Review

Review Image

תזונה ודלקת - האם השלם גדול מסכום חלקיו ? ד"ר גל דובנוב-רז

ד"ר גל דובנוב-רז

מרפאת ספורט, תזונה ואורח חיים בריא,

בית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים, מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר

 

לפני כמעט אלפיים שנה הגדירו הרומאים את הדלקת, ואפיינו את חמשת מרכיביה הקלאסיים  – אודם, נפיחות, כאב, חום ואבדן תפקוד. במקור, התהליך הדלקתי עוזר להלחם בזיהומים ובתאי גוף בלתי תקינים, ובכך מציל חיים. עם זאת, התהליך הדלקתי הינו חרב פיפיות: מחד, עוזר ומגן כנגד פתוגנים שונים, אך מאידך, עלול בפני עצמו לגרום לתחלואה אם הוא פועל ביתר, או ללא צורך. התהליך הדלקתי כולל תהליכים מולקולריים רבים, אשר מוכרים בחלקם, ואף מושפע מנטייה גנטית, שגם היא הולכת ומתבררת במרוצת השנים. ידע רב הצטבר לגבי התהליך הדלקתי מאז תובנות הרומאים, אך עם זאת, עדיין רב הנסתר על הגלוי. מרכיבי מזון רבים קשורים לתהליך הדלקתי. חלק ממרכיבי המזון מסייעים לפעילות מערכת החיסון וללחימה במחוללים, בעוד חלק אחר עוזר בריסון הדלקת כאשר מתרחשת ביתר.

'דלקת' הוא שם כללי לביטוי הקליני של תהליך בו מערכת החיסון מופעלת ביתר, כתגובה לטריגר מסוים. סביר, כי במקור נועדה היא לעזור בלחימה במחוללי מחלה מסוגים שונים, ולצורך כך צוידנו במגוון רחב של תאים ועשרות חלבונים שונים. הביטוי הבולט לעין של הדלקת הוא זה אשר תואר לפני כמעט אלפיים שנה ע"י הרומאים, ומוכר כחמשת מרכיביה הקלאסיים  – אודם, נפיחות, כאב, חום ואבדן תפקוד.

במקור, התהליך הדלקתי עוזר להלחם בזיהומים ובתאי גוף בלתי תקינים, ובכך מציל חיים. עם זאת, התהליך הדלקתי הינו חרב פיפיות: מחד, עוזר ומגן כנגד פתוגנים שונים, אך מאידך, עלול בפני עצמו לגרום לתחלואה אם הוא פועל ביתר, או ללא צורך. לדוגמא, ישנם מקרים בהם המערכת "נדלקת" ללא מחולל מזוהה ותוקפת את אברי הגוף עצמו, כמו במגוון הרחב של המחלות האוטואימוניות. סוג נוסף של פעילות בלתי-תקינה הוא אלרגיה. במקרים אלו, זרוע ספציפית של מערכת החיסון, הכוללת את התאים האאוזינופילים, תאי המאסט, נוגדנים מסוג IgE, וכן חלבונים מתווכים שונים, פועלת ביתר שאת כנגד גורם זר, אשר לרוב אינו מסוכן כלל. לדוגמא, מקרי אלרגיה למזון או לתרופות, או התקף אסתמה כתגובה לנגיף נשימתי פשוט.

לעתים התהליך הדלקתי הינו תת-קליני, מלווה מצבים פתולוגיים אחרים ומחמיר אותם – כגון הדלקת הנלווית לשקיעת השומן בטרשת העורקים [1], או זו הנלווית לשקיעת חלבוני העמילואיד במחלת אלצהיימר [2].

התהליך הדלקתי כולל תהליכים מולקולריים רבים, אשר מוכרים בחלקם [3], ואף מושפע מנטייה גנטית, שגם היא הולכת ומתבררת במרוצת השנים. ידע רב הצטבר לגבי התהליך הדלקתי מאז תובנות הרומאים, אך עם זאת, עדיין רב הנסתר על הגלוי.

מרכיבי מזון רבים קשורים לתהליך הדלקתי, ומשני היבטיו אשר תוארו מעלה. חלק ממרכיבי המזון מסייעים לפעילות מערכת החיסון וללחימה במחוללים, בעוד חלק אחר עוזר בריסון הדלקת כאשר מתרחשת ביתר. אסקור מספר דוגמאות לתרומת מרכיבי מזון שונים בכל אחד מהמצבים.

מרכיבי מזון המסייעים לתהליך הדלקתי

 חלבון

תהליכי דלקת כרוניים, בין אם על רקע זיהומי (כגון שחפת ואיידס), דלקתי (מחלות אוטואימונית כגון דלקת מפרקים כרונית ומחלת מעי דלקתית) או גידולי (כגון סוגי סרטן כרוניים), גורמים לרוב לירידה במסת הגוף הרזה [4]. הסיבה העיקרית לכך היא, שחלבוני הדלקת הרבים עשירים בחומצות אמינו מסועפות שרשרת, בניגוד לחלבונים האגורים בגוף (אלבומין, חלבוני השריר). לכן, לשם ייצור כמויות מוגברות של חלבוני הדלקת, יש צורך בפירוק כמות גדולה יותר של מאגר החלבון בגוף. לשם צמצום השימוש במאגרי הגוף ליצירת חלבוני הדלקת, יש לוודא צריכת חלבון מספקת בתזונה בכמות רבה יותר לעומת הדרישות של האדם הבריא. באופן כללי, יש לוודא צריכה של לפחות 1.2-1.4 גרם חלבון/ק"ג משקל גוף במצבי דלקת כרוניים [4]. בחולים המאושפזים ביחידות לטיפול נמרץ, דרושים לפחות 1.5 גרם חלבון לק"ג משקל גוף [5] – אך כמובן שיש להתאים את הכמויות אישית לכל חולה. חשיבות רבה נמצאה למספר חומצות אמינו נוספות, בעיקר גלוטמין, אשר משפרת את פעילות מערכת החיסון, ולאוצין וחומצות אמינו מסועפות נוספות, אשר מעודדות בניית רקמת שריר ומצמצמות את הפגיעה בה בעת סטרס.

חלבוני הדלקת הרבים עשירים בחומצות אמינו מסועפות שרשרת, בניגוד לחלבונים האגורים בגוף (אלבומין, חלבוני השריר). לכן, לשם ייצור כמויות מוגברות של חלבוני הדלקת, יש צורך בפירוק כמות גדולה יותר של מאגר החלבון בגוף.

ויטמין D

אחד הנושאים ה"חמים" ביותר בתחום התזונה כיום הינו ויטמין D. בעשורים האחרונים עלתה שכיחות המחסור בויטמין D ברחבי העולם המערבי, ורמות בלתי תקינות נמצאות בקרב עשרות אחוזים מהאוכלוסייה הכללית, גם בישראל [6]. במספר מחקרים תצפיתיים זוהה קשר בין מחסור בויטמין D לבין הסיכון לפתח זיהומים נשימתיים בגילאים שונים – החל מילודים ועד לאוכלוסיה הבוגרת [7-9], בשני מחקרים התערבותיים הודגמה הפחתה של זיהומים אלו בעקבות תיסוף של הויטמין [10,11], אך המחקרים נערכו בקרב ילדים בעלי רמות בסיסיות נמוכות מאוד. במחקרים אשר בוצעו במבוגרים ובאוכלוסיות מערביות, לא הודגמה הגנה שכזו. זיהום נשימתי משמעותי נוסף בו ויטמין D  הינו בעל משמעות רבה הינה מחלת השחפת [12], ומספר מחקרים התערבותיים מלמדים כי בעקבות תיסוף בוויטמין אכן ישנה הטבה במדדי מחלה שונים. במקרים רבים, לחימה במחוללי מחלה מצריכה פעילות של מספר מרכיבי מערכת החיסון, ואכן לויטמין D ישנו תפקיד כמעט בכל מרכיב – החל מסוגי התאים השונים, ועד למרכיבים החלבוניים והנוגדנים [13]. עם זאת , אין די נתונים התומכים בביצוע בדיקות סקירה לאיתור רמות נמוכות של ויטמין D, או המלצה לתיסוף לשם חיזוק פעילות מערכת החיסון או הפחתת זיהומים.

 

תזונה להפחתת דלקת

 ברפואה אנו לרוב נדרשים לדכא את התגובה הדלקתית, ולא להגבירה. הדבר נמדד על ידי סמנים שונים בדם, כגון החלבון CRP או שקיעת דם, המשמשים רבות בקליניקה, וכן על ידי ציטוקינים שונים הנמדדים בעיקר בתנאי במחקר. מבין החומרים השונים, קיימים מספר ציטוקינים אשר זוהו כמוקדים מרכזיים בתהליך הדלקתי, כגון IL-1 [14], IL-6 [15] ועוד, וכן מולקולות חדשות יותר [16]. רכיבי תזונה רבים ומסוגים שונים נמצאו כמפחיתים את התגובה הדלקתית, ובכל אחד המנגנון מוכר במלואו או בחלקו. בנוסף, תזונה דלה בשומן או בעלת אופי ים-תיכוני, נמצאה גם כמפחיתה סמני דלקת שונים.

אנטיאוקסידנטים

התהליך הדלקתי כולל הפרשת חומרים שונים מתוך תאי הדלקת אל הסביבה, ביניהם רדיקלים חמצניים. אנטיאוקסידנטים יכולים לצמצם את הנזק של תרכובות אלו, ובכך צפויים לצמצם את הנזק הרקמתי שנגרם עקב הדלקת. עם זאת, תיאוריה לחוד ומציאות לחוד.. לדוגמא, בדלקת מפרקים כרונית, אכן נמצא כי רמות אנטיאוקסידנטים בדם נמוכות, וסמני הנזק החמצוני מוגברים [17]. מתן תוסף ויטמיני A,C, E אכן שיפר את הסטטוס בדם, אך לא נבדקה השפעה קלינית. בסקירה אשר סיכמה מספר מחקרים, בהם נתנו תוספי סלניום או ויטמיני A,C,E לדלקות מפרקים, לא נמצאה הוכחה ליעילותם, אלא ממצאים סותרים [18]. במחקר מאוחר יותר, של תוסף ויטמין C עם קוורצטין או תוסף חומצה ליפואית, לא נמצאה השפעה על מדדי דלקת או מדדי דלק המפרקים [19]. גם במחלת מעי דלקתית, אשר כוללת גם היא פעילות דלקתית רבה, נמצאו רמות נמוכות של אנטיאוקסידנטים בדם [20]. טרם פורסמו מחקרים איכותיים בהם בחנו את השפעת מתן אנטיאוקסידנטים על פעילות המחלה. מצב מחלה נוסף בו תלו תקוות רבות באנטיאוקסידנטים, הוא טרשת העורקים ואירועים לבביים. עדויות תצפיתיות רבות בשנות ה-90 זיהו קשר בין רמות אנטיאוקסידנטים בדם או צריכתם לבין סיכון מופחת למחלות לב וכלי דם. בהמשך פורסמו תוצאות מחקרים התערבותיים רבים, וכמעט בכולם לא נמצא כי מתן אנטיאוקסידנטים מפחית את הסיכון לתחלואה מסוג זה [לדוגמא 21,22]. לפיכך, מהידוע כעת לגבי מחלות דלקתיות קשות או תת-קליניות כגון טרשת העורקים, אין תימוכין למתן אנטיאוקסידנטים כאמצעי טיפולי. עם זאת, יש מקום רב למחקר קליני נוסף בתחום המחלות האוטואימוניות.

