי "בריאות האחיות", הראשון והשני). במסגרתו עקבו, מדי ארבע שנים, אחר תכולת ויטמין D בדיאטה של אחיות (שמקורו במזון ובתוספי ויטמין D). הם מצאו סיכון מופחת לחלות בטרשת נפוצה בקרב אחיות עם צריכת ויטמין D גבוהה, ביחס לצריכה מועטה (RR 0.67, 95% CI 0.40 – 1.12; = 0.03), וכן כי עצם נטילת תוספי ויטמין D הפחיתה סיכון זה. יש לציין כי לצריכת ויטמין D גבוהה בתזונה בלבד, בניכוי השפעת תוספי תזונה, לא הייתה השפעה דומה [38].
בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, גם בטרשת נפוצה מתקיים מישלב תגובתי בין גורמים תורשתיים לסביבתיים. MHC class II היא מולקולה, אשר נמצאת על תאי מערכת החיסון, ומשפיעה על תפקודם. שונות אללית (גנטית) במולקולה זו, והשפעתה על תפקוד מערכת החיסון, נחקרה רבות בעבר, ונמצאה כגורם סיכון משמעותי למחלה, ובמיוחד אלל HLA-DRB1*15 הנפוץ בקרב האוכלוסייה האירופאית. במחקר מולקולרי שנעשה ע"י Ramagopalan וחב', חיפשו החוקרים מנגנון מולקולרי שעשוי להסביר את הקשר שבין תורשה לסביבה. החוקרים הצליחו למצוא השפעה ישירה של ויטמין D על ביטוי HLA-DRB1*15 בתאים לימפוציטים, השייכים למערכת החיסון [39].
התקדמות איטית יותר של טרשת נפוצה, ופעילות מחלה נמוכה יותר הודגמו בחולים אשר היו בעלי רמות גבוהות של ויטמין D בסמוך לאבחון מחלתם. עליה של 50-nmol/L ברמות הוויטמין בנסיוב בשנה, הייתה קשורה בירידה בשיעור ממצאים חדשים של המחלה בסריקת תהודה מגנטית ( MRI – magnetic resonance imaging), ירידה בהתקדמות ממצאים קיימים, ושיעור התקפים נמוך יותר [40–42].
במחקר התערבותי הדגימו החוקרים עליה ברמות ציטוקין אנטי-דלקתי, TGF-β1 (transforming growth factor), בתגובה למתן תוספי ויטמין D לחולי טרשת נפוצה במשך שישה חודשים [43].

במחקר עוקבה רב משתתפים שנערך בפינלנד, בו עקבו אחרי 10,366 ילודים במשך 31 שנים, נמצא, כי מתן תוספי ויטמין D באופן קבוע בשנה הראשונה לחיים (2,000 IU ליום), הפחית משמעותית את שיעור המחלה, בהשוואה לילודים שלא קיבלו תוספים אלו. עוד עלה מן המחקר כי תינוקות, אשר נחשדו כחולי רככת בשנה הראשונה לחייהם, דהיינו, שעלה חשד כי הם לוקים בחוסר בויטמין D, היו בעלי סיכון מוגבר לפיתוח סוכרת בהמשך חייהם

מחלות מעי דלקתיות

מחלות מעי דלקתיות ((Inflammatory bowel diseases מאופיינות בדלקות נשנות של רקמת המעי, שאינן על רקע זיהומי, הנגרמות ככל הנראה מתגובה חיסונית לא תקינה לאנטיגנים מסוימים, אצל אנשים בעלי רקע גנטי מתאים. ביטויי המחלה הם, בין השאר: כאבי בטן, שלשולים (יתכנו אף דמיים), ירידה במשקל ואנמיה. מחלות המעי הדלקתיות מסווגות לשתיים עיקריות: מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, אשר נבדלות זו מזו במאפיינים הקליניים, ההיסטולוגיים והאפידמיולוגיים שלהן.
במחקר עוקבה רטרוספקטיבי בחולי מחלות מעי דלקתיות מצאו החוקרים חוסר בויטמין D ב-49.8% מהנבדקים, וחוסר משמעותי ב-10.9% מהם. עוד נמצא כי רמות נמוכות של ויטמין D היו קשורות בפעילות מחלה גבוהה יותר, ובחולים במחלת קרוהן (אך לא בחולי קוליטיס כיבית), אף נמצא ציון נמוך יותר במדד איכות חיים (שנמדד בשאלון Health-related quality of life (HRQOL)) [44]. יצוין כי אחד הגורמים שעשויים לתרום לחוסר ויטמין D בחולים אלו הוא מצב תת-ספיגה, הנגרם בעטיה של המחלה, ופוגע גם בספיגת הויטמין מהמזון. עם זאת, יש לזכור כי המקור העיקרי של ויטמין D בגוף האדם הוא אור השמש, ולא המזון, ולכן השפעת גורם זה מוגבלת.
חוקרים מארצות הברית ביקשו לבחון את הקשר בין ויטמין D למחלות אלו, ואת כיוונו בבעלי חיים. החוקרים יצרו מודל המדמה מחלות מעי דלקתיות בעכברים, ע"י עכברים עם חוסר בציטוקין IL-10 (ציטוקין אנטי-דלקתי). עכברים אלו סווגו לשתי קבוצות ניסוי: ראשונה – בה היו עכברים עם חוסר בויטמין D, ושנייה – בה היו עכברים שהחלו את חייהם עם חוסר בויטמין, אך טופלו בתוספי ויטמין D במשך שבועיים. בקבוצה הראשונה פיתחו העכברים תסמיני מחלה קשים, בעוד שבשנייה הודגם שיפור משמעותי בתסמיניה [45]. חיזוק לקשר שבין ויטמין D לתסמיני מחלות מעי דלקתיות ניתן לראות בניסוי נוסף במודל זה, בו הדגימו החוקרים כי בעכברים עם חוסר IL-10, וכן חוסר בקולטן לויטמין D (KO, knockout) מתפתחת מחלת מעי קשה וסוערת [46].
מחלות מעי דלקתיות משפיעות לא רק על מערכת העיכול, אלא גם על בריאות העצם, והחולים בהן מועדים יותר לשברים ולאוסטאופורוזיס. בין ההסברים שהוצעו לתופעה זו ניתן למצוא ירידה בספיגת סידן מהמזון בשל תת-ספיגה, וכן הוצע כי מתווכים דלקתיים משפיעים על תפקוד תאים אוסטאובלסטים האחראיים על יצירת העצם [47]. מכאן שבמחלות מעי דלקתיות יש חשיבות כפולה לויטמין D, הן כמווסת של מערכת החיסון והן כשומר על בריאות העצם.

דלקת מפרקים שיגרונתית

דלקת מפרקים שיגרונתית (Rheumatoid arthritis) היא מחלה אוטואימונית רב-מערכתית, המאופיינת בדלקת רב-מפרקים סימטרית, העלולה לפגוע גם באברי מטרה נוספים כגון ריאות, לב ועיניים.
חוסר בויטמין D, מלא או חלקי, נמצא שכיח בגברים החולים בדלקת מפרקים שיגרונתית, ושכיח יותר בחולים שפיתחו נוגדנים כנגד anti-cyclic citrullinated peptide, המהווים סמן ספציפי, אך לא רגיש, למחלה [48].
במחקר, בו השוו מצב חולות דלקת מפרקים שיגרונתית בחלקים צפוניים ודרומיים של אירופה, הראו החוקרים קשר הפוך בין רמות הויטמין לפעילות המחלה (שנמדדה בסולם המקובל DAS28, המודד רגישות ונפיחות מפרקים), אך קשר זה נצפה רק בעונת הקיץ [49].
במחקר שעקב אחרי 29,368 נשים לאורך 11 שנים נמצא כי צריכת ויטמין D בתוספי תזונה נמצאה בקשר הפוך לסיכון לחלות בדלקת מפרקים שיגרונתית (p=0.03), וצריכת ויטמין D במזון הראתה קשר דומה, אך לא ברמת מובהקות מספקת (p=0.16) [50]. גם במחקר נוסף, שהתבסס על נתונים שנאספו במסגרת "מחקר בריאות האחיות", המוזכר לעיל, לא נמצא קשר בין צריכת ויטמין D בתזונה לבין התפרצות המחלה [51].
הנתונים הנ"ל דומים לאלו שהתקבלו במחקר בנושא טרשת נפוצה שאוזכר לעיל, ושלושת המחקרים מובילים למסקנה, כי קיים שוני מהותי בין נטילת ויטמין D מהמזון ומתוספי תזונה. יתכן כי ניתן להסביר שוני זה בקושי המתודולוגי בהערכת צריכת ויטמין D במזון, להבדיל מתוספי הויטמין (המדודים והמדויקים), שכן במחקרים הנ"ל נעשתה הערכה זו באמצעות שאלונים רטרוספקטיביים.

במחקר עוקבה רטרוספקטיבי בחולי מחלות מעי דלקתיות מצאו החוקרים חוסר בויטמין D ב-49.8% מהנבדקים, וחוסר משמעותי ב-10.9% מהם. עוד נמצא, כי רמות נמוכות של ויטמין D היו קשורות בפעילות גבוהה יותר של המחלה

לסיכום

לויטמין D תפקיד חשוב ומכריע בשמירה על בריאות העצמות, ובוויסות מערכת החיסון.
חוסר בויטמין D נפוץ באוכלוסייה הכללית, אפילו במדינות שטופות שמש, כמו ישראל, ונפוץ אפילו יותר בקרב חולים במחלות אוטואימוניות שונות. אפידמיולוגית, נראה כי חוסר זה מהווה גורם סיכון למגוון מחלות וביניהן: טרשת נפוצה, סוכרת סוג 1, מחלות מעי דלקתיות, ודלקת מפרקים שיגרונתית.
מחקרים מולקולריים רבים הראו כי לויטמין D השפעה ממתנת על תאי מערכת החיסון, בשלל מנגנונים, אך טרם הובהרה האינטראקציה בין המנגנונים השונים, והאופן בו הם גורמים להתפתחות המחלה. נראה, אפוא, כי מצויים בידי החוקרים שלל הוכחות לקיום הקשר, אך חסרים חלקים "להשלמת הפאזל".
ברמה הקלינית נראה, כי חוסר בויטמין D משפיע על פעילותן של שלל מחלות אוטואימוניות: פגיעה באברי מטרה בזאבת (שנמדדת בסולם SLEDAI); שליטה גליקמית בחולי סוכרת מסוג 1; ממצאים בסריקות תהודה מגנטית ותדירות ההתקפים בחולי טרשת נפוצה; פעילות המחלה ואיכות חייהם של חולי מחלות מעי דלקתיות; פעילות המחלה וסמניה הסרולוגיים של דלקת מפרקים שיגרונתית.
מאידך, במחקרים התערבותיים, שבוצעו בעיקר בחולי זאבת, החוקרים לא הגיעו למסקנות חותכות באשר לטיפול במחלה בעזרת תוספי ויטמין D. קביעת יעילותו ובטיחותו של ויטמין D, כאמצעי טיפול במחלות אוטואימוניות שונות, וקביעת המינונים המדויקים הדרושים לכך, מחייבת עריכת מחקרים התערבותיים רחבי היקף נוספים. על מחקרים אלו לשים דגש ולנטרל משתנים רבים, אשר עלולים להתערב בקשר זה ולהטות את תוצאותיהם, כגון: רמות התחלתיות וסופיות של הויטמין, גנטיקת VDR, חשיפה לשמש ועוד. ברם, מאחר ולויטמין D, במינונים הטיפוליים המקובלים, כמעט ואין תופעות לוואי, יש לשקול המלצת טיפול בו גם על סמך הממצאים הקיימים.
בסיכומו של דבר, מתוך ממצאי סקירה זו עולה, כי יש לשאוף לרמות תקינות של ויטמין D באוכלוסייה בכלל, ובחולים במחלות אוטואימוניות בפרט, וכי יש לשים דגש על רמות תקינות של ויטמין D בפעוטות, שכן הוכח כי חוסר בויטמין D בשנת החיים הראשונה עלול להיות בעל השלכות חמורות בעתיד.