פוליפנולים

פוליפנולים הינם תרכובות צמחיות מסוגים רבים, כולל גניסטאין, קוורצטין, רסברטרול, כורכומין ועוד. תרכובות אלו נמצאו כמשפיעות על אתרים רבים בתהליך הדלקתי, כגון השפעה על פעילות כל סוגי תאי הדלקת, על חלבונים שונים, פעילות דמוית אסטרוגן ועוד [23]. המחלות הנחקרות כוללות דלקת מפרקים, מחלת מעי דלקתית, אסתמה, טרשת העורקים, התסמונת המטבולית, סרטן, דלקות עור או כבד ועוד. עקב המגוון הרחב של החומרים וההשפעות השונות ביניהם, קשה להתייחס אליהם כקבוצה אחידה מבחינה קלינית, ויש לבחון את ההשפעה של כל חומר בפרד, ועל כל מחלה באופן ספציפי. אחד החומרים הבולטים הוא רסברטרול- פוליפנול הנמצא בעיקר בענבים ויין אדום, מספר סוגי פטל, בוטנים, וצמחים נוספים [24]. הוא מפחית את התהליך הדלקתי במספר מנגנונים, והינו אנטיאוקסידנט פוטנטי. למרות מחקרים רבים במעבדה, ולמרות מחקרים תצפיתיים לגבי הקשר בין צריכת ענבים ויין עם תחלואה, מפתיע כי כמעט ולא פורסמו מחקרים קליניים עם חומר זה. פוליפנול בולט נוסף הוא הכורכום, אשר גם הוא בעל תכונות אנטי-דלקתיות, ובעל פוטנציאל בטיפול בסרטן, אלצהיימר, טרשת נפוצה ועוד. במחקר איכותי אחד נמצא כי מסייע ברמיסיה במחלת מעי דלקתית [25]. גם כאן יש עדיין צורך במחקרים קליניים נוספים, לשם חידוד הפוטנציאל הטיפולי באדם.

חומצות שומן רב-בלתי רוויות

בשונה ממרכיבי תזונה אנטי-דלקתיים אחרים, חומצות השומן הרב-בלתי רוויות מסוג אומגה-6 ואומגה-3 משמשות בין היתר כאבני בניין ליצירת חומרים דלקתיים מרכזיים – פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים. חומצות השומן מסוג אומגה-6 נחשבות כפרו-דלקתיות, שכן הפרוסטגלנדינים והלויקוטריאנים הנוצרים מהן מעודדים יצירת חלבונים דלקתיים מרכזים כגון TNF, CRP, ומספר ציטוקינים (איור 1?). מאידך, חומצות שומן מסוג אומגה-3 הינן אנטי-דלקתיות, ובשני מנגנונים עיקריים: האחד, הן מתחרות על אותם אנזימים שמאריכים את חומצות האומגה-6, ובכך מפחיתים את ייצור החומרים הדלקתיים. המנגנון השני כולל יצירת פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים שונים מעט, אשר פעילותם היא אנטי-דלקתית (איור 2). ישנן עדויות רבות ממחקרי מדע בסיסי וממחקרים תצפיתיים, כי צריכת גבוהה של חומצה לינולאית (אומגה-6, אבן היסוד ליצירת חומצה אראכידונית) מעודדת תהליכי דלקת [26]. עם זאת, מעיון במחקרים קליניים התערבותיים כפולי סמיות, לא נמצאה בהכרח השפעה כזו [27], וברור כי גם כאן יש צורך במחקר רב נוסף. מעבר למנגנון עיקרי זה, חומצות שומן מסוג אומגה-3 מפחיתות דלקת בשתי דרכים נוספות לפחות: הן מפחיתות את יצור המתווך התוך-תאי החשוב NFkB, הקשור עם תגובת עקה, והן משפיעות על נוזליות ממברנות התאים, אשר בתורה משפיעה על פעילות רצפטורים למתווכים דלקתיים שונים [28].

למרות ההשפעה האנטי-דלקתית של משפחת אומגה-3 (ובעיקר החומצות ארוכות השרשרת DHA, EPA), לא נמצאה השפעה של חומרים אלו על חומרת מחלת מעי דלקתית [29], אך כן בדלקת מפרקים [30]. עם זאת יש לזכור כי קיימות תרופות פוטנטיות ביותר, המדכאות את מערכת החיסון והתהליך הדלקתי הפתולוגי ביעילות רבה, ויתכן ותוספי התזונה יתאימו למקרים קלים יותר או כתוספת לטיפול התרופתי המקובל.

תזונה ים תיכונית

בנוסף למחקר בנושא מרכיבי מזון ספציפיים ודלקת, נערך מחקר רב גם לגבי מבנה התזונה הכללי. מחקרים תצפיתיים והתערבותיים רבים, ובמגוון של אוכלוסיות, הציגו שוב ושוב כיצד התזונה הים תיכונית, העשירה בירקות, פירות, קטניות ודגים מפחיתה מגוון רחב של סמני דלקת, בעוד תזונה מערבית העשירה בשומן, דברי מתיקה ובשר מעובד, קשורה עם רמת גבוהות יותר של דלקת [31-34]. במחקר התערבותי אשר בוצע בישראל, בו 322 משתתפים בעלי השמנה חולקו אקראית לקבוצות תזונה דלת שומן, דלת פחמימות או ים-תיכונית למשך שנתיים, נמצאה ירידה משמעותית בסמן הדלקת CRP בעקבות התזונה הים-תיכונית, אם כי גם בקבוצה שניזונה מתזונה דלת פחמימות [35]. במחקר התערבותי אחר, אשר נערך באיטליה, גם נמצא כי תזונה ים תיכונית הפחיתה את רמותיהם של מספר סמני דלקת [36], וכן הודגמה הפחתה של סמני דלקת בגברים עם התסמונת המטבולית [37]. עם זאת, ראוי לציין כי לא בכל המחקרים מוצגות תוצאות דומות [38], וסביר כי הבדלים בסוגי האוכלוסייה, הרכב התזונה וההצמדות להנחיות הם הסיבה העיקרית להבדל. כך או כך, נראה כי תזונה ים-תיכונית, אשר כוללת חלק ניכר ממרכיבי המזון הספציפיים המוכרים כמפחיתי דלקת, יעילה למטרה זו – בנוסף לשאר יתרונותיה.

כפי שהוזכר בפתיח, סוג נוסף של דלקת הינה התגובה האלרגית, אשר מתבטאת בגיל הצעיר בעיקר כצפצופים חוזרים בדרכי הנשימה או בפריחה עורית (אטופיק דרמטיטיס). נמצא כי תזונה ים-תיכונית הן במהלך ההריון [39] והן בגיל הילדות [40] מפחיתה את הסיכון לכך. גם בנושא זה ישנם הטוענים אחרת, ושוב, יש צורך במחקר נוסף לשם זיהוי אות הרכב תזונה מיטיב.

 חומצות שומן מסוג אומגה-3 מפחיתות דלקת בשתי דרכים נוספות לפחות: הן מפחיתות את יצור המתווך התוך-תאי החשוב NFkB, הקשור עם תגובת עקה, והן משפיעות על נוזליות ממברנות התאים, אשר בתורה משפיעה על פעילות רצפטורים למתווכים דלקתיים שונים

לסיכום

 

התהליך הדלקתי מאפשר חיים ולחימה במחוללים, אך לעתים עלול להוות מחלה בפני עצמו. לשם תמיכה בתהליך הדלקתי בעת לחימה בזיהומים שונים או תאי סרטן, יש צורך באספקה נאותה של אנרגיה, חלבון, ויתכן שאף שמירה על רמות נאותות של ויטמין D. מהפן השני, זוהו מספר רב של מרכיבי מזון, אשר יתכן ומסוגלים לצמצם את התהליך הדלקתי, בין אם כחלק ממחלה אוטואימונית ובין אם כשמתרחש "על אש קטנה" כפי שקורה בטרשת העורקים,  אך עד אשר יוגדרו המינונים והאינדיקציות הברורים לטיפול הדרך עוד רבה. קיימות קבוצות מזונות נוספות בעלות פוטנציאל אנטי-דלקתי, שלא הוזכרו בהרחבה, כגון דגנים מלאים [41], מגנזיום [42], חומצה לינולאית מצומדת (CLA) [43] וגם מוצרי חלב [44]. גם במקרים אלו יש צורך במחקר רב נוסף לשם הכרת המינון המתאים של כל חומר, מנגנוני ספיגה ופירוק, והתאמה למצבי המחלה הספציפיים. עד אשר יזוהו אותם פרמטרים "פרמקולוגיים" אלו, נותר להמשיך ולצרוך תזונה מאוזנת וים-תיכונית, הכוללת את כל הרכיבים אשר תוארו לעיל גם יחד, וזאת לשם מגוון יתרונות בריאותיים, כולל הפחתת מדדי דלקת.

 

מסגרות טקסט     

 