מקורות

1 Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis 2007;66:1137–42. doi:10.1136/ard.2007.069831
2 Cutolo M, Otsa K, Uprus M, et al. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007;7:59–64. doi:10.1016/j.autrev.2007.07.001
3 Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari H a, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911–30. doi:10.1210/jc.2011-0385
4 Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266–81. doi:10.1056/NEJMra070553
5 Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases , cancers , and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004;80:1678–88.
6 Mok CC. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: an update. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:453–63. doi:10.1586/eci.13.19
7 Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, et al. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2013;45:256–66. doi:10.1007/s12016-012-8342-y
8 Schneider L, Dos Santos ASP, Santos M, et al. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: state of the art. Clin Rheumatol 2014;33:1033–8. doi:10.1007/s10067-014-2530-5
9 Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: Recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev 2010;9:709–15. doi:10.1016/j.autrev.2010.06.009
10 Souza VA De, Bastos MG, Fernandes NMDS, et al. Association of hypovitaminosis D with Systemic Lupus Erythematosus and inflammation. J Bras Nefrol 2014;36:430–6. doi:10.5935/0101-2800.20140062
11 McGhie T, Deceulaer K, Walters C, et al. Vitamin D levels in Jamaican patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2014;:1–5. doi:10.1177/0961203314528556
12 Yap KS, Morand EF. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: continued evolution. Int J Rheum Dis 2015;18:242–9. doi:10.1111/1756-185X.12489
13 Schoindre Y, Jallouli M, Tanguy M-L, et al. Lower vitamin D levels are associated with higher systemic lupus erythematosus activity, but not predictive of disease flare-up. Lupus Sci Med 2014;1:e000027–e000027. doi:10.1136/lupus-2014-000027
14 Oren Y, Shapira Y, Agmon-Levin N, et al. Vitamin D insufficiency in a sunny environment: A demographic and seasonal analysis. Isr Med Assoc J 2010;12:751–6.
15 Handono K, Sidarta YO, Pradana BA, et al. Vitamin D Prevents Endothelial Damage Induced by Increased Neutrophil Extracellular Traps Formation in Patients with Systemic Lupus Erythematosus. Acta Medica Indones – Indones J Intern Med 2014;46(3):189–98.
16 Wahono CS, Rusmini H, Soelistyoningsih D, et al. Effects of 1,25(OH)2D3 in immune response regulation of systemic lupus erithematosus (SLE) patient with hypovitamin D. Int J Clin Exp Med 2014;7:22–31.
17 Toubi E, Shoenfeld Y. The role of vitamin D in regulating immune responses. Isr Med Assoc J 2010;12:174–5.
18 Banica LM, Besliu AN, Pistol GC, et al. Dysregulation of anergy-related factors involved in regulatory T cells defects in Systemic Lupus Erythematosus patients: Rapamycin and Vitamin D efficacy in restoring regulatory T cells. Int J Rheum Dis Published Online First: 2014. doi:10.1111/1756-185X.12509
19 Handono K, Marisa D, Kalim H. Association between the low levels of vitamin D and Treg function in systemic lupus erythematosus patients. Acta Med Indones 2013;45:26–31.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585405
20 Lertratanakul A, Wu P, Dyer A, et al. 25-Hydroxyvitamin D and cardiovascular disease in patients with systemic lupus erythematosus: Data from a large international inception cohort. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1167–76. doi:10.1002/acr.22291
21 Mandal M, Tripathy R, Panda AK, et al. Vitamin D levels in Indian systemic lupus erythematosus patients: association with disease activity index and interferon alpha. Arthritis Res Ther 2014;16:R49. doi:10.1186/ar4479
22 Emerah A a., El-Shal AS. Role of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D level in Egyptian female patients with systemic lupus erythematosus. Mol Biol Rep 2013;40:6151–62. doi:10.1007/s11033-013-2726-9
23 Stagi S, Cavalli L, Bertini F, et al. Vitamin D levels in children, adolescents, and young adults with juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Lupus 2014;23:1059–65. doi:10.1177/0961203314532564
24 Sakthiswary R, Raymond AA. The Clinical Significance of Vitamin D in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review. PLoS One 2013;8:1–6. doi:10.1371/journal.pone.0055275
25 Sahebari M, Nabavi N, Salehi M. Correlation between serum 25(OH)D values and lupus disease activity: an original article and a systematic review with meta-analysis focusing on serum VitD confounders. Lupus 2014;23:1164–77. doi:10.1177/0961203314540966
26 Squance ML, Reeves GEM, Tran HA. Vitamin D Levels Are Associated with Expression of SLE, but Not Flare Frequency. Int J Rheumatol 2014;2014:1–10. doi:10.1155/2014/362834
27 Petri M, Bello KJ, Fang H, et al. Vitamin D in systemic lupus erythematosus: Modest association with disease activity and the urine protein-to-creatinine ratio. Arthritis Rheum 2013;65:1865–71. doi:10.1002/art.37953
28 Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1515–26. doi:10.1002/acr.20295
29 Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, et al. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide. Diabetologia 2008;51:1391–8. doi:10.1007/s00125-008-1061-5
30 Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: A birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500–3. doi:10.1016/S0140-6736(01)06580-1
31 Dahlquist G. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin- dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:51–4. doi:10.1007/s001250051112
32 Zipitis CS, Akobeng a K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008;93:512–7. doi:10.1136/adc.2007.128579
33 Sørensen IM, Joner G, Jenum P a., et al. Maternal serum levels of 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes 2012;61:175–8. doi:10.2337/db11-0875
34 Mohammadian S, Fatahi N, Zaeri H, et al. Effect of vitamin d3 supplement in glycemic control of pediatrics with type 1 diabetes mellitus and vitamin d deficiency. J Clin Diagn Res 2015;9:SC05–7. doi:10.7860/JCDR/2015/10053.5683
35 Engelen L, Schalkwijk CG, Eussen SJPM, et al. Low 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 levels are independently associated with macroalbuminuria, but not with retinopathy and macrovascular disease in type 1 diabetes: the EURODIAB prospective complications study. Cardiovasc Diabetol 2015;14:1–9. doi:10.1186/s12933-015-0231-2
36 Zeitz U. Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor. FASEB J 2003;25. doi:10.1096/fj.02-0424fje
37 Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;7:268–77. doi:10.1586/14737175.2013.865866
38 Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004;62:60–5. doi:10.1212/WNL.63.5.939
39 Ramagopalan S V., Maugeri NJ, Handunnetthi L, et al. Expression of the multiple sclerosis-associated MHC class II allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D. PLoS Genet 2009;5:1–6. doi:10.1371/journal.pgen.1000369
40 Auer DP, Schumann EM, Kümpfel T, et al. Seasonal fluctuations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;47:276–7. doi:10.1002/1531-8249(200002)47
41 Ascherio A, Munger KL, White R, et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol 2014;71:306–14. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5993
42 Mowry EM, Waubant E, McCulloch CE, et al. Vitamin D status predicts new brain
magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2012;72:234–40. doi:10.1002/ana.23591
43 Mahon BD, Gordon S a., Cruz J, et al. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol 2003;134:128–32.PM:12507780
44 Ulitsky A, Ananthakrishnan AN, Naik A, et al. Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease: association with disease activity and quality of life. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2011;35:308–16. doi:10.1177/0148607110381267
45 Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, et al. 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease. J Nutr 2000;130:2648–52.
46 Froicu M, Weaver V, Wynn T a, et al. A crucial role for the vitamin D receptor in experimental inflammatory bowel diseases. Mol Endocrinol 2003;17:2386–92. doi:10.1210/me.2003-0281
47 Bernstein CN, Leslie WD, Leboff MS. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:795–841. doi:10.1053/gast.2003.50106
48 Kerr GS, Sabahi I, Richards JS, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associations with disease severity and activity. J Rheumatol 2011;38:53–9. doi:10.3899/jrheum.100516
49 Cutolo M, Otsa K, Laas K, et al. Circannual vitamin d serum levels and disease activity in rheumatoid arthritis: Northern versus Southern Europe. Clin Exp Rheumatol 2006;24:702–4. doi:1964
50 Merlino L a., Curtis J, Mikuls TR, et al. Vitamin D Intake Is Inversely Associated With Rheumatoid Arthritis: Results From the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:72–7. doi:10.1002/art.11434
51 Costenbader KH, Feskanich D, Holmes M, et al. Vitamin D intake and risks of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in women. Ann Rheum Dis 2008;67:530–5. doi:10.1136/ard.2007.072736

על הקשר בין המיקרוביום לסוכרת סוג 1 , תומר בשי

תומר בשי, המרכז למחלות אוטואימוניות זבלודוביץ', מרכז רפואי שיבא, תל השומר

סוכרת סוג 1 קשורה להפרעה במבנה המיקרוביום התקין. באנשים עם מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1, שינוי המיקרוביום מהווה טריגר סביבתי להופעת המחלה.
תחום חדש זה דורש מאמצי מחקר משותפים עם אוכלוסיות נבדקים גדולות, בכדי להגיע להגדרה יותר ספציפית של אופן השפעת המיקרוביום על סוכרת סוג 1.
איסוף מתמשך של דגימות צואה ומעי, החל מההריון ועד להתפרצות מחלת הסוכרת סוג 1, ועיבודן עד לרמת כמות והרכב המיקרוביום המדויקים, צריך להיות בעדיפות עליונה, בכדי להבין מהם השינויים המיקרוביאליים המוקדמים ביותר, אשר משפיעים על רגולציה שגויה במערכת החיסון, ופגיעה בשלמות המעי, וכמו כן ישפכו אור על מנגנונים נוספים להתפתחות המחלה.

סוכרת היא מחלה מטאבולית כרונית, המתאפיינת בריכוז גבוה של גלוקוז בדם ובשתן. ארגון הבריאות העולמי מסווג את הסוכרת לשלושה סוגים עיקריים: סוכרת מסוג 1, סוכרת מסוג 2, וסוכרת הריון‏. לשלושת הסוגים תסמינים והשלכות דומים, אך הסיבה להופעתן והתפלגותן באוכלוסייה, שונות.
כל סוגי הסוכרת נגרמים בשל תקלה בייצור אינסולין, או בשל בעיה ברגישות לקליטת האינסולין בתאי הגוף השונים.
סוכרת סוג 1, היא מחלה אוטואימונית, לה אחראים גורמים רבים, והיא שכיחה ביותר בגיל הילדות והנעורים. המחלה מתווכת על ידי מערכת החיסון, ומאופיינת על ידי הרס מתמשך של תאי הבטא מפיקי האינסולין בלבלב, על ידי נוגדנים. הרס התאים מוביל לחוסר באינסולין ולמצב חירום מטאבולי, הדורש אבחון וטיפול דחוף (1).

הסיכון לפתח סוכרת סוג 1 נקבע על פי גנטיקה, אפיגנטיקה וגורמים סביבתיים (2). במהלך העשורים האחרונים חלה עלייה מתמשכת בהיארעות של סוכרת סוג 1, אשר אינה מוסברת לחלוטין על ידי גורמים גנטיים, וראיה לכך נמצא, כי בתאומים מונו-זיגוטיים שיעור ההתאמה של המחלה הינו 50%. שינויים באורך חיינו כדוגמת דיאטה, היגיינה, ונטילה נרחבת של אנטיביוטיקה, הוצעו כגורמים לעלייה בהיארעות המחלה (3-6).
מיקרוביום הוא שם כולל לאוכלוסיית המיקרואורגניזמים הנמצאת במערכת העיכול בתוך כל אחד ואחת מאיתנו, ומייצג קהילה סימביוטית אקולוגית, המשפיעה על בריאותינו ועל התפתחותנו. כמו כן למיקרוביום תפקיד "בחינוך" ו"תחזוקת" מערכת החיסון (7-9).
מערכת העיכול היא המערכת המאוכלסת ביותר בחיידקים מכל מערכות הגוף, ומכילה מיליארדי תאים חיידקיים מאלפי סוגים שונים, שהרכבם המדויק משתנה בזמן בריאות ובזמן מחלה. מרבית החיידקים במערכת העיכול משתייכים לשתי מערכות Bacteriodetes ו .Firmicutes
תפקיד המיקרוביום במחלות אוטואימוניות החל להיחקר לאחרונה בהיקף גדול, ונמצאו מספר מחלות בהן השפעתו משמעותית ביניהן סוכרת סוג 1 (10, 11).
במספר מחקרים, בהם בדקו את ההבדלים במיקרוביום של חולי סכרת סוג 1 לעומת המיקרוביום בנבדקים בריאים, מצאו כי לילדים חולי סוכרת סוג 1 מספר נמוך יותר של חיידקים מועילים במעי, מגוון מצומצם יותר של חיידקים במעי, ואותם חיידקים הינם בעלי יציבות מוגבלת (12, 13). בנוסף נמצא כי קיימים הבדלים משמעותיים בין ההרכב החיידקי והיכולת המטאבולית של המיקרוביום אצל חולים בסוכרת סוג 1 לעומת אלו שאינם חולים (12-15). כמו כן, לאחר טיפול בחולי סוכרת סוג 1 וחזרה לרמת גלוקוז תקינה, הרכב המיקרוביום משתנה להרכב מגוון ויציב יותר (16).
מנגנון פעולה עיקרי הוצע בכדי להסביר את הקשר בין המיקרוביום לסוכרת סוג 1. המנגנון מציג מצב בו באדם בעל מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1 קיים פגם בהתפתחות המיקרוביום התקין, או שחל שינוי בהרכב המיקרוביום התקין. התוצאה של אותו פגם מובילה לבקרה לא תקינה על מערכת החיסון, אשר גורמת להרס תאי בטא מפיקי האינסולין. ההנחה הנ"ל מבוססת על העובדה ש"חינוך" מערכת החיסון להכרת "עצמי" ו"לא עצמי" מתרחשת בעיקרה בשלבים הראשונים לחיים על ידי המיקרוביום המצפה את מערכת העיכול וחי עם המאכסן בצורה סימביוטית. נוסף לכך, שינוי בהרכב המיקרוביום גורם לדליפה מוגברת דרך המחסום האפיתליאלי במעי. כתוצאה מהדליפה המוגברת, אנטיגנים מהמזון חודרים ונחשפים למערכת החיסון, אשר בתורם גורמים לשחרור ציטוקינים מעודדי דלקת, שמשפעלים נוגדנים עצמיים כנגד תאי בטא בלבלב. הנוגדנים מתווכים על ידי תגובה חיסונית תאית (17-20).

באדם בעל מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1 קיים פגם בהתפתחות המיקרוביום התקין, או שחל שינוי בהרכב המיקרוביום התקין. התוצאה של אותו פגם מובילה לבקרה לא תקינה על מערכת החיסון, אשר גורמת להרס תאי בטא

מודלים בחיות

אופן השפעתו של המיקרוביום על התפתחות סוכרת סוג 1 בבני אדם נתון במחלוקת, ברם ההוכחות הראשוניות לקשר הנ"ל נמצאו במודלים של בעלי חיים. במחקרים על חולדות Bio-Breeding מועדות לסוכרת נמצא, כי טיפול אנטיביוטי הפחית את הסיכון למחלה (21). במחקר נוסף על עכברים סוכרתיים לא שמנים (NOD) נמצא, כי שינוי בסביבת הגידול של העכברים מסביבה רגילה לסביבה נטולת פתוגנים (SPF) העלה את היארעות הסוכרת, ובכך המחקר נתן משנה תוקף לטענה שחשיפה לחיידקים מגנה מפני סוכרת סוג 1 (22). נמצא, כי חשיפה לאנטיגנים של חיידקים או לזיהומים מסוימים, הפחיתה אף היא את הסיכון לסוכרת סוג 1 (בעכברי NOD) (23), ושהאכלת חולדות Bio-Breeding מועדות לסוכרת עם Lactobacillus reuteri או Lactobacillus johnsonii, העלתה או הפחיתה את הסיכון לסוכרת בהתאמה (24).
במודל של חולדות, המטופלות בסטרפטוזוטוצין לגרימת סוכרת סוג 1, נבדקה ההשפעה של המחלה על הרכב המיקרוביום. דגימות צואה נאספו לאורך חמישה שבועות, החל מזמן השראת המחלה על ידי סטרפטוזוטוצין, ובעזרת ריצוף 16s rRNA נחקר הרכב המיקרוביום. כצפוי הרכב המיקרוביום היה זהה בזמן אפס, כאשר השוו בין קבוצת החולים לקבוצת הבריאים, אך כאשר החלו תסמיני הסוכרת נמצא כי היה שינוי מובהק ביחס Bacteroidetes : Firmicutes. נוסף לכך, כאשר הסוכרת התפתחה חיידקים, אשר מייצרים חומצה לקטית כגון Lactobacillus ו-Bifidobacterium , עלו במספרם באופן מובהק. כתוצאה מהעלייה בחיידקים המייצרים חומצה לקטית, ערכי הלקטט במעי העיוור עלו אף הם באופן מובהק. כמו כן, המגוון החיידקי, המרכיב את המעי בחולדות החולות, היה נמוך מזה שהרכיב את המעי בחולדות הביקורת הבריאות (25).
במודל נוסף של חולדות סטרפטוזוטוצין, נלקחו דגימות מהתריסריון, הג'ג'ונום והמעי הגס. הרכב המיקרוביום מדופן הדגימות נבדק בהשוואה לחולדות חולות בסוכרת, חולדות חולות בסוכרת ומטופלות באינסולין וחולדות בריאות. נמצא כי בעוד שלא היה הבדל בהרכב המיקרוביום בתריסריון, שררו הבדלים מובהקים בהרכב המיקרוביום של דגימות הג'ג'ונום, ושינויים מסוימים בדגימות מהמעי הגס. לאחר הטיפול באינסולין הרכב המיקרוביום נטה לשוב למצב הבסיס, אך ההרכב החיידקי הנורמלי במעי לא חזר לקדמותו במלואו. במודל זה, חיידקים מסוג Proteobacteria הציגו שינויים משמעותיים יותר מאשר חיידקים מסוג Firmicutes ו-Bacteroidetes, ומעבר לכך, המחקר הראה כי הסוכרת ותחליפי אינסולין משפיעים על הרכב המיקרוביום באופן שונה, כתלות באזור המעי (26).
חלק מן הגורמים הסביבתיים, המשפיעים על היארעות סכרת סוג 1, הינם חלב האם, פורמולות החלב ורמת החומציות של תזונת הפעוט. לאחרונה נבדק האם מים חומציים משפיעים על היארעות סוכרת סוג 1 על ידי שינוי הרכב המיקרוביום. הרכב המיקרוביום והיארעות הסוכרת נבדקו בעכברי NOD, אשר מפתחים סוכרת סוג 1 במהלך חייהם באופן ספונטני, וסווגו לשתי קבוצות: אחת קיבלה מים ניטרליים והשנייה מים חומציים. המחקר עקב במשך 30 שבועות אחר העכברים ומצא כי התפתחות הסוכרת הייתה גבוהה יותר בעכברים אשר קיבלו מים ניטרליים. מעבר לכך, בעכברים שקבלו את המים הניטרליים הייתה ירידה בחיידקים מסוג Firmicutes ועלייה בחיידקים מסוגBacteroidetes , Actinobacteria ו-Proteobacteria . כמו כן, אותם העכברים הציגו ירידה באוכלוסיית התאים T רגולטורים מבטאי Foxp3 ותאי CD4+IL17+, ויחס נמוך של תאי IL17/IFNγ CD4+(27).
לסיכום, כל המודלים הנ"ל הראו כי למיקרוביום השפעה על אופן ומועד הופעת הסוכרת במודלים עכברים.


לילדים חולי סוכרת סוג 1 מספר נמוך יותר של חיידקים מועילים במעי, מגוון מצומצם יותר של חיידקים במעי, ואותם חיידקים הינם בעלי יציבות מוגבלת

שינויים אופייניים בהרכב החיידקי כפרדיקטור להופעת סוכרת סוג 1

Bacteroides dorei הינו החיידק המוביל בהרכב המיקרוביום לפני סוכרת סוג 1 באוכלוסיית הילדים הפינים.
מחלות אוטואימוניות מצויות במידה רבה ביותר בקרבת הקטבים. ואכן, השכיחות הגבוהה ביותר של סוכרת סוג 1 בעולם הינה בפינלנד. במחקר שעקב אחר 76 פעוטות בעלי סיכון גנטי מוגבר לחלות בסוכרת סוג 1, ואשר נולדו באותו בית חולים, מצא, כי ההתפתחות הראשונית של המיקרוביום קובעת במידה רבה את היארעות המחלה. במחקר נאספו דגימות צואה מהעוללים בכל חודש החל מגיל 4-6 חודשים ועד גיל שנתיים וחודשיים. 29 מתוך 76 הילדים פיתחו נוגדנים כנגד תאי בטא בלבלב ו- 22 מתוכם פיתחו סוכרת סוג 1, בעוד ש- 47 מתוך ה- 76 נשארו בריאים, והיוו את קבוצת הביקורת. נמצא, כי בקבוצת העוללים, אשר פיתחו נוגדנים כנגד תאי בטא, הייתה שכיחות מאוד גבוהה של Bacteroides dorei ו- Bacteroides vulgatus, וזאת לעומת שכיחות נמוכה בהרבה של החיידקים הללו בקבוצת הביקורת. ניתוח של הנתונים הראה, כי שיא ההמצאות של Bacteroides dorei היה בגיל 7.6 חודשים, 8 חודשים לפני שנצפו נוגדנים ראשונים לתאי הבטא. המחקר מציע, כי שינויים מוקדמים בהרכב המיקרוביום יכולים להיות מועילים כדי לחזות סוכרת סוג 1 בעוללים בעלי סיכון גנטי גבוה למחלה (28).
במחקר שנעשה בקרב נבדקים בארה"ב, בעלי נוגדנים לתאים מייצרי אינסולין בלבלב נמצא, כי אוכלוסיית המיקרוביום של הנבדקים בעלי הנוגדנים לתאי הביתא מייצרי האינסולין שונה מאוכלוסיית המיקרוביום של קרובי משפחתם מדרגה ראשונה שאינם חיוביים לנוגדנים לתאים מייצרי האינסולין. נוסף לכך נמצא, כי בין שלוש הקבוצות – נבדקים חיוביים לנוגדנים, קרובי משפחה שליליים לנוגדנים, וקבוצת הנבדקים, להם כבר החלה מחלת סכרת סוג 1 פעילה, היו הבדלים ברמות Firmicutes genera Lactobacillus ו-Staphylococcus. מעבר לכך, בנבדקים בעלי מספר סוגים של נוגדנים כלפי תאים יוצרי אינסולין בלבלב, הייתה עלייה ברמות Bacteroidetes genera Bacteroides, וירידה ברמת Prevotella לעומת נבדקים בעלי סוג נוגדן בודד. מסקנת המחקר הלכה יד ביד עם ההנחה ששינויים במיקרוביום מגבירים מועדות למחלת הסוכרת סוג 1 (29).

סוג החיידקים וההשפעה על התפתחות הסוכרת

בכדי למזער את ההשפעה הפוטנציאלית של ה- HLA השונים על הרכב המיקרוביום, ובכדי לבחון הבדלים בהרכב המיקרוביום, אשר מקדימים את התפרצות המחלה, בוצע מחקר נוסף אשר השתמש בריצוף גנטי מסוג 16s rRNA, ובחן את המיקרוביום הצואתי של ילדים בריאים, שזווגו לקבוצה בעלת מאפייני גיל, מין ונטייה גנטית גבוהה וחיוביים לנוגדנים עצמיים כנגד תאי בטא בלבלב (16). המחקר הראה, שחיידקים מסוימים הולכים בהתאמה עם כמות הנוגדנים העצמיים, ובעצם מרמזים על תפקיד משמעותי של דיסביוזה בהתפתחות התהליך האוטואימוני של הרס תאי בטא ושל סימפטומים קליניים של סוכרת.
במחקר נוסף נמצא, כי שכיחות נמוכה של זני חיידקים, אשר מייצרים לקטאט ובוטיראט, מקושר עם מצב של ייצור נוגדנים עצמוני, ובעצם מאשש קשר בין אוכלוסיית מיקרוביום ספציפית לאוטואימוניות כלפי תאי בטא, אשר מקדימה את התפרצות המחלה. באופן מעניין מספר קשרים נמצאו בין מצב נוגדנים עצמוניים ואוכלוסיות חיידקים ספציפיות אבל במין מסוים: Bacteroides בזכרים ו-bacteroides fragilis בנקבות (10).
למרות, שכמות והיקף המחקרים שבדקו את השפעת המיקרוביום בסוכרת סוג 1 אינם כה רבים, ניתן לזהות מספר מגמות. נמצא כי bacteroides קשור באופן חיובי עם תהליך אוטואימוני בסוכרת סוג 1 בעוד שfirmicutes – מקושר באופן שלילי. חיידקים מייצרי בוטיראט יכולים להיות גורם מגן בעוד שאלו שמייצרים חומצות שומן קצרות יכולים להוביל לאוטואימוניות. התובנות הללו יכולות להתקשר להשפעה של תוצרי תסיסה חיידקיים על שלמות אפיתל דופן המעי. הפיכת לקטאט לבוטיראט מקושרת עם היווצרות tight junction ומוצינים, ובכך מעלה את שלמות אפיתל המעי. לעומת זאת, הפיכת לקטאט לחומצות שומן קצרות כגון propionate, acetate או succinate, אינה מקושרת עם יצירת מוצינים או היווצרות tight junction, ובכך פוגעת ביציבות דופן המעי (10).
לפיכך, תקינות המעי עולה כאשר אוכלוסיית חיידקי המיקרוביום מורכבת מרוב של חיידקים מייצרי בוטיראט, ונפגמת כאשר אוכלוסיית חיידקי המיקרוביום מורכבת מרוב של חיידקים המייצרים propionate. ממצאים אלו באים לחזק את מנגנון ה"דליפה" בדופן המעי.