  1. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:2045-51.
  2. Czirr E, Wyss-Coray T. The immunology of neurodegeneration. J Clin Invest 2012;122:1156-63.
  3. Omenetti A, Chiesa S, Gattorno M. Principles of inflammation for the pediatrician. Pediatr Clin North Am 2012;59:225-43.
  4. Guadagni M, Biolo G. Effects of inflammation and/or inactivity on the need for dietary protein. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009;12:617-22.
  5. Singer P, Berger MM, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: intensive care. Clin Nutr 2009;28:387-400.
  6. Oren Y, Shapira Y, et al. Vitamin D insufficiency in a sunny environment: a demographic and seasonal analysis. Isr Med Assoc J 2010;12:751-6.
  7. Maxwell CS, Carbone ET, Wood RJ. Better newborn vitamin D status lowers RSV-associated bronchiolitis in infants. Nutr Rev 2012;70:548-52.
  8. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA. Association Between Serum 25-Hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009;164:384-390.
  9. Laaksi I, Ruohola JP, et al. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr 2007;86:714-7.
  10. Urashima M, Segawa T, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr 2010;91:1255-60.
  11. Camargo CA Jr, Ganmaa D, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia. Pediatrics 2012;130:e561-7.
  12. Martineau AR, Honecker FU, et al. Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:793–798
  13. Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc Nutr Soc 2012;71:50-61.
  14. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood 2011;117:3720-32.
  15. Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 2:S3.
  16. de la Fuente H, Cibrián D, Sánchez-Madrid F. Immunoregulatory molecules are master regulators of inflammation during the immune response. FEBS Lett 2012;586:2897-905.
  17. Jaswal S, Mehta HC, Sood AK, Kaur J. Antioxidant status in rheumatoid arthritis and role of antioxidant therapy. Clin Chim Acta 2003;338:123-9.
  18. Canter PH, Wider B, Ernst E. The antioxidant vitamins A, C, E and selenium in the treatment of arthritis: a systematic review of randomized clinical trials. Rheumatology 2007;46:1223-33.
  19. Bae SC, Jung WJ, et al. Effects of antioxidant supplements intervention on the level of plasma inflammatory molecules and disease severity of rheumatoid arthritis patients. J Am Coll Nutr 2009;28:56-62.
  20. Hengstermann S, Valentini L, et al. Altered status of antioxidant vitamins and fatty acids in patients with inactive inflammatory bowel disease. Clin Nutr 2008;27:571-8.
  21. Sesso HD, Buring JE, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.
  22. Cook NR, Albert CM, et al. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women's Antioxidant Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2007;167:1610-8.
  23. González R, Ballester I, et al. Effects of flavonoids and other polyphenols on inflammation. Crit Rev Food Sci Nutr 2011;51:331-62.
  24. Smoliga JM, Baur JA, Hausenblas HA. Resveratrol and health–a comprehensive review of human clinical trials. Mol Nutr Food Res 2011;55:1129-41.
  25. Kumar S, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD008424.
  26. Dubnov G, Berry EM. Polyunsaturated Fatty acids, insulin resistance, and atherosclerosis: is inflammation the connecting link? Metab Syndr Relat Disord 2004;2:124-8.
  27. Johnson GH, Fritsche K. Effect of dietary linoleic acid on markers of inflammation in healthy persons: a systematic review of randomized controlled trials. J Acad Nutr Diet 2012;112:1029-41.
  28. Chapkin RS, Kim W, Lupton JR, McMurray DN. Dietary docosahexaenoic and eicosapentaenoic acid: emerging mediators of inflammation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009;81:187-91.
  29. Turner D, Shah PS, et al. Maintenance of remission in inflammatory bowel disease using omega-3 fatty acids (fish oil): a systematic review and meta-analyses. Inflamm Bowel Dis 2011;17:336-45
  30. Lee YH, Bae SC, Song GG. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and the treatment of rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arch Med Res 2012;43:356-62.
  31. Lopez-Garcia E, Schulze MB, Fung TT, Meigs JB, Rifai N, Manson JE, Hu FB. Major dietary patterns are related to plasma concentrations of markers of inflammation and endothelial dysfunction. Am J Clin Nutr 2004;80:1029-35.
  32. Esmaillzadeh A, Kimiagar M, et al. Dietary patterns and markers of systemic inflammation among Iranian women. J Nutr 2007;137:992-8.
  33. Nettleton JA, Steffen LM, Mayer-Davis EJ, Jenny NS, Jiang R, Herrington DM, Jacobs DR Jr. Dietary patterns are associated with biochemical markers of inflammation and endothelial activation in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr 2006;83:1369-79.
  34. Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Das UN, Stefanadis C. Adherence to the Mediterranean diet attenuates inflammation and coagulation process in healthy adults: The ATTICA Study. J Am Coll Cardiol 2004;44:152-8.
  35. Shai I, Schwarzfuchs D, et al. Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008;359:229-41.
  36. Esposito K, Marfella R, et al. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440-6.
  37. Richard C, Couture P, Desroches S, Lamarche B. Effect of the Mediterranean diet with and without weight loss on markers of inflammation in men with metabolic syndrome. Obesity 2012 Jun 15. doi: 10.1038/oby.2012.148.
  38. Michalsen A, Lehmann N, et al. Mediterranean diet has no effect on markers of inflammation and metabolic risk factors in patients with coronary artery disease. Eur J Clin Nutr 2006;60:478-85.
  39. Chatzi L, Torrent M, et al. Mediterranean diet in pregnancy is protective for wheeze and atopy in childhood. Thorax 2008;63:507-13.
  40. Castro-Rodriguez JA, Garcia-Marcos L, et al. Mediterranean diet as a protective factor for wheezing in preschool children. J Pediatr 2008;152:823-8.
  41. Lefevre M, Jonnalagadda S. Effect of whole grains on markers of subclinical inflammation. Nutr Rev 2012;70:387-96.
  42. Song Y, Li TY, van Dam RM, Manson JE, Hu FB. Magnesium intake and plasma concentrations of markers of systemic inflammation and endothelial dysfunction in women. Am J Clin Nutr 2007;85:1068-74.
  43. O'Shea M, Bassaganya-Riera J, Mohede IC. Immunomodulatory properties of conjugated linoleic acid. Am J Clin Nutr 2004;79(6 Suppl):1199S-1206S.
  44. Panagiotakos DB, Pitsavos CH, Zampelas AD, Chrysohoou CA, Stefanadis CI. Dairy products consumption is associated with decreased levels of inflammatory markers related to cardiovascular disease in apparently healthy adults: the ATTICA study. J Am Coll Nutr 2010;29:357-64.

 

כותרות איורים

איור 1: שינויי מסת הגוף הרזה של נער בן 17 עם מחלת מעי דלקתית, אשר פנה למרפאה לשם הגברת פעילות גופנית. ביקור המרפאה השני (חץ שחור שמאלי) התרחש לאחר התקף וטיפול בן מספר שבועות בסטרואידים. ניתן לראות ירידה של 4 ק"ג במסת הגוף הרזה בתוך חודשיים. רק כעבור 7 חודשים של אימון גופני, חזרה מסת הגוף הרזה לזו שלפני ההתקף.

איור 2: תהליך הארכת חומצות שומן רב-בלתי רוויות ממשפחות אומגה-3 ואומגה-6. חומצות השומן הראשוניות, חומצה לינולאית (אומגה-6) וחומצה אלפא-לינולנית (אומגה-3) משתמשות באותם אנזימים לשם ייצור החומצות הארוכות יותר, ובך מתחרות זו עם זו.

מחלות IBD -תזונה, דלקת ומה שביניהן, רוני ברוך

רוני ברוך M.Sc

דיאטנית היחידה לתזונה, היחידה למחלות תפקודיות של מערכת העיכול, המכון למחלות העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

 מחלות מעי דלקתיות הינן מחלות כרוניות אימונואינפלמטוריות מתישות עם אטיולוגיה לא ברורה, כאשר הטיפולים העדכניים הינם בעלי הצלחה חלקית ועם תופעות לוואי משמעותיות לטווח הארוך.

שכיחות הפנייה לרפואה משלימה בקרב חולי IBD  עומדת על 49.5%, לפיכך עולה החשיבות בקידום מעורבות תזונתית בצד וכחלק מהטיפול הכולל במחלות אלה.

ניתן להתרשם בשנים האחרונות ממגוון רחב של עבודות בנושא, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי, ונדרשות עוד עבודות קליניות מבוקרות על מנת להגיע לתובנות ומסקנות באשר לפוטנציאל הטיפולי, במעורבותם של רכיבים ומרכיבים בתזונה ובמערך החיסוני האנושי, אך זה ללא ספק פותח חלון הזדמנויות נוסף.

 מערכת החיסון של המעי היא אחת מהמערכות המוכרות והנחקרות ביותר העומדת בעומס אנטיגני גדול הקיים בתוך המעי – חיידקים, הפרשות מערכת העיכול, אנטיגנים מהמזון ועוד.

מערכת זו מתוחכמת ופועלים בה מנגנונים ותאים ייחודיים, המשלבים בתוכם מאפיינים של מערכת החיסון המיידית (innate) – לה שייכים שכבת המוצין המצפה את תאי האפיתל, הקשרים ביניהם (tight junction) והרצפטורים הייחודיים ממשפחת ה-Toll-like receptors והמערכת המאוחרת-האדפטיבית (Adaptive), לה שייך ייצור נוגדנים ספציפים לאנטיגן ושיפעול לימפוציטים מסוג B ו-T. כל הנ"ל יחד משתלבים במטרה לאפשר למערכת החיסון להגיב באופן בררני, ולאתר ולסלק אנטיגנים ופתוגנים מזיקים. אולם כאשר יש הפרעה בתפקוד אחד או חלק מהמרכיבים עשויה להיגרם פתולוגיה משמעותית ובין המוכרות הן מחלות מעי דלקתיות (IBD Inflammatory Bowel Diseases) – קרוהן (CD) ומחלת מעי כיבית (UC).

הפרדיגמה הקיימת היא שפרה-דיספוזיציה  גנטית עם הפרעה בוויסות האינטראקציה בין המיקרוביוטה במעי ומערכת החיסון המוקוזלית הן הבסיס להופעת המחלות הנ"ל הנגרמות ע"י גורמים סביבתיים (1). תזונה הינה אחד המרכיבים הסביבתיים המשמעותיים שעולה במחקרים רבים בנושא.

הניסיון לזהות גורמים תזונתיים, המהווים גורם סיכון להתפתחות מחלות IBD, במחקרים אפידמיולוגיים ותצפיתיים לא הניב הוכחות ברורות עד כה. מטה אנליזה שבוצעה לאחרונה הצליחה להוכיח קשר חיובי בין צריכה גבוהה של שומן PUFA, חומצות שומן אומגה-6 ובשר עם סיכון לפתח מחלות IBD (2).

אספקט נוסף הוא דרך השפעתה של התזונה על המיקרוביוטה במעי,  אשר מהווה גם כן מרכיב המשפיע על היארעות המחלות (3). מחקרים רבים הראו כי קיים שוני במיקרוביוטה במעי בין אנשים בריאים לבין חולי IBD, ותזונה הוכרה ככלי אפשרי למניפולציה על הרכב המיקרוביוטה  (4,5).

 במחקר cohort  פרוספקטיבי הוצע שלאנשים להם ריכוז גבוה יותר של חומצה ארכידונית ברקמת שומן (המשקף את הצריכה התזונתית) יש סיכון גבוה משמעותית לחלות בUC- . עבודות מסיקות שלמעלה מ-30% ממקרי UC  ניתן לייחס לצריכה גבוהה של ח.לינולאית  ומודיפיקציות בצריכה התזונתית עשויות למנוע UC או להפחית סימפטומים

תזונה כגורם סביבתי

ניתן לייחד  3 אספקטים חשובים בתפקיד התזונה במחלות  :IBD

  1. מניעת מצבי תת-תזונה בחולים, בפרט בילדים

תת תזונה ומחסורים תזונתיים בעיקר ביסודות קורט וויטמינים נצפים לעיתים קרובות בחולי IBD, בעיקר בתקופות של שלשולים והקאות. מניעה והכרה של המצב תוך טיפול תזונתי בחסרים הינו במוקד טיפול תומך.

2.

  • הטיפול התזונתי – בהשראה ושמירה על רמיסיה

האפקטיביות של טיפול תזונתי ראשוני בהשראה ובשמירה על רמיסיה אינו ברור.

מחשבות על אי סבילות למזונות בעיקר גלוטן, מוצרי חלב ושמרים עליהם מדווח בדרך כלל, גישות הכוללות דיאטות הימנעות או דיאטות אלמנטליות, נותרו מפוקפקות (6).

3.

  • זיהוי רכיבים תזונתיים התורמים לסיכון בהתפתחות מחלות IBD

עבודות אפידמיולוגיות המנסות להסביר את תפקיד הדיאטה באטיולוגיה של IBD    אינן חד -משמעיות. מאידך במטה-אנליזה מ-2004  נמצא שהנקה מהווה גורם מגן מפני התפתחות של   UCו-CD  (7). חלב אם, בנוסף לרכיבים אנטימיקרוביאליים, אנטי-דלקתיים ואימונומודולטוריים מכיל גם אוליגוסכרידים – פרהביוטיקה המגנה מפני IBD  מאוחר יותר בחיים. יותר מכך, הנקה משפיעה על דפוסי הקולוניזציה במעי, והקשר בין קולוניזציה עם פתוגנים ספציפיים ומחלות דלקתיות  עשוי להתבטא אח"כ במצבים הקשורים לתופעות אלרגיות (8-10).

למרות שעדיין יש צורך לבסס את התשובה האם נוגדנים כנגד אנטיגנים מהמזון הינם גורם ראשוני  ב-IBD   או משני להיווצרות דלקת במעי, מספר מחקרים תומכים בקשר בין רכיבי מזון ודלקת על בסיס מולקולרי.

 חומצות שומן

רכיבי מזון אופיניים שנצפו כבעלי השפעה על IBD  בבני אדם ובמודלים של בע"ח, ומונח ביסודם מכניזם מולקולרי מתקבל על הדעת הן חומצות שומן. ח. שומן אומגה-6 כדוגמת ח.לינולאית שיכולה להפוך לח. ארכידונית, המהווה פרהקורסור ל"משפחת" רכיבים  וסיגנלים פרו-דלקתיים הקרואים איקוזנואידים.