נמצא כי bacteroides קשור באופן חיובי עם תהליך אוטואימוני בסוכרת סוג 1 בעוד שfirmicutes – מקושר באופן שלילי. חיידקים מייצרי בוטיראט יכולים להיות גורם מגן, בעוד שאלו שמייצרים חומצות שומן קצרות יכולים להוביל לאוטואימוניות

שינויים במיקרוביום למניעת סוכרת סוג 1

מניפולציות שונות על המיקרוביום הינן גישה טיפולית חדשה, הנלקחת בחשבון בהתמודדות עם מחלות אוטואימוניות. המיקרוביום והורמוני המין משפיעים על עוצמת מחלות אוטואימוניות ואופן התבטאותן. במחקר בעכברי NOD נמצא, כי חשיפה מיקרוביאלית משפיעה על רמות הורמוני המין, וכמו כן הינה בעלת השפעה על אופן התקדמות מחלת הסוכרת. קולוניזציה של מיקרוביום קומנסאלי (שהוא חלק טבעי מהפלורה), העלתה רמות טסטוסטרון, והגנה מפני התקדמות הסוכרת בעכברי NOD זכרים. כמו כן, העברת הרכב המיקרוביום מזכרים בוגרים, לנקבות צעירות, שינתה את הרכב המיקרוביום בנקבות, וגרמה להעלאת רמות הטסטוסטרון באותן הנקבות ולשינויים מטבוליים, ובכך הפחיתה את התהליך הדלקתי כלפי תאי בטא, והאטה את התקדמות הסוכרת (11).
המיקרוביום משתנה באופן תדיר במהלך ההתפתחות המוקדמת של העולל לאחר הלידה, ובמהלך הילדות ואף ההתבגרות (30). ההשתנות הטבעית וההרכב החיידקי המגוון מספק חלון פעולה להשפיע על ילדים בעלי סיכון גנטי להיווצרות נוגדנים כנגד תאי בטא. ניקח לדוגמא את הטיפול בזיהום רפרקטורי בclostridium difficile, בעיה אמיתית עבור חולים, המצריכה את אישפוזם וטיפולם באנטיביוטיקה באופן כרוני. השתלת צואה הוכחה כטיפול אפקטיבי ובטוח עבור זיהום רפרקטורי ב clostridium difficile. גישה נוספת היא תירבות חיידקים מסוימים, המרכיבים את המיקרוביום האנושי התקין במטרה להחליף את המיקרוביום הפגוע בעת זיהום של clostridium difficile (31,32).
ההצלחות הללו בעצם מדגימות, שהזיהום ב clostridium difficileנגרם בגלל פגם במיקרוביום הנורמלי. אף על פי כן קשה להשוות בין המצב האוטואימוני בסוכרת סוג 1 לעומת זיהום ב-clostridium difficile , ועל כן לא ברור האם בכלל ניתן להשיג יעילות טיפולית בהשתלת הצואה שתוארה לעיל. לדוגמה, במחלת מעי דלקתית, בעלת אתיולוגיה שונה מ- clostridium difficile נוסתה השתלת צואה לטיפול והתוצאות לא היו חד משמעיות (33, 34).
חיסרון נוסף של השתלת צואה כזו בהתאמה לסוכרת סוג 1 הוא, שככל הנראה בכדי למנוע סוכרת סוג 1 צריך לטפל בילדים, ויותר מסובך להשתיל צואה שמשתנה בקצב תדיר בילדים, לעומת טיפול במיקרוביום יותר יציב שמצוי במבוגרים כמו בזיהום ב- clostridium difficile.
טיפול מיקרוביאלי למניעת סוכרת סוג 1 יצריך פיתוח וייצור של מושבות חיידקים סינתטיות, עם גנום מוגדר וידוע ומטבוליטים מוכרים, כגון הטיפול שניתן למבוגרים ב- clostridium difficile (32), ותגובה אנטיביוטית מוכרת, כך שאם יהיה צורך ניתן יהיה להסירן מאותם המטופלים (3). בהינתן ההתפתחות והדינאמיות של המיקרוביום, טיפולים מיקרוביאליים מניעתיים לילדים צעירים ובריאים בעלי סיכון לפתח סוכרת סוג 1, יילקחו ככל הנראה מדגימות צואה של ילדים בריאים אחרים.
צורה אחרת של טיפול הינה טיפול פרוביוטי באמצעות כמות קטנה של זנים ידועים, אשר ניתנים לייצור המוני, מנוטרים בזהירות, ובעלי חיי מדף ארוכים. הבטיחות באותם הטיפולים הפרוביוטיים היא טובה, ונראה כי אותם האורגניזמים מופרשים מהמטופלים, ולא נשארים כחלק מהמיקרוביום שלהם, אולם אין עדיין מספיק נתונים לגבי היעילות של אותם הזנים הפרוביוטים בטיפול של מחלות המקושרות עם דיסביוזה, או בעיה ברגולציה של מערכת החיסון.
השפעה על רגולציית מערכת החיסון, המתווכת בעזרת המיקרוביום, יכולה להיעשות גם בעזרת גורמים לא חיידקיים. דוגמה למחקר בעכברי NOD, אשר חלקם הוזנו בתזונה המכילה גלוטן, וחלקם הוזנו בתזונה ללא גלוטן הראה, שהעכברים שתזונתם לא כללה גלוטן היו בעלי היארעות יותר נמוכה של היפרגליקמיה, ובנוסף נצפו שינויים בהרכב המיקרוביאלי, בהשוואה לעכברים שגלוטן נכלל בתזונתם (35). בניסוי אנושי דומה, אשר בדק השפעת עיכוב החשיפה לגלוטן עד גיל 12 חודשים ב- 150 תינוקות עם סיכון גנטי לחלות בסוכרת סוג 1 נמצא, כי עיכוב החשיפה לגלוטן אינו מזיק לתינוק, אך לא נמצא הבדל משמעותי בהשפעה על התפתחות התהליך האוטואימוני (36).
נוסף לכך, מספר ניסויים בתולעים או ביצי תולעים לטיפול במחלות אוטואימוניות כמו במחלת מעי דלקתית או בסוכרת סוג 1, באנשים ובמודלים של חיות, היטיבו עם המצב הדלקתי. אך השפעתם של התולעים על המיקרוביום לא הוכחה (37, 38).
הטכנולוגיה של טיפול פומי בגורמים המשפיעים על המיקרוביום לפני מועד התפרצות הסוכרת ואף במהלכה הינה עדיין בחיתוליה, ובעתיד אולי יהיה שימוש בגורמים הללו משום הפשטות והתועלת שטכנולוגיה כזו יכולה להביא עימה, אך עדיין יש לחקור נושא זה לעומק.

טיפול מיקרוביאלי למניעת סוכרת סוג 1 יצריך פיתוח וייצור של מושבות חיידקים סינתטיות, עם גנום מוגדר וידוע ומטבוליטים מוכרים, ותגובה אנטיביוטית מוכרת, כך שאם יהיה צורך ניתן יהיה להסירן מאותם המטופלים

לסיכום

נמצא, כי סוכרת סוג 1 קשורה להפרעה במבנה המיקרוביום התקין, אך לא זוהה אורגניזם אחד שאחראי להופעת המחלה. באנשים עם מועדות גנטית לחלות בסוכרת סוג 1, שינוי המיקרוביום מהווה טריגר סביבתי להופעת המחלה. התחום הנ"ל, דורש מאמצי מחקר משותפים עם אוכלוסיות נבדקים גדולות, בכדי להגיע להגדרה יותר ספציפית של אופן השפעת המיקרוביום על סוכרת סוג 1. איסוף מתמשך של דגימות צואה ומעי החל מההריון ועד להתפרצות מחלת הסוכרת סוג 1, ועיבודן עד לרמת כמות והרכב המיקרוביום המדויקים, צריך להיות בעדיפות עליונה, בכדי להבין מהם השינויים המיקרוביאליים המוקדמים ביותר, אשר משפיעים על רגולציה שגויה במערכת החיסון, פגיעה בשלמות המעי, וכמו כן ישפכו אור על מנגנונים נוספים להתפתחות המחלה.
פוקוס עתידי נוסף הינו אפיון ספציפי של חיידקים, המעלים סיכון לחלות בסוכרת סוג 1 בפרטים, אשר קיים בהם הבסיס הגנטי המתאים, ואיתור חיידקים ספציפיים, אשר יכולים להוות גורם מגן מפני סוכרת סוג 1. ניתוח אותם החיידקים צריך להתבצע הן ברמת ההשפעה על המאכסן, והן ברמת המטבוליטים החיידקיים המופרשים. לאחר שיתבצעו מחקרים מקיפים אלו, ויתבהר הקשר בין הרכב המיקרוביום, ההשפעה על מערכת החיסון והמאפיינים הגנטיים של הגוף המאכסן, ניתן יהיה להתקדם מהר יותר לגישה טיפולית או מניעתית במטופלים עם סיכון גנטי לחלות בסוכרת סוג