מאידך ח. שומן אומגה-3 ובמיוחד Eicosapentaenoic acid EPA   ו-acid  Docosahexaenoic DHA  בעלות יכולת ליצור תהליך הפוך המדכא ציטוקינים דלקתיים, ויכולות להפחית את ביטויים של גנים פרו-דלקתיים.PUFA  כמרכיבי ממברנה יכולים לשנות מבנה ותפקוד תוך יצירת  ליפוקסינים ורזולבינים, המהווים מולקולות סיגנל המעורבות בעוצמת הדלקת וכמו כן מהוות קו-פקטור ברגולציה המפחיתה את ביטויו של NFkB ("שחקן" מרכזי בתהליך הדלקתי) (11,12).

בעבודות בעכברים IL-10 deficient גנטית וכאלה שהושרו כימית בקוליטיס, הצליחה דיאטה עשירה ב-EPA  לשפר תמונה היסטולוגית של המחלה ע"י downregulating של ביטוי ציטוקינים (13). במחקר נוסף בבע"ח ראו שדיאטה עשירה בשומן רווי וחד בלתי רווי העלתה את חדירות המעי ע"י ירידה בביטוי חלבוני ה-tight junction  באופן בלתי תלוי להיותם בעלי פנוטיפ של השמנה (14).

עכברים בעלי יכולת גנטית ליצור אומגה-3 מאומגה-6 חלו בקוליטיס בעוצמה מתונה יותר בהשראת DSS  (dextran sodium sulfate  – משרה קוליטיס בעכברים) (15).

במחקר cohort  פרוספקטיבי הוצע שלאנשים להם ריכוז גבוה יותר של חומצה ארכידונית ברקמת שומן (המשקף את הצריכה התזונתית) יש סיכון גבוה משמעותית לחלות בUC-  (16).

לסיכום – עבודות אלה הסיקו שלמעלה מ-30% ממקרי UC  ניתן לייחס לצריכה גבוהה של ח.לינולאית  ומודיפיקציות בצריכה התזונתית עשויות למנוע UC   או להפחית סימפטומים (10).

עבודות נוספות בבע"ח מצביעות על כך שתוסף שלConjugated linoleic acid CLA    מדכא תהליך דלקתי במעי דרך אינדוקציה של γPPAR-  ) בעלת אפקט אנטי-דלקתי CLA .(מצויה במוצרי חלב ומיוצרת ע"י בקטריות מחומצה לינולאית במערכת העיכול האנושית, דוגמה לקשר נוסף בין דיאטה, מיקרוביוטה ומכניזם של דלקת הקשור לפתוגנזה של IBD (21-23).

 ברוך 1

סיבים תזונתיים

לסיבים תזונתיים מיוחסת השפעה חיובית, זאת ע"י מכניזם בו פרמנטציה שלהם ע"י המיקרוביוטה של המעי יוצרת ח.שומן קצרות שרשרת (SCFA) מסוג אצטט, פרופיונאט ובוטיראט, שהינן בעלות השפעה אנטי-דלקתית.

בוטיראט מהווה מקור אנרגיה עיקרי לקולונוציטים, בנוסף, מונעת שעתוק של ציטוקינים פרו-דלקתיים ע"י עיכוב NFkB , הפחתה בחדירות המעי והגברת פעילות שלPPAR-γ  (17).

השפעות אלה של SCFA  מתווכות ע"י רצפטורים GPR41 , GPR43, GPR109A שבאים לידי ביטוי באפיתל המעי (IEC) ובתאי מערכת החיסון דוגמת נאוטרופילים ואאוזינופילים.

ישנן עדויות ליעילות הטיפול ב-SCFA או בסיבים תזונתיים ממקור של נבטי שעורה שניתנו לחולי UC למשך 4 שבועות; טיפול זה העלה ריכוז ביפידובקטריה ואאובקטריה בצואה והוריד מדדים קליניים של המחלה (18).

בעבודת שפורסמה לאחרונה מובאת סקירה שעסקה בפעילות מווסתת דלקת של SCFA  ובה מגוון עבודות באשר להשפעת SCFA  ומחלות מעי דלקתיות (19).

כמו כן IBD קשורות לשינויים במיקרוביוטה ולירידה בו זמנית ב-SCFA, ושינויים אלה הינם בעלי חשיבות בהקשר שבין דלקת במעי המאופיינת בעליה בדרישה האנרגטית וקטבוליזם.

יש לציין שעדיין דרושות עבודות נוספות in vivo  בבני אדם ע"מ לבסס את הפוטנציאל הטיפולי ב-SCFA.

המיקרוביוטה

המיקרוביוטה במעי הינה בעלת תפקיד חיוני בפתוגנזה של מחלות IBD . הוכח בתצפיות שעכברים מהונדסים גנטית לפתח קוליטיס אינם חולים כאשר הם מוחזקים בסביבה germ -free; גם יצירת אילאוסטומי בחולי CD של מעי גס מונעת דלקת פעילה בקולון, וזו חוזרת כאשר מחזירים את פעילות הסגמנטים שנוטרלו תוך מעבר של צואה דרכם.

מניפולציה על ההרכב של המיקרוביוטה או שינוי בהרכב התזונתי לשינוי המטבוליזם שלה, עשויה להיות מטרה מבטיחה בטיפול ב IBD.

תצפיות בעכברים הראו שדיאטה עשירה בשומן משפיעה על הרכב המיקרוביוטה ללא תלות בפנוטיפ להשמנה; סיבים תזונתיים או פרהביוטיקה משמשים קרקע מזון לחיידקים, אך גם מסוגלים לשנות את הרכב המיקרוביוטה, לדוגמה: שילוב של אינולין ואוליגופרוקטוז העלה את ההרכב היחסי של ביפידובקטריה אאובקטריה ולקטובצילי שמעניקים יתרונות בריאותיים (10).

במעי בריא, לחיידקים טווח נרחב של תפקידים הכולל מעורבות בספיגה, אחסון של רכיבי מזון והגנה מפני פתוגנים ע"י תחרות  על קרקע מזון; הפרשה של רכיבים אנטי-בקטריאליים, עידוד אנגיוגנזיס שהינו חשוב בהתפתחות האפיתל של המעי וחשוב להתפתחות ותפקוד אופטימלי של מערכת החיסון של המעי.

בעבודה שעסקה  בהרכב המיקרוביוטה נמצאו הבדלים בין חולי CD  לעומת בריאים, כאשר בחולים נמצא יותר סטרפטוקוקוס ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית. בשתי קבוצות החולים  UC ו-CD  נמצאו רמות נמוכות יותר של ביפידובקטריה ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית; ב-UC נמצאה קורלציה בין כמות החיידקים בתרבית רקמה דלקתית ובין חומרת המחלה. עוד נצפה שחולים סובלים מאובדן מגוון של חיידקים עם עליה יחסית בכמות הפטריות; ירידה זו ביציבות מגוון רחב של חיידקים בזמן מחלה אקטיבית תומך בהיפותזה שהתדרדרות המחלה, המתחוללת עקב פעילות יתר של מערכת החיסון, נובעת מתנודתיות זו של מגוון המיקרוביוטה במעי (24).

מספר תכשירים פרוביוטיים הראו השפעה מועילה בטיפול ב-IBD   במיוחד  התערובות VSL#3, Nissle 1917  E.coli  ומספר זני לקטובצילוס (25); אלה נמצאו יעילים בשמירה על רמיסיה בסימפטומים של IBD  ובפרט בחולי UC . בעבודה In vitro  ה- Nissle 1917 E.coli מנע פלישה של מס' חיידקים פתוגנים ביניהם      Salmonella Dublin ,Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Listeria monocytogenes  שלהם השפעה המחלישה את מחסום המעי ופרוביוטיקה זו מצמצמת את השפעתם. לתאי אפיתל המעי   (EC) תפקוד כפול, מחסום וויסות של התגובה האימונית המיידית והמאוחרת. פרוביוטיקה סותרת את יכולת השריית האפופטוזיס שלEC , אותה יוצרות בקטריות פתוגניות ע"י הפרשת מרכיב מסיס במנגנון תלוי חלבוני הפאזה האקוטית.

ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-α ו- IFN-γ ידועים כמעלים את חדירות  התאים ומעכבים את ביטוי חלבוני הפאזה האקוטית hsp70  ו- hsp25  בעלי השפעה מגינה על התא, וכך מגבירים את הסיכון של תא אפיתל המעי לעבור בעתיד פגיעה ואפופטוזיס.

נמצא שLactobacillus rhamnosus GG-  מפריש 2 חלבונים p75  ו-p40  המעכבים את המסלול הפרואפופטוטי, המתווך ע"י TNF-α.

פרוביוטיקה מעורבת  בעליה בוויסות הפרשתם של דפנסין, מוצין, קלאודין ואוקלודין (מרכיבים המעורבים במחסום המוקוזלי וקשורים ל-tight junction )  וברגולציה של בטא-דפנסין-2 (26).

בעבודה שסקרה מחקרים שפורסמו עד סוף  2010  סיכמו הכותבים, שבחולי UC  עם מחלה mild to moderately שכשלו בטיפול סטנדרטי, נמצאה יעילות טובה במתן תוספת של פרוביוטיקה מסוג VSL#3  לפני הצורך במעבר לטיפול בסטרואידים ו/או טיפול אימונוסופרסיבי;  תוצאות דומות נצפו בילדים. פרוביוטיקה Nissle 1917 E.coli נמצאה כיעילה בשמירה על רמיסיה בחולי UC  (תוקף B ). VSL#3 נמצאה כיעילה בשמירה מפני פאוצ'יטיס בחולי UC  מנותחי פאוץ' (תוקף A), מאידך הנ"ל לא נמצאו יעילות בטיפול ובמניעה בחולי CD. ממצאים אלה מאשרים את ההנחה שהפתוגנזה של UC  ו-CD  שונה, במיוחד לגבי המעורבות שבין המיקרוביוטה והמאחסן (27).

בשנים האחרונות ניתנה תשומת לב למינרלים כמו ברזל ואלומיניום, רכיבים שמוספים ו/או מצויים בדיאטה. בעבודות מודל בבע"ח עם קוליטיס נמצאו ברזל ואלומיניום כמעודדי דלקת.

במודל בבע"ח לאילאיטיס ירידה לומינאלית ולא סיסטמית בברזל הייתה קשורה למניעת המחלה ולשינוי במיקרוביוטה של המעי (28-30).

לסיכום – השפעתה של הדיאטה אינה ישירה, אלא מתווכת  ע"י רכיבים  ומשתנים שונים בפעילותה המטבולית של המיקרוביוטה. בהתחשב בכך שכל פרט מכיל פרוביוטה ייחודית, עובדה זו עשויה להקשות בזיהוי רכיבי מזון שתורמים לאטיולוגיה של IBD (איור 1).

 

 בעבודה שעסקה  בהרכב המיקרוביוטה נמצאו הבדלים בין חולי CD  לעומת בריאים, כאשר בחולים נמצא יותר סטרפטוקוקוס ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית. בשתי קבוצות החולים  UC ו-CD  נמצאו רמות נמוכות יותר של ביפידובקטריה ברקמה דלקתית בהשוואה לרקמה לא דלקתית; ב-UC נמצאה קורלציה בין כמות החיידקים בתרבית רקמה דלקתית ובין חומרת המחלה. עוד נצפה שחולים סובלים מאובדן מגוון של חיידקים עם עליה יחסית בכמות הפטריות;

ויטמין D

גורמי שעתוק המשופעלים ע"י רכיבי תזונה מייצגים את הממשק הקרוב ביותר של השפעה תזונתית על וויסות בטוי של גנים. אחת הדוגמאות הטובות לכך הוא ויטמין D  (10).