מקורות

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):69-82. PubMed PMID: 23890997. Pubmed Central PMCID: 4380133.
2. Gillespie KM, Bain SC, Barnett AH, Bingley PJ, Christie MR, Gill GV, et al. The rising incidence of childhood type 1 diabetes and reduced contribution of high-risk HLA haplotypes. Lancet. 2004 Nov 6-12;364(9446):1699-700. PubMed PMID: 15530631.
3. Daft JG, Lorenz RG. Role of the gastrointestinal ecosystem in the development of type 1 diabetes. Pediatric diabetes. 2015 May 8. PubMed PMID: 25952017.
4. Gulden E, Wong FS, Wen L. The gut microbiota and Type 1 Diabetes. Clinical immunology. 2015 Jun 4. PubMed PMID: 26051037.
5. Nielsen DS, Krych L, Buschard K, Hansen CH, Hansen AK. Beyond genetics. Influence of dietary factors and gut microbiota on type 1 diabetes. FEBS letters. 2014 Nov 17;588(22):4234-43. PubMed PMID: 24746688.
6. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. Jama. 2003 Oct 1;290(13):1713-20. PubMed PMID: 14519705.
7. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC, et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1109-13. PubMed PMID: 18806780. Pubmed Central PMCID: 2574766.
8. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):451-5. PubMed PMID: 24226773. Pubmed Central PMCID: 3869884.
9. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J, Knight R, et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4578-85. PubMed PMID: 20668239. Pubmed Central PMCID: 3063592.
10. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, et al. Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PloS one. 2011;6(10):e25792. PubMed PMID: 22043294. Pubmed Central PMCID: 3197175.
11. Markle JG, Frank DN, Mortin-Toth S, Robertson CE, Feazel LM, Rolle-Kampczyk U, et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science. 2013 Mar 1;339(6123):1084-8. PubMed PMID: 23328391.
12. Kostic AD, Gevers D, Siljander H, Vatanen T, Hyotylainen T, Hamalainen AM, et al. The dynamics of the human infant gut microbiome in development and in progression toward type 1 diabetes. Cell host & microbe. 2015 Feb 11;17(2):260-73. PubMed PMID: 25662751.
13. Dunne JL, Triplett EW, Gevers D, Xavier R, Insel R, Danska J, et al. The intestinal microbiome in type 1 diabetes. Clinical and experimental immunology. 2014 Jul;177(1):30-7. PubMed PMID: 24628412. Pubmed Central PMCID: 4089152.
14. Sargent J. Autoimmunity. T1DM and the gut microbiome. Nature reviews Endocrinology. 2015 Apr;11(4):193. PubMed PMID: 25707782.
15. Mejia-Leon ME, Petrosino JF, Ajami NJ, Dominguez-Bello MG, de la Barca AM. Fecal microbiota imbalance in Mexican children with type 1 diabetes. Scientific reports. 2014;4:3814. PubMed PMID: 24448554. Pubmed Central PMCID: 3898044.
16. de Goffau MC, Luopajarvi K, Knip M, Ilonen J, Ruohtula T, Harkonen T, et al. Fecal microbiota composition differs between children with beta-cell autoimmunity and those without. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1238-44. PubMed PMID: 23274889. Pubmed Central PMCID: 3609581.
17. Bosi E, Molteni L, Radaelli MG, Folini L, Fermo I, Bazzigaluppi E, et al. Increased intestinal permeability precedes clinical onset of type 1 diabetes. Diabetologia. 2006 Dec;49(12):2824-7. PubMed PMID: 17028899.
18. Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A, et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93. PubMed PMID: 22442383. Pubmed Central PMCID: 3437652.
19. Vaarala O, Atkinson MA, Neu J. The "perfect storm" for type 1 diabetes: the complex interplay between intestinal microbiota, gut permeability, and mucosal immunity. Diabetes. 2008 Oct;57(10):2555-62. PubMed PMID: 18820210. Pubmed Central PMCID: 2551660.
20. Sorini C, Falcone M. Shaping the (auto)immune response in the gut: the role of intestinal immune regulation in the prevention of type 1 diabetes. American journal of clinical and experimental immunology. 2013;2(2):156-71. PubMed PMID: 23885333. Pubmed Central PMCID: 3714176.
21. Brugman S, Klatter FA, Visser JT, Wildeboer-Veloo AC, Harmsen HJ, Rozing J, et al. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the Bio-Breeding diabetes-prone rat. Is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2105-8. PubMed PMID: 16816951.
22. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. The New England journal of medicine. 2002 Sep 19;347(12):911-20. PubMed PMID: 12239261.
23. King C, Sarvetnick N. The incidence of type-1 diabetes in NOD mice is modulated by restricted flora not germ-free conditions. PloS one. 2011;6(2):e17049. PubMed PMID: 21364875. Pubmed Central PMCID: 3045412.
24. Lau K, Benitez P, Ardissone A, Wilson TD, Collins EL, Lorca G, et al. Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias. Journal of immunology. 2011 Mar 15;186(6):3538-46. PubMed PMID: 21317395.
25. Patterson E, Marques TM, O'Sullivan O, Fitzgerald P, Fitzgerald GF, Cotter PD, et al. Streptozotocin-induced type-1-diabetes disease onset in Sprague-Dawley rats is associated with an altered intestinal microbiota composition and decreased diversity. Microbiology. 2015 Jan;161(Pt 1):182-93. PubMed PMID: 25370749.
26. Wirth R, Bodi N, Maroti G, Bagyanszki M, Talapka P, Fekete E, et al. Regionally distinct alterations in the composition of the gut microbiota in rats with streptozotocin-induced diabetes. PloS one. 2014;9(12):e110440. PubMed PMID: 25469509. Pubmed Central PMCID: 4254516.
27. Wolf KJ, Daft JG, Tanner SM, Hartmann R, Khafipour E, Lorenz RG. Consumption of acidic water alters the gut microbiome and decreases the risk of diabetes in NOD mice. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. 2014 Apr;62(4):237-50. PubMed PMID: 24453191. Pubmed Central PMCID: 3966285.
28. Davis-Richardson AG, Ardissone AN, Dias R, Simell V, Leonard MT, Kemppainen KM, et al. Bacteroides dorei dominates gut microbiome prior to autoimmunity in Finnish children at high risk for type 1 diabetes. Frontiers in microbiology. 2014;5:678. PubMed PMID: 25540641. Pubmed Central PMCID: 4261809.
29. Alkanani AK, Hara N, Gottlieb PA, Ir D, Robertson CE, Wagner BD, et al. Alterations in Intestinal Microbiota Correlate with Susceptibility to Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015 Jun 11. PubMed PMID: 26068542.
30. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012 Jun 14;486(7402):222-7. PubMed PMID: 22699611. Pubmed Central PMCID: 3376388.
31. Allen-Vercoe E, Reid G, Viner N, Gloor GB, Hota S, Kim P, et al. A Canadian Working Group report on fecal microbial therapy: microbial ecosystems therapeutics. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie. 2012 Jul;26(7):457-62. PubMed PMID: 22803022. Pubmed Central PMCID: 3395448.
32. Petrof EO, Claud EC, Gloor GB, Allen-Vercoe E. Microbial ecosystems therapeutics: a new paradigm in medicine? Beneficial microbes. 2013 Mar 1;4(1):53-65. PubMed PMID: 23257018.
33. Kump PK, Grochenig HP, Lackner S, Trajanoski S, Reicht G, Hoffmann KM, et al. Alteration of intestinal dysbiosis by fecal microbiota transplantation does not induce remission in patients with chronic active ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases. 2013 Sep;19(10):2155-65. PubMed PMID: 23899544.
34. Angelberger S, Reinisch W, Makristathis A, Lichtenberger C, Dejaco C, Papay P, et al. Temporal bacterial community dynamics vary among ulcerative colitis patients after fecal microbiota transplantation. The American journal of gastroenterology. 2013 Oct;108(10):1620-30. PubMed PMID: 24060759.
35. Marietta EV, Gomez AM, Yeoman C, Tilahun AY, Clark CR, Luckey DH, et al. Low incidence of spontaneous type 1 diabetes in non-obese diabetic mice raised on gluten-free diets is associated with changes in the intestinal microbiome. PloS one.
2013;8(11):e78687. PubMed PMID: 24236037. Pubmed Central PMCID: 3827256.
36. Hummel S, Pfluger M, Hummel M, Bonifacio E, Ziegler AG. Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. Diabetes care. 2011 Jun;34(6):1301-5. PubMed PMID: 21515839. Pubmed Central PMCID: 3114350.
37. Cooke A, Tonks P, Jones FM, O'Shea H, Hutchings P, Fulford AJ, et al. Infection with Schistosoma mansoni prevents insulin dependent diabetes mellitus in non-obese diabetic mice. Parasite immunology. 1999 Apr;21(4):169-76. PubMed PMID: 10320614.
38. Sandborn WJ, Elliott DE, Weinstock J, Summers RW, Landry-Wheeler A, Silver N, et al. Randomised clinical trial: the safety and tolerability of Trichuris suis ova in patients with Crohn's disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013 Aug;38(3):255-63. PubMed PMID: 23730956.

השמנת יתר ומחלות אוטואימוניות, פרופ' יהודה שינפלד, ועד ג'סאר, ,ד"ר עבדאללה ותד

1,3פרופ' יהודה שינפלד,4ועד ג'סאר, 1,2ד"ר עבדאללה ותד

1המכון למחלות אוטואימוניות ע"ש זבלודוביץ
2המחלקה לרפואה פנימית ב, מרכז רפואי שיבא, תל השומר
3הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטה ת"א
4המכללה האקדמית אלקאסמי, בקה אלגרביה

היארעות מחלות אוטואימוניות במדינות מערביות נמצאת במגמת עליה בעשורים האחרונים. מכיוון, שהנטייה הגנטית נשארת קבועה עם הזמן, הסיבה העיקרית לעלייה זו בשכיחות טמונה בשינויים בגורמים הסביבתיים, ובמיוחד אורח החיים המערבי.
מאמצים רבים מתקיימים כדי לנסות להסביר את ההתפרצות האחרונה של מחלות אוטואימוניות, ולאור כך שהשמנה נמצאת במגמת עליה, והיא אחת הבעיות הסביבתיות הנפוצות, נשאלת השאלה האם השמנת יתר היא המרכיב החדש של הפסיפס המורכב של אוטואימוניות
?


במשך העשורים האחרונים חלה עליה בשכיחות מחלות אוטואימוניות במדינות מפותחות (1,2). היארעות מחלות אלה תלויה באינטראקציה בין נטייה גנטית לבין גורמים סביבתיים רבים (3-8). מכיוון, שהנטייה הגנטית נשארת קבועה עם הזמן, הסיבה העיקרית לעלייה זו בשכיחות היא השינויים בגורמים הסביבתיים, ובמיוחד אורח החיים המערבי (9). אורח חיים זה בא לידי ביטוי גם בשינויים בהרגלי התזונה, כלומר מאכלים עם יותר שומן, סוכר ומלח ועתירי אנרגיה, הגורמים להשמנת יתר בעשרים השנים האחרונות (11,12). כתוצאה מכך התעוררה השאלה מה הקשר בין השמנת יתר לבין מחלות אוטואימוניות. מה שהגביר החשד לגבי הקשר היה הגילוי של מאפייני רקמת השומן. אכן, רקמת השומן הלבן White adipose tissue WAT) ), שזמן רב נחשבה לרקמה לא פעילה המשמשת לאחסון אנרגיה בלבד, התגלתה כאיבר חיוני, המפריש מגוון רחב של ציטוקינים, הנקראים אדיפוקינים "Adipokines" (13). אדיפוקינים ידועים במעורבותם בתהליכים שונים, כולל חיסוניות ודלקת (14). על ידי פעילות משרה דלקת (pro-inflammatory), מולקולות אלה תורמות ל"דלקת ברמה נמוכה" באנשים עם משקל יתר, הגורמת למגוון של מחלות, כגון תסמונת מטבולית, סוכרת ומחלות קרדיווסקולריות (13).
השמנת יתר מתבטאת בהצטברות לא תקינה של רקמת שומן בגוף. לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO) 35% מהאנשים בעולם לוקים בהשמנת יתר (12). אנשים שמנים סובלים ממצב דלקתי כרוני אי תסמיני , הגורם להפרעות מטבולית שונות (13).
מחקרים רבים מצאו קשר משמעותי בין השמנת יתר לבין השכיחות למחלות אוטואימוניות (Immune mediated conditions). לכן הבנת מנגנון ההפרעה האוטואימונית בהשמנת יתר, המקדמת למחלות אוטואימוניות הוא נושא למחקר ענף. מחקרים רבים תיעדו את מאפייני רקמת השומן הלבן, כולל הפרשת ציטוקינים קלאסיים, כגון: Interleukin, TNF-ɑ ומולקולות ספציפיות כמו לפטין (Leptin) ואדיפונקטין (Adiponectin) (13).
שדה מעניין נוסף של חקירה הוא המעורבות של רכיבי המזון, בעיקר השפעת דיאטה עתירת מלח ושומן על מחלות אוטואימוניות (10,15). מחקרים חדשים הניחו שהדיאטה המערבית גורמת כנראה ל- dysbiosis (פגיעה בפלורה החיידקית של המעיים). שינוי זה קשור בתגובות חיסוניות נוספות במעי, בנוסף לחוסר איזון של Th17/Treg (16). עם זאת, עדיין לא ברור אם תהליך זה הוא גורם, או שהוא תוצאה ממחלה אוטואימונית. באותו נושא השערה נוספת למנגנון קשורה בשכיחות הגבוהה של חוסר ויטמין D אצל אנשים בעלי עודף משקל (17).

השמנה ודלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis – RA)


דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית, המאופיינת על ידי דלקת כרונית סינוביאלית (Chronic synovial inflammation), שבמצב אי טיפול או טיפול חלקי עלולה לגרום לשחיקה בלתי הפיכה ולהרס של המפרקים המעורבים, ועלולה לגרום לירידה משמעותית באיכות החיים (19). יתר על כך, שכיחותה מגיעה לכמעט 1% מהאוכלוסייה הכללית, ושיעורה הולך וגדל בעשור האחרון. RA נפוצה יותר בקרב נשים (18,20).
עד עכשיו לא ברור בדיוק הקשר בין RA לבין השמנת יתר, אם כי לשתי המחלות יש כמה תכונות משותפות, כמו הגברת הסיכון ללקות במחלות קרדיווסקולריות (21,22).
מספר מחקרים הראו שלאנשים עם עודף משקל יש סיכוי יותר גבוה ללקות ב-RA. מספר עבודות הראו קשרים בין השמנת יתר להחמרת המחלה. בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו (23) עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת. בנוסף ערך BMI מוגבר היה קשור לשיעור הפוגה נמוך יותר של המחלה.

השמנה וזאבת (SLE)


SLE היא מחלה אוטואימונית כרונית, המתאפיינת במעורבות רב מערכתית, החל מביטויים מתונים יחסית (תפרחת בעור או דלקת מפרקים שאינם מכרסמים) ועד לסיבוכים חמורים ומסכני חיים, כגון: מעורבות כלייתית, הפרעות נוירו-פסיכיאטריות, מעורבות לבבית, ופרופיל רחב של נוגדנים עצמיים (24). SLE יכולה לפגוע באנשים בכל רחבי העולם, ו- 80-90% מהחולים הן נשים צעירות (25). למרות שהפתוגנזה של SLE עדיין לא מובנת היטב, גורמים גנטיים וסביבתיים שונים באים לידי ביטוי בתחילת המחלה.
עד כה, אף מחקר לא הוכיח קשר אפידמיולוגי בין השמנת יתר לבין הסיכון לפתח זאבת, עם זאת, גורמים סביבתיים כמו הורמונים או חשיפה לחומרים נחקרו באופן נרחב (26). מעט מאד עבודות חקרו את התפקיד של השמנת יתר כגורם לזאבת. לאחרונה עבודה פרוספקטיבית גדולה חקרה את הקשר בין מדד מסת גוף (BMI) לסיכון של 43 מחלות אוטואימוניות (27). בעבודה זו עקבו אחר 75,008 נשים מדנמרק לזמן ממוצע של 11 שנים. לא נמצא קשר בין השמנת יתר לבין סיכון לפתחSLE . עם זאת, למרות כוחו של המחקר, לא היתה מסקנה ברורה מהנתונים בשל מספר מגבלות מתודולוגיות שעשויות להטעות את התוצאות. יתר על כן, מספר עבודות שבוצעו לאחרונה (28-31) הראו כי לפטין–Leptin (הגבוה בדרך כלל באנשים עם משקל יתר), יכול לקדם את הישרדותם ושגשוגם של לימפוציטים אוטוריאקטיביים T (Autoreactive T lymphocytes) וגם שגשוג של תאי TH17, תוך עיכוב תאי Treg במודל עכברים עם נטייה לפתח זאבת – Lupus-prone mice.
מספר עבודות בחנו את ההשפעה של השמנת יתר על שנוי פרמטרים ב-SLE, מה שבעל משמעות יתרה, אם ניקח בחשבון שהשכיחות של השמנת יתר אצל חולי SLE גבוהה מאוד, ונעה בין 28% ל- 50% (32,33). לא נמצא קשר בין BMI גבוה לבין פעילות המחלה, שהוגדרה על ידי SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (34-36).