מכניזם אפשרי למחסור בויטמיןD  במחלות IBD  (31):

  1. ירידה בחשיפה לשמש
  2. ירידה בצריכה פומית של ויטמין D  בחולי IBD  בהשוואה לבריאים
  3. ניתוחי כריתה של אילאום – ירידה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן
  4. ירידה בספיגת ויטמין D  במעי
  5. הפרעה במחזוריות הכבדית של מטבוליטים של ויטמין D
  6. עליה באובדן ויטמין D  במערכת העיכול כתוצאה מ-Protein – losing enteropathy

גילויו של הרצפטור לויטמין D = VDR  בתאי רקמות רבות ושונות הגבירה את התובנה לגבי תפקידו של ויטמין זה ומקומו במחלות כרוניות, כולל מחלות אוטואימוניות, וביניהן מחלות מעי דלקתיות. הצורה הפעילה של ויטמין D  פעילה במכניזם של מערכת החיסון  המיידית (innate) ע"י השראה  של ייצורathelicidin  והוא מעורב בתפקוד מערכת החיסון המאוחרת ((adaptive (איור 2).

נמצא בבע"ח שפולימורפיזם ברצפטורים של ויטמין D  קשור לרגישות יתר לפתח IBD, וטיפול בויטמין D שיפר פתוגנזה  לקוליטיס בעכברים (31-33).

הימצאות רצפטורים רגולטורים של הויטמין במגוון רחב של רכיבים במערכת החיסון (כמתואר באיור) שופכים אור על מידת השפעתו האוטואימונית (33).

תצפיות אלה מעלות את השאלה האם בקרב החולים במחלות מעי דלקתיות, להם שכיחות גבוהה יחסית במחסור בויטמין D , מחסור זה מעורב/תורם למחלה או הינו תוצאה שלה;

איור 2: ויטמין D במערכת החיסון במעי

 ברוך 2

 

 

 

 

 

 

כורכומין

דוגמה נוספת לקשר גן-תזונה נמצא במחקר עם תרכובות פוליפנוליות, שהנחקרת ביותר ביניהן – כורכומין, נמצאה מפחיתה משמעותית סימנים היסטולוגיים לדלקת בקולון, באמצעות עליה בוויסות מטבוליזם של קסנוביוטיק ואקטיבציה של γPPAR (34).

כורכומין הינה תרכובת ביואקטיבית מעכבת פעילות של ציקלואוקסיגנאז (COX-1, COX-2) ו- NF-kappaB שמעלה רגולציה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מכאן שהכורכום הינו בעל פוטנציאל טיפולי חדשני בטיפול בחולי IBD. נמצא שמתן כורכומין במינון של 360 מ"ג 3-4 פעמים ביום שיפר ממדי דלקת והישנות תסמינים קליניים של המחלה, מכאן שהשימוש הבטוח בתוסף ויכולתו האנטי-דלקתית מבססת את מעמדו כבעל פוטנציאל טיפולי חדשני בטיפול בחולי IBD  (35).

בעבודה שסקרה מחקרים שפורסמו עד סוף  2010  סיכמו הכותבים, שבחולי UC  עם מחלה mild to moderately שכשלו בטיפול סטנדרטי, נמצאה יעילות טובה במתן תוספת של פרוביוטיקה מסוג VSL#3  לפני הצורך במעבר לטיפול בסטרואידים ו/או טיפול אימונוסופרסיבי;  תוצאות דומות נצפו בילדים.

לסיכום

מחלות מעי דלקתיות הינן מחלות כרוניות אימונואינפלמטוריות מתישות עם אטיולוגיה לא ברורה, כאשר הטיפולים העדכניים הינם בעלי הצלחה חלקית ועם תופעות לוואי משמעותיות לטווח הארוך.

שכיחות הפנייה לרפואה משלימה בקרב חולי IBD  עומדת על 49.5%, לפיכך עולה החשיבות בקידום מעורבות תזונתית בצד וכחלק מהטיפול הכולל במחלות אלה (36).

ניתן להתרשם בשנים האחרונות ממגוון רחב של עבודות בנושא, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי ונדרשות עוד עבודות קליניות מבוקרות על מנת להגיע לתובנות ומסקנות באשר לפוטנציאל הטיפולי, במעורבותם של רכיבים ומרכיבים בתזונה, במערך החיסוני האנושי, אך זה ללא ספק פותח חלון הזדמנויות נוסף.

  1.  Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature.2007;448:427-34.
  2. Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: asystematic review of the literature .

Am J Gastroenterol 2011;106:563-73.

  1. Sartor RB .Mechanisms of disease :pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:390-407.
  2. Frank DN St, Amand AL, et al. Molecular-phylogenrtic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA .2007;104:13780-85.
  3. Manichanh C, Rigottier-Gois L, et al. Reduced diversity of feacal microbiota in Crohn's disease revealed by a metagenomic approach.

 Gut. 2006;55:205-11.

  1. Woolner J ,Parker T ,et al. The development and evaluation of a diet for maintaining  remission in Crohn's disease. J Hum Nutr Diet .1998;11:1-11.
  2. Klement E, Cohen RV, et al. Breast-feeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis.

Am J Clin Nutr 2004;80:1342-52.

  1. Orrhage K, Nord CE . Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breastfed infants .Acta Paediatr Suppl. 1999;88:47-57.
  2. Penders J, Thijs C, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestation in infancy : the KOALA Birth Cohort Study .Gut .2007;56:661-667.
  3. Gruber L, Lichti P, Rath E, Haller D. Nutrigenomics and Nutrigeneticstty  in inflammatory bowel disease .J Clin Gastroenterol .2012 ;46:735-47.
  4. Gil A. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory diseases. Biomed Pharmacother. 2002;56:388-96.
  5. Shores DR, Binion DG ,et al. New insights into the role of fatty acids in the pathogenesis and resolution of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis .2011;17:2192-2204.
  6. Roy N, Barnett M, et al. Nutrigenomics applied to an animal model of inflammatory bowel deseases :transcriptomic analysis of the effects of eicosapentaenoic acid – and arachidonic acid-enriched diets.

 Mutat Res. 2007;622:103-16.

  1. Suzuki T, Hara H. Dietary fat and bile juice, but not obesity, are responsible for the increase in small intestinal permeability induced through the suppression of tight junction protein expression in LETO and OLETF rats. Nutr Metab (Lond) .2010;7:19.
  2. Hudert CA ,Weylandt KH, et al. Trangenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis. Proc Natl Acad Sci USA.

2006;103:11276-81.

  1. de Sliva PS, Olsen A, et al. An association between dietary arachidonic acid ,measured in adipose tissue ,and ulcerative colitis.

Gastroenterology .2010;139:1912-17.

  1. Venkatraman A, Ramakrishna BS, et al. Amelioration of dextran sulfate colitis by butyrate:role of heat shock protein 70 and NF-kappaB.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285:G177-G184.

  1. Kanauchi O, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterology. 2002; 37:(Suppl XIV):67-72.
  2. Vinolo M, et al. Regulation of inflammation by short chain fatty acids.

2011. Nutrients;3:858-76.

  1. Roche HM, Reynolds C.M. Conjugated linoleic acid and inflammatory cell signalling. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids .2010. 82; issues 4-6: Ap-Jun 199-204.
  2. Hontecillas R, Wannemeulher MJ, et al. Nutritional regulation of porcine bacterial-induced  colitis by conjugated linoleic acid.

J Nutr .2002;132:2019-27,

  1. Bassaganya-Riera J, Renolds K, et al. Activation of PPAR gamma and delta by conjugated linoleic acid mediates protection from experimental inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2004; 127:777-91.
  2. Alonso L, Cuesta EP, Gilliland SE. Production of free conjugated linoleic acid by Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus casei of human intestinal origin. J Dairy Sci .2003; 86:1941-46.
  3. Reiff C, Kelly D. Inflammatory bowel disease, gut bacteria and probiotic therapy. Int J Med Microbiol 2010; 300:25-33.
  4. Hormannsperger G, Haller D. Molrcular crosstalk of probiotic bacteria with the intestinal immune system: clinical relevance in the context of inflammatory bowel disease. Int J Med Microbiol .2010;300:63-73.
  5. Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet microbiota, life style. Translational Research. 2012;160:29-44.
  6. Bartolomeus JM, Levinus AD. Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases. J Clin Gastrornterol .2011;45:S139-S144.
  7. Lerner AE, S. Perl D. Bacterial-aluminum interactions. The role of aluminum in bacterial-induced colitis in IL-10 deficient mice (abstract). Gastroenterology. 2006;130:A362.
  8. Werner T, Wagner SJ, et al . Depletion of luminal iron alters the gut microbiota and prevents Crohn's disease- like ileitis. Gut. 2011;60:325-33.
  9. Lee TW, Kolber MR, et al. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: a systematic review and meta-analysis. J Crohn's Colitis. 2012;6:267-75.
  10. Ulitsky A, Ananthakrishnan AN, et al. Vitamin D deficiency in patients

            with inflammatory bowel disease:association with disease activity

and quality of life. J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:308-16.

  1. Simmons JD, Mullighan C, et al . Vitamin D receptor gene polymorphism :association with Crohn's disease susceptibility.

Gut .2000;47:211-14.

  1. Maitreyi R, Milestone AN ,et al. Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Ther Adv Gastroenterol. 2011;4:49-62.
  2. Nones K ,Dommels YE, et al. The effects of dietary curcumin and rutin on colonic inflammation and gene expression in multidrug resistance gene-deficient (mdrla-/-)mice, a model of inflammatory bowel diseases.

Br J Nutr. 2009;101:169-81.

  1. Hanai H, Sugimoto K. Curcumin has bright prospects for the treatment of inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des. 2009;15:2087-94.
  2.  Bassaganya JR, Hontecillas R. Dietary CLA and n-3 PUFA in inflammatory bowel disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13: 569-73.
  3. UCLA Health System. Non- Classical Effect of Vitamin D .Hewison Research Lab. http://ortho.ucla.edu/body.cfm?id=208#Bowel

 

טרשת העורקים, דלקת ותזונה, ד"ר רפי ביצור

ד"ר רפי ביצור

מרכז הליפידים ע"ש שטרסבורגר, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר

 לדלקת יש חשיבות רבה בפתוגנזה של התהליך הטרשתי.

תזונה יכולה להשפיע על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי-דם במנגנונים רבים, בין השאר באמצעות השפעתה על תהליכי דלקת שונים.

עם זאת, נראה כי להתערבויות תזונתיות נקודתיות, המתמקדות בהפחתה או תוספת של מרכיב תזונתי אחד בלבד, יש השפעה מוגבלת מאד. לעומת זאת, להתערבות תזונתית כוללת, המתייחסת לכלל מרכיבי המזון, ומהווה חלק מאימוץ אורח חיים בריא (הכולל גם פעילות גופנית, הפסקת עישון וכו'), יכולה להיות השפעה מיטיבה גדולה.

טרשת העורקים על סיבוכיה (מחלת לב כלילית, אירועים מוחיים וכו') הנה גורם התמותה העיקרי בעולם המערבי (1). במשך שנים רבות סברו כי הפתוגנזה של טרשת העורקים כרוכה בשקיעה פסיבית מתמשכת של כולסטרול בדופן העורק. בשלושת העשורים האחרונים הלכה והתבררה חשיבות הדלקת בשלבים השונים של התפתחות טרשת העורקים. מאמר זה יעסוק בחשיבות תהליכי דלקת בפתוגנזה של טרשת העורקים, ובהשפעות אפשריות של התזונה על תהליכים אלה.

חשיבות הדלקת בפתוגנזה של טרשת העורקים

ניתן לחלק את התפתחות טרשת העורקים לשני שלבים:

  1. הצטברות הרובד הטרשתי, הגורמת להיצרות העורק. היצרות זו גורמת לירידה באספקת הדם לאיברים השונים, ולתסמינים בהתאם לאיבר הנפגע (תעוקת חזה במאמץ במקרה של עורקים כליליים, צליעה לסירוגין במקרה של עורקי הרגליים וכו').
  2. קרע ברובד הטרשתי, הגורם להיווצרות פתאומית  של קריש דם, החוסם באופן מלא את העורק ומביא לנמק רקמתי (אוטם שריר הלב במקרה של עורקים כליליים, אוטם מוחי במקרה של עורקי התרדמה וכו').

תהליכים דלקתיים נוטלים חלק מהותי בכל אחד משלבים אלה.

טרשת העורקים מתחילה עוד בילדות, עם הופעת נגעים בדופן העורק הנקראים Fatty Streaks. נגעים אלה מכילים, בנוסף לכולסטרול, גם תאי דלקת: מקרופאגים ולימפוציטים מטיפוס T (2). עם התפתחות הנגע הטרשתי, נוצר רובד המכיל תוך שומני (Lipid Core) המורכב מתאי קצף, שהנם מקרופאגים מלאי כולסטרול, המוקפים בכיפה פיברוטית (Fibrous Cap), המורכבת מתאי שריר חלק, סיבי רקמת חיבור ותאי דלקת (מקרופאגים, לימפוציטים מטיפוס T ותאי פיטום – Mast Cells) (3). תאי הדלקת מצויים בעיקר באיזור "כתף" הרובד הטרשתי, ורבים מהם מראים סימני שפעול ומפרישים ציטוקינים שונים. תאי הדלקת מגיעים לאזור הנגע הטרשתי, ככל הנראה עקב שפעול תאי האנדותל ע"י חלקיקי LDL בדופן העורק, בעיקר חלקיקים שעברו חמצון. תאי האנדותל המשופעלים מבטאים מולקולות צימוד (Adhesion Molecules) הגורמות למונוציטים ולימפוציטים מטיפוס T להיצמד לאזור הרובד הטרשתי המתפתח ולחדור אל תוך דופן העורק. בתוך הדופן, הופכים המונוציטים למקרופאגים, הבולעים את חלקיקי ה- LDL המחומצן והופכים לתאי קצף. תאים אלה מפרישים ציטוקינים שונים, הגורמים לתאי דלקת נוספים להגיע לאזור, וחוזר חלילה (3).

רבים מגורמי הסיכון לטרשת העורקים תורמים לתהליך הדלקתי (4):

  • דיסליפידמיה: עודף ליפופרוטאינים מביא לשקיעה רבה יותר שלהם בדופן כלי הדם. ליפופרוטאינים שונים, בעיקר חלקיקי LDL, אך גם חלקיקי VLDL, בעוברם חימצון, מביאים לביטוי ושחרור של מולקולות צימוד, כמוקינים, ציטוקינים ומדיאטורים נוספים של דלקת בתאי האנדותל ובמקרופגים באזור הטרשת. מאידך, חלקיקי HDL, המגנים מפני טרשת העורקים, הנם בעלי תכונות נוגדות חמצון, המנטרלות את השפעת הליפידים המחומצנים.
  • יתר לחץ-דם: ליתר לחץ דם יכולות להיות השפעות פרו-אינפלמטוריות שונות. כך, למשל, עליה בלחץ הגזירה (Shear Stress) תורמת לביטוי מולקולות צימוד ומדיאטורים פרו-אינפלמטוריים שונים באזורים של התפצלות העורק, אותם אזורים בהם נוטה טרשת העורקים להתפתח. גם לאנגיוטנסין II, לו חשיבות גדולה בהתפתחות יתר לחץ-דם, יש השפעות פרו-אינפלמטוריות שונות.
  • סוכרת: עליית ריכוז הגלוקוז בגם גורמת לסכרור (Glycation) של מולקולות שונות. מולקולות אלה, קרויות בשם הקיבוצי Advance Glycation End products (AGE). מולקולות מסוכררות אלה, בהיקשרן לרצפטורים ייעודיים (RAGE) משפעלות את הייצור והשחרור של ציטוקינים שונים ומדיאטורים דלקתיים אחרים.
  • השמנת יתר: בשנים האחרונות התברר שרקמת השומן אינה מחסן אינרטי, אלא רקמה בעלת פעילות מטבולית רבה וחשובה. רקמת השומן, ובעיקר השומן התוך בטני (Visceral Fat) תורמת לתהליך הדלקתי במספר דרכים. ראשית, רקמת שומן זו, בייחוד בנוכחות תנגודת לאינסולין, משחררת כמות רבה של חומצות שומן חופשיות לזרם הדם. חומצות שומן אלה מגיעות לכבד, האורז אותן בחלקיקי VLDL המופרשים שוב לזרם הדם, שם הם תורמים להתקדמות הדלקת במנגנונים שתוארו. בנוסף, רקמת שומן זו מייצרת מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם Tumor Necrosis Factor α (TNFα) ואינטרלאוקין 6 (IL-6). חומרים נוספים המופרשים ע"י רקמת השומן נקראים אדיפוקינים, וכוללים, בין השאר, לפטין, אדיפונקטין ורזיסטין, וגם לחומרים אלה השפעה גדולה על התהליך הדלקתי.

המערכת החיסונית העיקרית המשתתפת בתהליכים הגורמים לטרשת העורקים היא המערכת החיסונית המולדת (Innate Immune System). מערכת פרימיטיבית זו, המשותפת לכל האורגניזמים, כולל הקדומים והפרימיטיביים ביותר, נועדה לאפשר תגובה חיסונית לרבים מהמזהמים הקיימים בסביבה (5). המערכת החיסונית המולדת כוללת רצפטורים הקיימים מלידה, שנועדו לזהות תבניות מולקולאריות המשותפות לרבים מן המזהמים הנפוצים, והנקראות Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) (6). רצפטורים אלה, הנקראים Pattern Recognition Receptors (PRRs), כוללים נוגדנים הקיימים מלידה (שיצירתם אינה דורשת חשיפה מוקדמת לאנטיגן), Scavenger Receptors על גבי המקרופאגים, Toll-Like Receptors (TLRs), וחלבונים שונים (CRP, חלבוני מערכת המשלים, Serum Amyloid A ועוד). קשירה של אנטיגנים לרצפטורים אלה מביאה לתהליך שבסופו מופרשים ציטוקינים ומדיאטורים דלקתיים שונים. אנטיגנים המשותפים לרבים מהמזהמים המשפעלים את מערכת החיסון המולדת הם פוספוליפידים מחומצנים. מולקולות אלה נוצרות גם כתוצאה מחמצון פוספוליפידים בחלקיקי LDL הנמצאים בדופן העורק, וזהו, כנראה, אחד הקשרים שבין דיסליפידמיה, דלקת וטרשת העורקים: רמה גבוהה של LDL גורמת להצטברות חלקיקים אלה בדופן העורק. הפוספוליפידים שבחלקיקים אלה עוברים חמצון ע"י רדיקלים חופשיים, ובעקבות כך משפעלים את מערכת החיסון המולדת.

מערכת החיסון האדפטיבית (Adaptive Immune System) הנה מפותחת יותר אבולוציונית, ודורשת חשיפה לאנטיגן על מנת ליצור תגובה חיסונית. תגובה זו הנה ספציפית לאנטיגן שעורר אותה (5). בשנים האחרונות הסתבר כי גם למערכת זו יש, ככל הנראה, תפקיד בפתוגנזה של טרשת העורקים. חלק מתאי הדלקת הנמצאים ברובד הטרשתי הם תאים דנדריטיים (Dendritic Cells), שתפקידם הוא להציג אנטיגנים שונים ללימפוציטים מסוג T ו- B, על מנת שייצרו נוגדנים ספציפיים לאנטיגנים אלה. ניתן לחלק את הלימפוציטים מסוג T לשני סוגים: Th1 ו- Th2. תת-הסוג Th1 נוטה לשפעל את התגובה החיסונית, בין השאר ע"י הפרשת ציטוקינים כגון אינטרפרון גמא, והוא זה המשתתף, ככל הנראה, בפתוגנזה של טרשת העורקים.

קרע של הרובד הטרשתי קורה, קרוב לודאי, כתוצאה של הפרשת אנזימים פרוטאוליטיים, מתאי הדלקת. אנזימים אלה מחלישים את הכיפה הפיברוטית, עד שזו נקרעת. קרע זה חושף את התוך השומני, שהינו תרומבוגני ביותר, לזרם הדם. כתוצאה מכך נצמדות טסיות הדם לאזור זה, ונוצר קריש דם העלול להביא לחסימה מלאה של העורק. תהליך זה נוטה לקרות לאו דווקא ברבדים טרשתיים גדולים הגורמים להיצרות קשה של העורק, אלא ברבדים קטנים יותר, בעלי כיפה פיברוטית דקה העשירה בתאי דלקת (3). ללימפוציטים מטיפוס Th1, שהוזכרו קודם, יש תפקיד בהיחלשות הכיפה הפיברוטית: הם מפרישים אינטרלאוקין 1 (IL-1), הגורם הן להפחתת ייצור סיבי קולגן ע"י תאי השריר החלק ברובד הטרשתי, והן להפרשת אנזימים פרוטאוליטיים (Matrix Metallopriteinases – MMPs) מהמקרופגים ברובד הטרשתי, המפרקים את סיבי הקולגן הקיימים (7). לימפוציטים מסוג T מגבירים גם את התרומבוגניות של התוך השומני של הרובד הטרשתי: הם מבטאים CD40 ligand, הגורם למקרופגים ברובד הטרשתי ליצור Tissue Factor, שהיא המולקולה המשפעלת את מערכת הקרישה בצורה היעילה ביותר (7).

זיהוי הפעילות הדלקתית

אם כך, לדלקת יש חשיבות הן בשלבים הראשונים של התפתחות הרובד הטרשתי, והן בשלבים המאוחרים, המביאים לקרע ברובד זה ויצירת קריש דם. ניתן לזהות את הפעילות הדלקתית באמצעות סמנים סרולוגיים שונים, האופייניים לתהליכי דלקת. שני הסמנים העיקריים הנמצאים בשימוש קליני הם C Reactive Protein (CRP) ו- Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2). CRP הנו חלבון המיוצר בכבד בעת שפעול התהליך הדלקתי (3). מאחר והתהליך הדלקתי הגורם לטרשת הנו "על אש קטנה", הבדיקות המקובלות לרמת CRP אינן רגישות מספיק על מנת לאבחן את השינויים הקטנים ברמת ה- CRP בנוכחות טרשת העורקים. לצורך כך פותחה בדיקה רגישה יותר – Highly Sensitive CRP Assay (hs-CRP). מחקרים רבים הראו כי רמה גבוהה של CRP בבדיקה זו מצביעה על סיכון מוגבר לטרשת העורקים וסיבוכיה, באופן שאינו תלוי בגורמי הסיכון הנוספים (8). Lp-PLA2 הנו אנזים המיוצר ע"י המקרופגים ברובד הטרשתי ורמתו בדם עולה ככל שכמות הרבדים הטרשתיים עולה. בדומה ל- CRP, מחקרים רבים הראו שרמה גבוהה של Lp-PLA2 מסייעת בניבוי הסיכון לאירועים כליליים ומוחיים באופן שאינו תלוי בגורמי הסיכון הנוספים (9).