השמנה ומחלות מעי דלקתיות (Inflammatory bowel disease – IBD)


מחלת קרוהן (CD) וקוליטיס כיבית (UC) הן הצורות העיקריות של קבוצת מחלות הנקראות מחלות מעי דלקתיות (IBD), שיכולות לערב הן מערכת העיכול והן איברים אחרים כגון מפרקים, עור, עיניים ואחרים. למרות כמה מאפיינים משותפים בין שתי המחלות, ישנם מספר הבדלים כגון נטייה גנטית, גורמי סיכון ותכונות קלינית, ממצאים אנדוסקופיים והיסטולוגיים. הגורם המדויק של מחלת מעי דלקתית אינו ידוע (37-40).
השכיחות של מחלת מעי דלקתית גדלה בעיקר במדינות המערב ב-50 שנים האחרונות עד 120-200 / 100,000 ו- 50-200 / 100,000 ל-UC ו –CD בהתאם (41). הסיבות לעלייה זו אינן ידועות, אך לגורמים סביבתיים עשוי להיות תפקיד מכריע. להשמנת יתר אותה עקומה של עליה בשכיחות, ולכן מספר עבודות דווחו על הקשר IBD והשמנת יתר.
עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD (42), והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים (43).
הקשר בין השמנת יתר והסיכון ללקות ב-CD נמצא במחקר גדול חדש (OR = 1.02–3.47) (27), יתר על כן, סקירת ספרות שיטתית חדשה של נתונים אפידמיולוגים מ-19 מחקרים שכללו 1,269 חולי CD ו- 1,340 חולי UC, הגיעה למסקנה כי צריכה תזונתית גבוהה של שומן מגבירה את הסיכון ללקות ב-IBD (44).

השמנה וטרשת נפוצה (- Multiple sclerosis MS)


MS היא המחלה הכרונית הנפוצה ביותר של מערכת העצבים המרכזית. היא מתאפיינת על ידי מיקום של דלקת או דמיאלינציהdemyelination (פגיעה בחומר הלבן) במוח ובחוט השדרה, הבאה לידי ביטוי במגוון רחב של תסמינים נוירולוגיים. MS פוגעת בעיקר באנשים צעירים בגיל 20 עד 50, כשהגיל הממוצע הוא 30, למרות שהמחלה עלולה להתפתח גם בילדות ואחרי גיל 60 (45).
מספר האנשים בעולם החיים עם MS מוערך ב"כ- 2.3 מיליון בשנת 2013, עם עלייה בשכיחות בעשורים האחרונים. במדינות רבות מחלת MS היא הסיבה המובילה למוגבלות לא טראומטית אצל מבוגרים צעירים (46). הסיבה לטרשת נפוצה עדיין לא ידועה, עם זאת, גורמים גנטיים, סביבתיים וחיסוניים מעורבים באטיולוגיה של המחלה (47,48). ילדות וגיל ההתבגרות נחשבות לתקופות קריטיות של רגישות לקידום גורמים אלו. לצד העלייה של MS יש עליה בשכיחות של ילדים הסובלים מעודף משקל והשמנת יתר בעשורים האחרונים. ברחבי העולם, 170 מיליון ילדים (בני 18) סובלים מעודף משקל (49,50). מספר עבודות דווחו על רמות גבוהות של Leptin, Resistin בחולים עם טרשת נפוצה, דבר שיכול לתמוך בקשר בין השמנת יתר ומחלה זו (50).

בשנת 2013 Ajeganovic וחבריו עקבו אחרי קבוצה של 1,596 חולים עם תחילת דלקת מפרקים שגרונית לזמן ממוצע של 9.5 שנים, ומצאו שערך BMI ≥30 kg/m2 קשור באופן ישיר עם פעילות מחלה גבוהה יותר, על פי תוצאות שאלון הערכת בריאות, אומדני כאב ומדדי דלקת

השמנה וסוכרת מסוג 1 (T1D)


סוכרת שייכת לקבוצה של מחלות המאופיינות על ידי חוסר ויסות של חילוף חומרים של הגלוקוז, כתוצאה מפגמים בהפרשת אינסולין, ירידה ברגישות לאינסולין, או שילוב של שניהם, דבר שמוביל להיפרגליקמיה כרונית, ולאחר מכן לסיבוכים אקוטיים וכרוניים. סוכרת מסוג 2 מתפתחת לאט, בעיקר עקב עמידות לאינסולין ותכונות של תסמונת מטבולית כולל עודף משקל, והיא איננה מחלה אוטואימונית (51,52).
בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות T1DוT2D- באופן משמעותי בכל העולם. לפיכך, מספר האנשים עם סוכרת עלה מ-153 מיליון בשנת 1980 ל-347 מיליון בשנת 2008 (53).
T1Dהוא הסוג הנפוץ ביותר של סוכרת אצל ילדים ומתבגרים (90%), שכיחותו עולה ב-4% לשנה (2).
שינויים גנטיים לא יכולים לגרום לעלייה כה מהירה, ולכן גורמים סביבתיים חשודים בהתפרצות זו. בנוסף לסוכרת מסוג 1 ו- 2 הקלאסיים מתוארים סוגים אחרים כגון: T1D אצל מבוגרים, סוכרת אוטואימונית סמויה אצל מבוגרים- Latent autoimmune diabetes in adults (LADA), המצרף קבוצה של חולים מעל גיל 35 שנים עם תכונות שלT2D , אבל עם תסמיניT1D – אוטואימוניות, ולהפך "דו-סוכרת" או "1.5 סוכרת" מאופיינים על ידי הנוכחות של סימפטומים חופפים T1D ו- T2Dאצל ילדים או בני נוער (52). עבודות שונות הדגימו את הקשר בין נשים בהריון עם השמנת יתר או העלייה במשקל במהלך ההריון והסיכון של התינוק ללקות בסוכרת מסוג 1. בנוסף הודגם כי לתינוקות עם משקל לידה מעל 4 ק"ג יש יותר סיכון ללקות בסוכרת מסוג 1 (52).


השמנה, פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (PsA)


פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית נפוצה, שכיחותה נעה בין 1-8.5% לפי האוכלוסיות השונות (54). המחלה מאופיינת במספר רחב של השלכות נלוות כגון ירידה משמעותית של איכות החיים (55). גרסתה הנפוצה, המכונה פסוריאזיס וולגאריס, מהווה 90% מכל החולים, ומתאפיינת בתפרחת עורית Papulo-squamous well-delineated (56). עם זאת, המחלה אינה מוגבלת בהכרח לעור ולציפורניים בעיקר, כ -30% מהחולים עלולים לפתח דלקת מפרקים כרונית, שנכללת בקבוצה שלSpondylarthritis , המכונה דלקת מפרקים פסוריאטית (PsA) (57). פתוגנזה של פסוריאזיס ו PSA-היא תוצאה של שילוב בין נטייה גנטית לגורמים סביבתיים וחוסר תפקוד חיסוני (58). מספר עבודות דווחו על הקשר בין השמנת יתר לבין פסוריאזיס ו- PsA(59-60). אכן, במטה-אנליזה של 16 מחקרים תצפיתיים עם סך של 2.1 מיליון משתתפים (כולל 201,831 חולי פסוריאזיס) נמצא, שבהשוואה לאוכלוסייה הכללית, לחולי פסוריאזיס יש סיכויים גבוהים יותר באופן משמעותי להשמנת יתר, עם יחס צולב של 1.46 לאנשים עם מחלה עורית קלה עד בינונית, ושל 2.23 לאנשים עם מחלה עורית קשה. עם זאת, הקשר הזה הוא נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס (61-63) ו-PsA (64-66), בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם (predisposing factor) (67,68). נכון להיום, הנתונים הזמינים מראים, כי שתי התופעות מסובכות במערכת יחסים דו-כיוונית (69). מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. כמו כן דווח שמשקל יתר משפיע על חילוף חומרים, ומפחית את היעילות לטיפול הביולוגי. זה אומר שהתזונה ואורח חיים מהווים חלק מרכזי וחשוב בטיפול אצל חולי פסוריאזיס ו-PsA, וירידה במשקל כבר הוכיחה את השפעתה החיובית על תהליך המחלה.


עבודה בינלאומית מרשימה בגודלה, שכללה 300,724 משתתפים, חקרה את הקשר בין BMI לבין הסיכון ללקות ב-IBD, והראתה שאין קשר בין השמנת יתר להשראה של UC או CD. למרות זאת, עבודה רטרוספקטיבית אחרת דווחה על קשר בין BMI ו-CD בגילאי 50-70 שנים

השמנה ומחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס (TAI)


מחלת TAI מתאפיינת בפגיעה אוטואימונית בבלוטת התריס, כולל דלקת השימוטו של בלוטת התריס (HT). אנו נתמקד ב- HT, מאז שאין מספיק נתונים על הקשר בין השמנת יתר ומחלות אוטואימוניות אחרות של בלוטת התריס. מחלת השימוטו היא המחלה האוטואימונית הנפוצה ביותר (70), ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר (71), והגורם השכיח ביותר לפגיעה בבלוטת התריס (72). שכיחותה כ- 27-448 / 100,000 לשנה על פי המחקרים והאזורים הגיאוגרפיים, ושכיחותה בקרב נשים גבוהה לפחות פי 8 מאשר בגברים (70). מדובר במחלה אוטואימונית של איבר ספציפי, המאופיינת על ידי הנוכחות של זפק (Goiter) עם חדירה של לימפוציטים לרקמה של הבלוטה (Lymphocytic infiltration). בנוסף נוצרים נוגדנים עצמיים כלפי בלוטת התריס – כולל אנטי-Thyroperoxydase (אנטי-TPO) ואנטי-Thyroglobulin נוגדנים (אנטי-TG) (73).
הסיבה והגורם למחלת השימוטו לא הובהרו במלואם, עם זאת, ברור שזו מחלה מולטי-פקטוריאלית המשלבת אינטראקציה מורכבת בין גורמים גנטיים וסביבתיים, כגון: עודף של יוד, כימיקלים סינטטיים (Synthetic chemicals) או זיהומים (Infections) (74-75).
תפקוד בלוטת התריס נחקר בהרחבה בהקשר להשמנת יתר. קשר בין השמנת יתר לבלוטת התריס הוא מורכב (76), מצד אחד, ריכוז גבוה של הורמון Thyroid-Stimulating Hormone (Thyrothropin, TSH) לעתים נמצא אצל אנשים סובלים מהשמנת יתר, ובקורלציה חיובית עם BMI (77,78). עם זאת, רמה מוגברת זו, לא תמיד מעידה על תת-פעילות של בלוטת התריס (Hypothyroidism) (79-81).
יתר על כן, במרביתה המחקרים, שינויים הורמונליים אלה לא קשורים לתהליך אוטואימוני בבלוטת התריס. מספר עבודות ראשוניות הניחו שהפרעה בתפקוד בלוטת התריס (Thyroid dysfunction) אחראית על השמנת יתר (82), עם זאת, זה נראה לא סביר, כי טיפול בתת פעילות חמורה של בלוטת התריס הראתה שיפור מינימאלי במשקל (83).
בזמן זה ידוע ששינויים בהורמוני בלוטת התריס (variations in thyroid hormones) בקרב אנשים עם השמנת יתר קשורים בעיקר להפרעה בתפקוד של ציר ההיפותלמוס, ללא תהליך אוטואימוני בסיסי. זה לא שולל שעודף משקל עשוי גם להוביל לסיכון מוגבר של פגיעה אוטואימוניות של בלוטת התריס.

מספר עבודות חזקות מראות שהשמנת יתר, דרך פעולתה הפרו-דלקתית, עלולה לפתח פסוריאזיס ו-PsA. עם זאת, הקשר נתון לוויכוח, כשכמה חוקרים מציעים כי השמנת יתר יכולה להיות גורם סיכון ללקות במחלת הפסוריאזיס, בעוד שאחרים טוענים כי העודף במשקל הוא תוצאה של תנאים אלה ולא גורם

לסיכום

מאמצים רבים מתקיימים כדי לנסות להסביר את ההתפרצות האחרונה של מחלות אוטואימוניות, וזה נושא מרתק ומעניין. השילוב של מגוון רחב של גורמים סביבתיים חשוד בקידום תופעה זאת.
עבודות שונות הראו את השפעתה השלילית של השמנת יתר על כמה מנגנונים במערכת החיסון, העלולים לגרום או להשרות מחלות אוטואימוניות (several immune-mediated conditions). לפיכך, השמנת יתר מגבירה את הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית RA, טרשת נפוצה MS , פסוריאזיס ו-PsA, וגם יכולה לקדם את ההופעה של IBD, T1D ו- TAI. יתר על כן, חולים עם משקל יתר נוטים לחוות מהלך יותר חמור של דלקת מפרקים שגרונית RA, זאבת SLE, IBD, פסוריאזיס ו-PSA, והפחתה בתגובה הטיפולית בדלקת מפרקים שגרונית, מחלת מעי דלקתית IBD, פסוריאזיס ו-PSA.
בסקירה זו, הודגם התפקיד המרכזי של אדיפוקינים והשפעתם על מערכת החיסון. מספר עבודות קליניות הוכיחו את פעולתם הפתוגנית במחלות שונות, בעיקר באמצעות התכונות הפרו-דלקתית שלהם. מנגנונים אלה עלולים להוביל להתמוטטות של סובלנות עצמית, ולקדם התפתחות של אוטואימוניות ושל מחלות אוטואימוניות הבאות בעקבות זאת. מנגד, השמנת יתר מוכרת כגורם לסביבה פרו-דלקתית חזקה. לכן, אם מחלה אוטואימונית התרחשה, השמנה עלולה להחמיר את התקדמותה ולהקשות על הטיפול בה.
למרות שפע הספרות, סקירה זו גם מדגישה כמה מגבלות ופערים בנושא זה. כך, מחקרים לעתים קרובות בעלי תוצאות הטרוגניות, והפרשנות שלהם עשויה להיות מוגבלת על ידי הטיות רבות, הקשורות למספר לא מספיק של חולים, מתודולוגיה רטרוספקטיבית (Retrospective methodology) וגורמים אחרים.
לסיכום לאור ההתפתחויות האחרונות, כנראה השמנת יתר היא המרכיב החדש של הפסיפס המורכב של אוטואימוניות. יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר תצפיות אלה, ולציין את האפקטים והמנגנונים הפתוגניים המעורבים. יתר על כן, צריך לחקור ההשפעה של השמנת יתר במגוון רחב של מחלות אוטואימוניות אחרות (84-87).

מקורות

1. Pedersen JK, Svendsen AJ, Hørslev-Petersen K. Incidence of rheumatoid arthritis in the southern part of Denmark from 1995 to 2001. Open Rheumatol J Jan 2007;1: 18–23.

2. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, Green A, Soltész G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study. Lancet Jul 13 2009; 373(9680):2027–33.

3. Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Parasitic infection and autoimmunity. Lupus Nov 2009;18(13):1144–8.

4. De Carvalho JF, Pereira RMR, Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity: the role of environmental factors. Front Biosci (Elite Ed) Jan 2009;1:501–9.

5. Bogdanos DP, Smyk DS, Invernizzi P, Rigopoulou EI, Blank M, Pouria S, et al. Infectome: a platform to trace infectious triggers of autoimmunity. Autoimmun Rev May 2013;12(7):726–40.

6. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol Oct 2013;45(2): 256–66.

7. Doria A, Sarzi-Puttini P, Shoenfeld Y. Infections, rheumatism and autoimmunity: the conflicting relationship between humans and their environment. Autoimmun Rev Oct 2008;8(1):1–4.

8. Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity— friends or foes? Trends Immunol Aug 2009;30(8):409–14.

9. Moroni L, Bianchi I, Lleo A. Geoepidemiology, gender and autoimmune disease. Autoimmun Rev May 2012;11(6–7):A386–92.

10. Van der Meer JW, Netea MG. A salty taste to autoimmunity. N Engl J Med Jun 27 2013;368(26):2520–1.
11. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2008. JAMA Jan 20 2010;303(3):235–41.
12. World Health Organization. Overweight/obesity: overweight by country. Global Health Observatory Data Repository 2008 2013; 2013.
13. Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease. J Endocrinol 2014;220(2): T47–59.
14. Gómez R, Conde J, Scotece M, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O. What's new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat Rev Rheumatol., 7(9). Nature Publishing Group; Sep 2011. p. 528–36.
15. Manzel A, Muller DN, Hafler DA, Kleinewietfeld M. Role of “western diet” in inflammatory autoimmune diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14(1):404.
16. Brown K, DeCoffe D, Molcan E, Gibson DL. Diet-induced dysbiosis of the intestinal microbiota and the effects on immunity and disease. Nutrients Aug 2012;4(11): 1552–3.
17. Soskić S, Stokić E, Isenović ER. The relationship between vitamin D and obesity. Curr Med Res Opin Jul 2014;30(6):1197–9.
18. Stofkova A. Leptin and adiponectin: from energy and metabolic dysbalance to inflammation and autoimmunity. Endocr Regul 2009;43(4):157–68.
19. Kourilovitch M, Galarza-Maldonado C, Ortiz-Prado E. Diagnosis and classification of rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2014;48–49:26–30.
20. Neovius M, Simard JF, Askling J. Nationwide prevalence of rheumatoid arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden. Ann Rheum Dis May 2011; 70(4):624–9.
21. Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, Burke V, Igel LI, Lloyd-Jones D, et al. Obesityrelated hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment—a position paper of the The Obesity Society and The American Society of Hypertension. Obesity (Silver Spring) Jan 2013;21(1):8–24.
22. Chen Y, Copeland WK, Vedanthan R, Grant E, Lee JE, Gu D, et al. Association between body mass index and cardiovascular disease mortality in east Asians and south Asians: pooled analysis of prospective data from the Asia Cohort Consortium. BMJ Jan 2013;347:f5446.
23. Ajeganova S, Andersson ML, Hafström I. Association of obesity with worse disease severity in rheumatoid arthritis as well as with comorbidities: a long-term followup from disease onset. Arthritis Care Res (Hoboken) Jan 2013;65(1):78–87.
24. Agmon-Levin N, Mosca M, Petri M, Shoenfeld Y. Systemic lupus erythematosus one disease or many? Autoimmun Rev Jun 2012;11(8):593–5.
25. Gatto M, Zen M, Ghirardello A, Bettio S, Bassi N, Iaccarino L, et al. Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rev Feb 2013;12(4): 523–36.
26. Oliver JE, Silman AJ. What epidemiology has told us about risk factors and aetiopathogenesis in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther Jan 2009;11(3):223.
27. Harpsøe MC, Basit S, Andersson M, Nielsen NM, Frisch M, Wohlfahrt J, et al. Body mass index and risk of autoimmune diseases: a study within the Danish National Birth Cohort. Int J Epidemiol 2014:1–13.
28. Amarilyo G, Iikuni N, Shi F, Liu A, Matarese G, La A. Leptin promotes lupus T-cell autoimmunity. Clin Immunol., 149(3). Elsevier Inc.; 2013. p. 530–3.
29. Fujita Y, Fujii T, Mimori T, Sato T, Nakamura T, Iwao H, et al. Deficient leptin signaling ameliorates systemic lupus erythematosus lesions in MRL/Mp- Fas lpr mice. J Immunol 2014;192(3):979–84.
30. Yu Y, Liu Y, Shi F-D, Zou H, Matarese G, La Cava A. Leptin-induced ROR-gamma-t expression in CD4+ T cells promotes Th17 responses in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2014;190(7):3054–8.
31. Liu Y, Yu Y, Matarese G, La Cava A. Fasting-induced hypoletinemia expands functional regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2013; 188(5):2070–3.
32. Katz P, Gregorich S, Yazdany J, Trupin L, Julian L, Yelin E, et al. Obesity and its measurement in a community-based sample of women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) Mar 2011;63(2):261–8.
33. Borges MC, dos Santos F de MM, Telles RW, Lanna CCD, Correia MITD. Nutritional status and food intake in patients with systemic lupus erythematosus. Nutrition 2012;28(11–12):1098–103.
34. Sinicato NA, Postal M, Peres FA, Peliçari KDO, Marini R, De Oliveira A, et al. Obesity and cytokines in childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Immunol Res 2014.