 מחקרים רבים הראו כי ירידה במשקל גורמת לירידה בעצמת הדלקת, כפי שהיא נמדדת באמצעות ריכוזי סמנים סרולוגיים. כך, במחקרים רבים נצפה כי דיאטה היפו קלורית, שהביאה לירידה במשקל, גרמה לירידה בריכוזי מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם CRPIL-6 ו- TNF אלפא

תזונה, דלקת וטרשת העורקים

אחת הדרכים המבטיחות לשליטה על התהליך הדלקתי ועל ידי כך לגרום להקטנת התהליך הטרשתי, הנה שימוש באמצעים תזונתיים שונים. ניתן לחלק את ההתערבויות התזונתיות לשני סוגים: התערבויות כוללניות (הפחתת משקל ותזונה ים תיכונית לדוגמא) והתערבויות ספציפיות (תוספת או הפחתה של מרכיב תזונתי ספציפי).

 התזונה הים תיכונית הנה גם בעלת השפעה אנטי-דלקתית. כך, למשל, היענות גבוהה לתזונה זו הביאה לירידה בסמני דלקת כגון CRP, אינטרלאוקין 6 (IL-6) וספירת התאים הלבנים

הפחתת משקל

עודף משקל והשמנת יתר מלווים בשפעול תהליכים דלקתיים. רקמת השומן נחשבה משך שנים רבות למעין "מחסן" אינרטי של אנרגיה. בשנים האחרונות הסתבר כי רקמה זו הנה בעלת פעילות מטבולית ערה, ויש לה, בין השאר, פעילות דלקתית (10).

רקמת השומן אינה מורכבת מתאי שומן בלבד, ויש בה גם תאי דלקת, ובעיקר מקרופאגים. גידול מהיר של רקמת השומן מביא לכך שנוצרים בה אזורים בהם קצב גידול אספקת הדם אינו מדביק את קצב גידול הרקמה, ובהם קיימים תנאים של מחסור בחמצן (היפוקסיה). כתוצאה מההיפוקסיה יש עליה בייצור Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), פקטור שעתוק המביא לשפעול גנים שונים, בין השאר של מדיאטורים דלקתיים, המביאים הן למשיכת מקרופאגים לרקמת השומן והן לשפעול התהליך הדלקתי הסיסטמי (11).

גורם נוסף בעל תפקיד חשוב בתהליך הדלקתי ברקמת השומן הן חומצות השומן החופשיות (Free Fatty Acids). חומצות שומן אלה נקשרות לרצפטורים מסוג Toll Like Receptors (TLRs), וע"י כך יכולות לשפעל את מערכת החיסון המולדת, כמפורט בפסקאות הקודמות. ככל שכמות רקמת השומן גדולה יותר, כך משוחררות לזרם הדם יותר חומצות שומן חופשיות, והמערכת הדלקתית משופעלת יותר.

חומרים נוספים המופרשים מרקמת השומן ושותפים לשפעול התהליך הדלקתי נקראים "אדיפוקינים" (Adipokines). השמנת יתר מביאה לעלייה בהפרשת חומרים אלה, בין השאר לפטין (Leptin), רזיסטין (Resistin), אינטרלאוקין 6 ו- TNF אלפא (12).

רקמת השומן בעלת הפעילות  הפרו-אנפלמטורית אינה דווקא זו התת-עורית, אלא רקמת השומן התוך בטנית (ויסצרלית). ההשערה המקובלת אומרת כי מאחר והניקוז הורידי של רקמת השומן הויסצרלית מתבצע דרך הכבד באמצעות המערכת הפורטלית, הרי שהכבד נחשף לריכוזים גבוהים של חומצות שומן חופשיות, אדיפוקינים ושאר המדיאטורים  הדלקתיים, דבר המגביר הן את התהליך הדלקתי הסיסטמי והן את התנגודת לאינסולין עם הדיסליפידמיה המלווה אותה (12).

שפעול הדלקת ע"י השמנת-יתר מתבטא ברמות גבוהות יותר של סמנים סרולוגיים, כגון hs-CRP, שהוזכר למעלה. מחקרים רבים הראו כי ירידה במשקל גורמת לירידה בעצמת הדלקת, כפי שהיא נמדדת באמצעות ריכוזי סמנים סרולוגיים אלה. כך, במחקרים רבים נצפה כי דיאטה היפוקלורית שהביאה לירידה במשקל גרמה לירידה בריכוזי מדיאטורים דלקתיים שונים, ביניהם CRP, IL-6 ו- TNF אלפא (13).

ירידה במשקל מביאה לשיפור במדדים שונים של סיכון למחלות לב וכלי דם, כגון ירידה בסיכון לפתח סוכרת, ירידה בלחץ הדם, ירידה ברמת הטריגליצרידים ועליה ברמת ה- HDL-כולסטרול (14).

למרות השפעות מיטיבות אלה של ירידה במשקל, קיים קושי להוכיח כי הפחתה במשקל מסייעת לירידה בתמותה, וזאת בשל "פרדוקס ההשמנה": בקרב חולים שכבר לקו במחלות לב וכלי דם, הרי שדווקא אלה הסובלים מעודף משקל נהנים מפרוגנוזה טובה יותר (14). עם זאת, כאשר בדקו את מרכיבי הירידה במשקל, נמצא כי בקרב אלה שירדו במשקל עקב איבוד מסת שומן (ולא Lean Body Mass) נצפתה ירידה בתמותה (14). בשנים האחרונות נבדקה גם השפעת ירידה במשקל המושגת באמצעות ניתוחים בריאטריים על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. נמצא, כי במעקב של כ- 15 שנה, ניתוחים אלה הביאו לירידה של 43% בתחלואה ושל 53% בתמותה ממחלות לב וכלי דם (15).

תזונה ים-תיכונית

התזונה הים תיכונית מתאפיינת בצריכה גבוהה של פירות וירקות, שומנים חד-בלתי רוויים (בעיקר שמן זית) כמקור השומן העיקרי, צריכה מתונה של דגים, עוף ומוצרי חלב דלי שומן, צריכה נמוכה של בשר בקר וביצים, ושתיית כמות מתונה של יין. בתזונה זו השומן מהווה כ- 25-35% מסך הצריכה הקלורית, אך השומן הרווי מהווה כ- 8% בלבד מהצריכה הקלורית (16).

במחקר גדול שבוצע בארץ ע"י פרופ' איריס שי וחבריה, נמצא כי בהשוואה לתזונה דלת שומן, בעלת תכולה קלורית דומה, התזונה הים-תיכונית הביאה לירידה גדולה יותר במשקל וברמת הטריגליצרידים וה- LDL-כולסטרול, לירידה דומה בלחץ הדם  ולעליה דומה ברמת ה- HDL-כולסטרול. בהשוואה לתזונה דלת פחמימות, התזונה הים-תיכונית הביאה לירידה דומה במשקל וברמת הטריגליצרידים וה- LDL-כולסטרול, לירידה דומה בלחץ הדם  ולעליה דומה ברמת ה- HDL-כולסטרול (17).

התזונה הים תיכונית הנה גם בעלת השפעה אנטי-דלקתית. כך, למשל, היענות גבוהה לתזונה זו הביאה לירידה בסמני דלקת כגון CRP, אינטרלאוקין 6 (IL-6) וספירת התאים הלבנים (17,18).

מחקרים רבים הראו את התועלת שבתזונה ים-תיכונית במניעת מחלות לב וכלי דם (19). במטא-אנליזה של 18 מחקרים שכללו למעלה משני מיליון נבדקים (זמן מעקב 4-20 שנים), נמצא כי תזונה ים תיכונית היתה קשורה בירידה של 10% בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי-דם, ושל 8% בתמותה הכוללת (20).

תזונה דלת פחמימות

תזונה דלת פחמימות, ובמיוחד בפחמימות פשוטות בעלות ערך גליקמי גבוה, מתאימה במיוחד לאנשים עם סוכרת, מצבים קדם-סוכרתיים ורמה גבוהה של טריגליצרידים.

כאמור, תזונה דלת פחמימות מביאה לירידה במשקל, בלחץ הדם, ברמות הסוכר והטריגליצרידים ולעליה ברמת ה- HDL-כולסטרול, כמו גם לירידה במדדי דלקת כגון CRP (17). עם זאת, רוב המחקרים על תזונה דלת-פחמימות היו קצרי-טווח, ולא הוכחה השפעה כל שהיא של תזונה זו על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי-דם (19). כמו כן, הועלה החשש שתזונה עם כמות נמוכה של פחמימות, והקטוזיס המלווה אותה, עלולה לגרום לנזק בטווח הארוך.

במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה, ושכללה נתונים על כ- 70,000 נבדקים ב- 20 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה

תזונה דלת שומן

הקשר המובהק בין רמת שומני הדם השונים לבין הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם הביא להמלצות שונות לתזונה דלת-שומן. כאמור, גם תזונה כזו מביאה לירידה במשקל ובשיפור גורמי הסיכון המטבוליים ובמדדי הדלקת, אם כי בחלק מהמחקרים ביעילות פחותה מאשר התזונה הים-תיכונית או דלת הפחמימות (17).

עם זאת, במחקר קטן אחד, הביאה תזונה דלה מאד בשומנים (דיאטת אורניש – תזונה צמחונית עם צריכת שומן של פחות מ- 10% מהתצרוכת הקלורית) לשיפור בתעוקה ולנסיגה בטרשת העורקים כפי שנמדדה בצנתור בחולים עם מחלת לב כלילית (21). חשוב לציין כי במחקר זה הייתה התזונה חלק אחד בלבד מהתערבות אינטנסיבית שכללה גם פעילות גופנית והפסקת עישון.

הגבלה בצריכת סוגים מסוימים של שומן עשויה להיות חשובה במיוחד:

  • כולסטרול: הורדת צריכת כולסטרול לפחות מ- 200 מ"ג ליום, ע"י הפחתה בצריכת מוצרים עתירי כולסטרול מן החי מביאה לירידה של כ- 5-10% ברמת ה- LDL-כולסטרול.
  • שומנים רוויים: גם להורדה של צריכת שומנים רוויים לפחות מ- 7% מצריכת הקלוריות הכוללת יש חשיבות בשיפור ערכי שומני הדם.
  • שומני טראנס: שומני טראנס, שהנם שומנים תעשייתיים שאינם קיימים בטבע, הנם מהשומנים המזיקים ביותר לבריאות. בנוסף לעליה ברמת ה- LDL-כולסטרול, גורמים שומנים אלה גם לעליה ברמת סמני דלקת שונים, כגון CRP ואינטרלאוקין-6 (22). מאחר ואין סף שמתחתיו צריכת שומני טראנס אינה מזיקה, מומלץ להפחית את כמותם בתזונה ככל האפשר, ולא לצרוך אותם מעבר ל- 1% מהצריכה הקלורית היומית.

תוספת מרכיבים תזונתיים – חומצות שומן מסוג אומגה 3

לחומצות שומן מסוג אומגה 3 השפעות מרובות בעלות פוטנציאל להגנה מפני מחלות לב וכלי דם: הורדת רמת טריגליצרידים, ייצוב ממברנות תאים ומניעת הפרעות קצב, השפעות נוגדות חמצון, נוגדות קרישה ונוגדות דלקת (23).

כמה מנגנונים יכולים להסביר השפעה נוגדת דלקת של חומצות שומן מסוג אומגה  3:

  • חומצות שומן נקשרות למס' רצפטורים גרעיניים וגורמי שעתוק המשתתפים ברגולציה של תהליכי דלקת. למשל, באמצעות שפעול רצפטורים גרעיניים מסוג PPAR-גמא, יכולות חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחית ייצור של ציטוקינים שונים (23).
  • חומצות שומן מסוג אומגה 3 מפחיתות את ייצור איקוזנואידים (Eicosanoids) שונים, כגון פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים ותרומבוקסנים, שלהם השפעה דלקתית, ולהגביר ייצור איקוזנואידים בעלי פעילות נוגדת דלקת (23).