35. Rizk A, Gheita TA, Nassef S, Abdallah A. The impact of obesity in systemic lupus erythematosus on disease parameters, quality of life, functional capacity and the risk of atherosclerosis. Int J Rheum Dis Jul 2012;15(3):261–7.
36. Chaiamnuay S, Bertoli AM, Fernández M, Apte M, Vilá LM, Reveille JD, et al. The impact of increased body mass index on systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA XLVI) [corrected]. J Clin Rheumatol Jul 2007;13(3):128–33.
37. Cassinotti A, Sarzi-Puttini P, Fichera M, Shoenfeld Y, de Franchis R, Ardizzone S. Immunity, autoimmunity and inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev Jan 2014;13(1):1–2.
38. Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet Nov 3 2012;380(9853): 1590–605.
39. Ordás I, Eckmann L, Talamini M, Baumgart DC, Sandborn WJ. Ulcerative colitis. Lancet Nov 3 2012;380(9853):1606–19.
40. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med Nov 19 2009; 361(21):2066–78.
41. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology May 2011;140(6):1785–94.
42. Chan SSM, Luben R, Olsen A, Tjonneland A, Kaaks R, Teucher B, et al. Body mass index and the risk for Crohn's disease and ulcerative colitis: data from a European Prospective Cohort Study (The IBD in EPIC study). Am J Gastroenterol Apr 2013;108(4):575–82.
43. Mendall MA, Gunasekera AV, John BJ, Kumar D. Is obesity a risk factor for Crohn's disease? Dig Dis Sci Mar 2011;56(3):837–44.
44. Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol Apr 2011; 106(4):563–73.
45. Milo R, Miller A. Revised diagnostic criteria of multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):518–24.
46. World Health Organization. Altas of Multiple Sclerosis; 2013.
47. Milo R, Kahana E. Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment. Autoimmun Rev Mar 2010;9(5):A387–94.
48. Sawcer S, Franklin RJM, Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol July 2014; 13(7):700–9.
49. Lobstein T, Baur L, Uauy R. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev May 2004;5(Suppl. 1):4–104.
50. World Health Organization. Global strategy on diet. Physical activity and health: a framework to monitor and evaluate implementation; 2006 [Geneva].
51. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet Mar 22 2014;383(9922):1084–94.
52. Canivell S, Gomis R. Diagnosis and classification of autoimmune diabetes mellitus. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):403–7.
53. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million participants. Lancet Jul 2 2011; 378(9785):31–40.
54. Parisi R, Symmons DPM, Griffiths CEM, Ashcroft DM. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol Feb 2013;133(2):377–85.
55. Gelfand JM, Feldman SR, Stern RS, Thomas J, Rolstad T, Margolis DJ. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population. J Am Acad Dermatol Nov 2004;51(5):704–8.
56. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med Jul 30 2009;361(5):496–509.
57. Raychaudhuri SK, Maverakis E, Raychaudhuri SP. Diagnosis and classification of psoriasis. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):490–5.
58. Griffiths CEM, Barker JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet Jul 21 2007;370(9583):263–71.
59. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes Jan 2012;2:e54.
60. Russolillo A, Iervolino S, Peluso R, Lupoli R, Di Minno A, Pappone N, et al. Obesity and psoriatic arthritis: from pathogenesis to clinical outcome and management. Rheumatology (Oxford) Jan 2013;52(1):62–7.
61. Setty AR, Curhan G, Choi HK. Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses’' Health Study II. Arch Intern Med 2007; 167(15):1670–5.
62. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case–control study. J Invest Dermatol Jul 2005; 125(1):61–7.
63. Kumar S, Han J, Li T, Qureshi AA. Obesity, waist circumference, weight change and the risk of psoriasis in US women. J Eur Acad Dermatol Venereol Oct 2013;27(10): 1293–8.
64. Love TJ, Zhu Y, Zhang Y, Wall-Burns L, Ogdie A, Gelfand JM, et al. Obesity and the risk of psoriatic arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis Aug 2012; 71(8):1273–7.
65. Li W, Han J, Qureshi AA. Obesity and risk of incident psoriatic arthritis in US women. Ann Rheum Dis Aug 2012;71(8):1267–72.
66. Soltani-Arabshahi R, Wong B, Feng B-J, Goldgar DE, Duffin KC, Krueger GG. Obesity in early adulthood as a risk factor for psoriatic arthritis. Arch Dermatol Jul 2010; 146(7):721–6.
67. Herron MD, Hinckley M, Hoffman MS, Papenfuss J, Hansen CB, Callis KP, et al. Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol Dec 2005;141(12):1527–34.
68. Kaye JA, Li L, Jick SS. Incidence of risk factors for myocardial infarction and other vascular diseases in patients with psoriasis. Br J Dermatol Sep 2008;159(4): 895–902.
69. Carrascosa JM, Rocamora V, Fernandez-Torres RM, Jimenez-Puya R, Moreno JC, Coll-Puigserver N, et al. Obesity and psoriasis: inflammatory nature of obesity, relationship between psoriasis and obesity, and therapeutic implications. Actas Dermosifiliogr 2014;105(1):31–44.
70. McLeod DSA, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine Oct 2012;42(2):252–65.
71. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J Clin Endocrinol Metab Jul 2009;94(6):1853–78.
72. Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull Jan 2011;99: 39–51.
73. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):391–7.
74. Burek CL. Talor M V. Environmental triggers of autoimmune thyroiditis J Autoimmun 2009;33(3–4):183–9.
75. Cogni G, Chiovato L. An overview of the pathogenesis of thyroid autoimmunity. Hormones (Athens) 2013;12(1):19–29.
76. Rotondi M, Magri F, Chiovato L. Thyroid and obesity: not a one-way interaction. J Clin Endocrinol Metab Feb 2011;96(2):344–6.
77. Fox CS, Pencina MJ, D'Agostino RB, Murabito JM, Seely EW, Pearce EN, et al. Relations of thyroid function to body weight: cross-sectional and longitudinal observations in a community-based sample. Arch Intern Med Mar 24 2008;168(6):587–92.
78. Nyrnes A, Jorde R, Sundsfjord J. Serum TSH is positively associated with BMI. Int J Obes (Lond) Jan 2006;30(1):100–5.
79. Michalaki MA, Vagenakis AG, Leonardou AS, Argentou MN, Habeos IG, Makri MG, et al. Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid Jan 2006;16(1):73–8.
80. Rotondi M, Leporati P, La Manna A, Pirali B, Mondello T, Fonte R, et al. Raised serum TSH levels in patients with morbid obesity: is it enough to diagnose subclinical hypothyroidism? Eur J Endocrinol Mar 2009;160(3):403–8.
81. Radetti G, Kleon W, Buzi F, Crivellaro C, Pappalardo L, Iorgi N. Thyroid function and structure are affected in childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab 2014;93(12): 4749–54.
82. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bülow I, Perrild H, Ovesen L, et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab Jul 2005;90(7):4019–24.
83. Portmann L, Giusti V. Obesity and hypothyroidism: myth or reality? Rev Med Suisse Apr 4 2007;3(105):859–62.
84. Rodrigues CEM, Vendramini MB, Bueno C, Bonfá E, De Carvalho JF, Paulo-sp S, et al. Adipocytokines in primary antiphospholipid syndrome : potential markers of low-grade inflammation, insulin resistance and metabolic syndrome. Clin Exp Rheumatol 2012;30(6):871–8.
85. Gary T, Belaj K, Bruckenberger R, Hackl G, Hafner F, Froehlich H, et al. Primary antiphospholipid antibody syndrome — one further aspect of thrombophilia in overweight and obese patients with venous thromboembolism. Obesity 2013; 21(9):463–6.
86. Gheita T, El-Gazzar I, El Shazly R, El-Din A, Abdel-Rasheed E, Bassyouni R. Elevated serum resistin in juvenile idiopathic arthritis: relation to categories and disease activity. J Clin Immunol 2013;33(1):297–301.
87. Filkovà M, Senolt L, Vencovsky J. The role of resistin in inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep 2013;15(6):336.

תיאור מקרה

מיכל מור, דיאטנית קלינית מטפלת בצליאק

רינת בת ה- 16 הגיעה אלי עם הוריה. רינת אובחנה כחולת צליאק לפני כשנה, ועדיין רמת הנוגדנים לצליאק בדמה, גבוהה מהנורמה. רינת נערה חברותית מאוד,אוהבת לבלות, לצאת למסיבות ולשבת בבתי קפה עם חברות. לרינת אחות בכיתה י"ב ושני אחים צעירים.
ההקפדה בבית מלאה, ורק לאחר בדיקת הדם האחרונה גילו ההורים שמחוץ לבית רינת לא מקפידה על הדיאטה.
לטענתה, מאז גילוי הצליאק "נהרסו לה החיים" והיא מסרבת לקבל את המגבלה התזונתית שנכפתה עליה. רינת מאמינה שהצליאק פוגע בה חברתית ומתעלמת מהנזקים הבריאותיים.
הקושי העיקרי של רינת הינו ביציאה לבילויים ואכילה מחוץ לבית. היא מתביישת לצאת לחברות כשהיא לוקחת אוכל מהבית, ובבתי קפה מתביישת לשאול לגבי מנות נטולות גלוטן. רינת נבוכה כשחברותיה מציעות לה לבחור בית קפה שמתאים לה, ואם הן מעירות לה שהיא לא מקפידה על הדיאטה, היא מתפרצת עליהן שהן לא מבינות מה זה ושלא יתערבו.
ההורים מוטרדים מאוד מאחר והם מבינים לעומק את ההשלכות של אי שמירה על הדיאטה. ההורים מתקשים להתמודד עם רינת ועם התקפי הזעם שלה, ותוהים אם מקורם בגיל ההתבגרות או במחלת הצליאק. בנוסף זקוקים לעצות בנוגע לניהול מטבח משולב-גלוטן ונטול גלוטן ולכן הגיעו אלי להתייעצות.

שאלה לפסיכולוגית:
כיצד ניתן לעזור לרינת שנמצאת בגיל ההתבגרות ולהוריה להתמודד עם ההגבלות התזונתיות החלות עליה?

דנה הראל, פסיכולוגית בהתמחות התפתחותית (פסיכולוגית ילדים) ומאבחנת פסיכו-דידקטית מוסמכת.

רינת נמצאת בעיצומו של גיל ההתבגרות. תקופה שמאופיינת בתנודות רגשיות, רגישות רבה לתגובות הסביבה, רצון לייחודיות, אך גם לדמיון לקבוצת השווים, לכן לא מן הנמנע שהפן התזונתי וההגבלות התזונתיות החלות עליה, יוצרות קונפליקט: מצד אחד היא רוצה להידמות לחבריה, לא להתבלט בחריגותה ולהינות מבילויים חברתיים משותפים עמם (וכיום מרבית הבילויים כוללים אכילה מחוץ לבית), מצד שני רינת מודעת להיותה חולת צליאק ולחשיבות השמירה על דיאטה נטולת גלוטן.
הוריה של רינת, במקביל אליה, גם עוברים תהליך של "התבגרות" – רינת גדלה וחלים בה שינויים ואלו דורשים מענה מותאם. בניגוד לילדים שלרוב מושפעים רבות מהוריהם ומעוניינים לרצותם, מתבגרים עלולים להפגין תגובות התנגדות והתרסה כלפי ההורים, מרד ודרישה לאוטונומיה. טוב יעשו ההורים אם יכירו בשינויים החלים על ילדם המתבגר, יכבדו את רצונותיו ויבינו שמדובר בתהליך נורמטיבי ואוניברסלי. עם זאת, ההורים והבית הם המקום המוגן, הבטחון שיש למתבגר: חשובה עבורו הידיעה שלאורך תקופת ההתבגרות יש זוג הורים אחראיים שדואגים לו, גם אם כלפי חוץ הוא לא מפגין זאת.
אי לכך, בהתייחס למקרה הספציפי של רינת, תגובה מותאמת מצד הוריה צריכה לכלול מספר היבטים: הכלה והכרה בקושי של רינת – לעודד שיח פתוח כולל על הקשיים המלווים אותה מבלי לגרוע מעוצמתם. כנגד זאת, נקיטת גישה אסרטיבית וחד משמעית – אין לסטות מן הדיאטה נטולת הגלוטן. כדאי להציע פתרונות הולמים, לשתף את רינת בהכנת הארוחות, לשאול לחוות דעתה, לרתום אותה לקניות המצרכים, לשאול: מה לדעתך יעזור לך להקפיד על הדיאטה? כיצד אנחנו יכולים להיות לך לעזר? לכבד את העדפותיה התזונתיות הלגיטימיות, לסייע לה לחוש שליטה על חייה ואחריות על בריאותה. חשוב כמובן, כמו בכל גיל, לחזק אותה ולהחמיא לרינת על מאמציה, לחשוף אותה לכוחות הקיימים בה, להיות לצידה ברגעי השבר, ולזקוף לזכותה דבקות בדיאטה המאתגרת, על אף הקשיים.
בגיל ההתבגרות לא אחת השפעות ההורים על המתבגר מצטמצמות, והזרקור עובר לדמויות משמעותיות אחרות – חברים, מורה קרובה, בת דודה, מדריכה בתנועת הנוער, רופאת המשפחה וכו'. לעתים, כשמאמצי ההורים להסברים עולים בתוהו, כדאי לרתום את אחת הדמויות המשמעותיות, ולפנות אליה בבקשה לעזר. יתכן שרינת תדחה את הסברי הוריה, אך כשאלו יגיעו מפיו של אדם קרוב לליבה, המטרות יושגו.
באותן שיחות הסבר צריך לזכור שמתבגרים לעיתים רואים לטווח הקרוב, ושנושאים שנראים רלוונטיים עבורנו, בשלב זה של חייהם, לא נמצאים במרכז הבמה. את מקומם תופסים נושאים אחרים, כגון גיוס לצבא, יחסי חברות עם בני המין השני, מראה חיצוני, הצלחה בבחינות הבגרות, או קבלה לתיכון וכו'. בהקשר למחלת הצליאק – לא בטוח שהסברים שאכילת גלוטן מזיקה לבריאות הם אלו שירתיעו את רינת. מומלץ להסביר כי מחלת צליאק שאינה מטופלת כראוי עלולה לגרום לחוסרים תזונתיים, ואלו עלולים להתבטא בקשיי ריכוז שיפגמו בלמידה, בפגיעה אפשרית במראה העור, השיניים והשיער, בחיוורון ובחוסר חיוניות, בתוצאות בדיקות רפואיות לא תקינות (כגון אנמיה) שישפיעו על שיבוצה ותפקודה בצבא, ובנוסף היא עלולה לסבול מכאבים, נטייה לדיכאון ומצבי חולי אחרים.
כדאי לבחון האם היכרות עם בני נוער המתמודדים עם צליאק תסייע לרינת בהתמודדותה האישית, או תשיג את התוצאה ההפוכה. יש אנשים שתמיכה והזדהות חברתית תעצים אותם, ויש כאלו שיעדיפו לתת למחלת הצליאק ביטוי קטן יותר בחייהם. שתי הבחירות הנן מקובלות.
התקפי זעם, עצבות ואף אי הקפדה מלאה על דיאטה נטולת גלוטן, שכיחים בגיל ההתבגרות ומתרחשים גם אצל חולי צליאק שאובחנו בגיל הילדות ושעד כה לקחו אחריות מלאה בשמירתם על בריאות תקינה. למרות שסיטואציות אלו מערערות את בטחון ההורים וגורמות לקשיים ולבלבול רב, באמצעות תגובות מותאמות מצידם ומצד הסביבה, רוב רובם של המתבגרים יצלחו את המשבר, ובמהרה ישמרו על דיאטה ללא גלוטן במקביל להתמודדות יומיומית עם תנודות במצב הרוח ובמוטיבציה להתמודדות עם האתגרים התזונתיים שמחלת הצליאק מציבה עבורם. זו תקופה לא פשוטה, אך זמנית, ומחזקת הן את המתבגר והן את הוריו.
במקרים מסוימים בהם הקשיים יהיו ממושכים ויתבטאו בהיבטים נוספים בחיי המתבגר (פגיעה בלימודים, חרדה, הרחקת חברים וכו') על ההורים לגלות עירנות ולא להסס להיעזר באיש מקצוע בתחום הטיפולי שיסייע לו ולהם.