מחקרים שבדקו את השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 על רמתם בדם של סמני דלקת שונים (CRP, TNF-אלפא, אינטרלאוקין-1-ביתא ועוד) הראו תוצאות לא חד משמעיות: בחלק מהמחקרים נצפתה ירידה ברמתם, ובחלק לא נצפתה ירידה כזו. יש המשערים כי לחומצות שומן מסוג אומגה 3 יש השפעה נוגדת דלקת ברמה המקומית (למשל ברובד הטרשתי עצמו), שלא ניתן לגלותה באמצעות סמנים סרולוגיים (23).

למרות ממצאים מבטיחים אלה, הרי שכמה מחקרים גדולים בהם נבדקה השפעת טיפול בחומצות שומן מסוג אומגה 3 על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם הראו תוצאות מאכזבות. כך, במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה, ושכללה נתונים על כ- 70,000 נבדקים ב- 20 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצות שומן מסוג אומגה 3 על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (24).

תוספת מרכיבים תזונתיים – ויטמינים

לויטמינים שונים (ויטמין A, ויטמין B12, חומצה פולית, ויטמין B, ויטמין D, ויטמין E ועוד) יש השפעות נוגדות חמצון ודלקת. כמה מחקרים אף מצאו ירידה במדדים סרולוגיים של דלקת (כגון CRP ו- TNF-אלפא) בעקבות מתן ויטמינים שונים. מסיבה זו, נעשו ניסיונות רבים לתת תוספים של ויטמינים אלה בתקווה להקטין תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. אלא שבכל המחקרים המבוקרים עד כה, לא נצפתה השפעה מיטיבה כלשהי של מתן תוספי ויטמינים על תוצאים קליניים. להלן רשימה חלקית של כמה ממחקרים אלה:

  • במחקר ה- Physicians' Health Study נבדקה השפעת מתן מולטי ויטמין (בהשוואה לפלצבו) על תחלואה ותמותה ממחלות לב בקרב למעלה מ- 14,000 נבדקים. במעקב של למעל מ- 11 שנים, לא נמצאה השפעה על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (25). באותו מחקר לא נמצאה השפעה של מתן תוספים של ויטמין E ו- C על תוצאים אלה (26).
  • במטא-אנליזה שכללה נתונים על כ- 37,000 נבדקים ב- 8 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן חומצה פולית או ויטמינים מקבוצה B על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (27).
  • במטא-אנליזה שכללה נתונים על 51 מחקרים, לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן ויטמין D על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה (28).
  • במחקר ה- Heart Protection Study לא נמצאה השפעה כלשהי של מתן שילוב של ויטמין C, ויטמין E וביתא-קרוטן על שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה בקרב למעלה מ- 20,000 מטופלים בסיכון גבוה ללקות במחלות לב (29).

תוספת מרכיבים תזונתיים –  קואנזים Q10

לקואנזים Q10 יש תפקיד חשוב בתהליך הנשימה המיטוכונדריאלית ויש לו השפעות נוגדות חמצון. עדויות אפידמיולוגיות קושרות רמה נמוכה בסרום של קואנזים Q10 לסיכון לתמותה. בנוסף, יש הטוענים כי ירידה ברמת קואנזים Q10 היא הגורמת לכאבי שרירים כתוצאה מטיפול בסטטינים.

במספר מחקרים קטנים נמצא כי מתן קואנזים Q10 הביא לירידה ברמתם בסרום של סמני דלקת שונים, כגון CRP ואינטרלאוקין-6 (30). עם זאת, לא בוצעו מחקרים שבדקו את השפעת מתן תוסף קואנזים Q10 על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, והמידע בדבר השפעת טיפול זה על כאבי שרירים כתוצאה מטיפול בסטטינים דל וברובו לא הראה תועלת (31).

תוספת מרכיבים תזונתיים – פיטוסטרולים

פיטוסטרולים הנם אנלוגים של כולסטרול ממקור צמחי. מתן תוספי פיטוסטרולים מביא לירידה בספיגת הכולסטרול מהמעי, ובעקבות זאת לירידה של כ- 10% ברמת ה- LDL-כולסטרול בדם. מודלים בבעלי חיים הראו השפעה של פיטוסטרולים על התהליך הדלקתי, אך מחקרים בבני אדם הראו תוצאות סותרות: חלקם הראו ירידה ברמת סמני דלקת (CRP, אינטרלאוקין-6) וחלקם לא הראו ירידה כזו (32). לא בוצעו מחקרים שבדקו את השפעת מתן פיטוסטרולים על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

אלכוהול

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא קשר בין צריכה מתונה של אלכוהול, לבין שכיחות נמוכה של תחלואה ותמותה ממחלות לב. במטא-אנליזה של 84 מחקרים נמצא כי צריכה של 1-2 מנות אלכוהול ליום הייתה כרוכה בירידה של 29% בסיכון ללקות במחלת לב, ושל 25% בסיכון לתמותה ממחלות לב (33). מטא-אנליזה נוספת הראתה כי צריכת אלכוהול לא הייתה קשורה לירידה בריכוזם של סמני הדלקת CRP, אינטרלאוקין-6 ו- TNF-אלפא (34).

עם זאת, כמה מחקרים הראו כי מבין המשקאות האלכוהוליים, יתכן וליין אדום יש השפעה מיטיבה במיוחד, אולי עקב תכונות נוגדות דלקת וחמצון של פוליפנולים הנמצאים בו (35). טרם בוצעו מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים שבדקו את השפעת צריכת אלכוהול בכלל, ויין אדום בפרט, על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

שוקולד

שוקולד, ובמיוחד שוקולד כהה, הנו עשיר בפלבונואידים, להם יש תכונות נוגדות דלקת. במטא-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגיים, נמצא כי צריכת שוקולד קשורה בסיכון מופחת למחלות לב של כ- 37%, ולשבץ מוחי של כ- 29% (36). טרם בוצעו מחקרים פרוספקטיביים התערבותיים שבדקו את השפעת צריכת שוקולד על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

לויטמינים שונים (ויטמין A, ויטמין B12, חומצה פולית, ויטמין B, ויטמין D, ויטמין E ועוד) יש השפעות נוגדות חמצון ודלקת. כמה מחקרים אף מצאו ירידה במדדים סרולוגיים של דלקת (כגון CRP ו- TNF-אלפא) בעקבות מתן ויטמינים שונים. מסיבה זו, נעשו ניסיונות רבים לתת תוספים של ויטמינים אלה בתקווה להקטין תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, אלא שבכל המחקרים המבוקרים עד כה, לא נצפתה השפעה מיטיבה כלשהי של מתן תוספי ויטמינים על תוצאים קליניים.

 

לסיכום

לדלקת יש חשיבות רבה בפתוגנזה של התהליך הטרשתי. תזונה יכולה להשפיע על הסיכון ללקות במחלות לב וכלי-דם במנגנונים רבים, בין השאר באמצעות השפעתה על תהליכי דלקת שונים. עם זאת, נראה כי להתערבויות תזונתיות נקודתיות, המתמקדות בהפחתה או תוספת של מרכיב תזונתי אחד בלבד, יש השפעה מוגבלת מאד. לעומת זאת, להתערבות תזונתית כוללת, המתייחסת לכלל מרכיבי המזון ומהווה חלק מאימוץ אורח חיים בריא (הכולל גם פעילות גופנית, הפסקת עישון וכו') יכולה להיות השפעה מיטיבה גדולה.

 

Refereces:

  1. Rosamond W, Flegal K, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:e69-e171.
  2. Stary HC, Chandler AB, et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994;89:2462-78.
  3. Hanson GK. Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005;352:1685-95.
  4. Libby P, Ridker PM, et al. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135-1143.
  5. Libby P, Ridker PM, et al. Inflammation in Atherosclerosis: From Pathophysiology to Practice. J Am Coll Cardiol 2009;54:2129–38.
  6. Hartvigsen KChou MY, et al. The role of innate immunity in atherogenesis. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S388-93.
  7. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am J Clin Nutr 2006;83(suppl):456S– 60S.
  8. Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007;49:2129–38.
  9. The Lp-PLA2 Studies Collaboration. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010; 375:1536–44.
  10. Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2011;121:2111-7.
  11. Sun K, Kusminski CM, et al. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121:2094-101.
  12. O’Rourke RW. Inflammation in obesity-related diseases. Surgery. 2009;145:255-9.
  13. Nicklas BJYou T, et al. Behavioural treatments for chronic systemic inflammation: effects of dietary weight loss and exercise training. CMAJ 2005;172:1199-209.
  14. Lavie CJ, Milani RV, et al. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1925-32.
  15. Sjöström L, Peltonen M, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012;307:56-65.
  16. Willett WC, Sacks, F, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating". Am J Clin Nutr 1995;61:1402S–6S.
  17. Shai I, Schwarzfuchs D, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008;359:229-41.
  18. Chrysohoou C, Panagiotakos DB, et al. Adherence to the Mediterranean diet attenuates inflammation and coagulation process in healthy adults: the ATTICA Study. J Am Coll Cardiol 2004;44:152-8.
  19. Walker C, Reamy BV. Diets for cardiovascular disease prevention: what is the evidence? Am Fam Physician. 2009;79:571-8.
  20. Sofi F, Abbate R, et al. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010;92:1189-96.
  21. Ornish  D, Scherwitz  LW, et al.  Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease JAMA 1998;280:2001–2007.
  22. Baer DJ, Judd JT, et al. Dietary fatty acids affect plasma markers of inflammation in healthy men fed controlled diets: a randomized crossover study. Am J Clin Nutr. 2004;79:969-73.
  23. Mozaffarian D, Wu JH. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2047-67.
  24. Rizos EC, Ntzani EE, et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;308:1024-33.
  25. Sesso HD, Christen WG, et al. Multivitamins in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2012;308:1751-60.
  26. Sesso HD, Buring JE, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2123-33.
  27.  Clarke R, Halsey J, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med. 2010;170:1622-31.
  28. Elamin MB, Abu Elnour NO, et al. Vitamin D and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1931-42
  29. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002 Jul 6;360:23-33.
  30. Lee BJ, Huang YC, et al. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers (high-sensitivity C-reactive protein, interleukin-6, and homocysteine) in patients with coronary artery disease. Nutrition. 2012;28:767-72.
  31. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2231-7.
  32. Othman RA, Moghadasian MH. Beyond cholesterol-lowering effects of plant sterols: clinical and experimental evidence of anti-inflammatory properties. Nutr Rev. 2011;69:371-82.
  33. Ronksley PE, Brien SE, et al. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:d671
  34. Brien SE, Ronksley PE, et al. Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of interventional studies. BMJ. 2011 Feb 22;342:d636.
  35. Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, et al. Differential effects of polyphenols and alcohol of red wine on the expression of adhesion molecules and inflammatory cytokines related to atherosclerosis: a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2012;95:326-34.
  36. Buitrago-Lopez A, Sanderson J, et al. Chocolate consumption and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011 Aug 26;343:d4488.

מרכיבי מזון ותוספי תזונה במניעה ובטיפול של מחלות דלקתיות כרוניות נפוצות, ד"ר צחי הרץ

ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D.

יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה

 דלקת היא תגובה פיזיולוגית אופיינית לזיהומים ולפגיעה ברקמות. תהליכים דלקתיים שנכשלים בבקרתם העצמית עלולים להפוך למחלה כרונית. 

הדיאטה המערבית וסגנון החיים המערבי, הכולל חשיפה לזיהומים סביבתיים וסטרס, עלולים לקדם את התהליך הדלקתי הכרוני.

צריכה של פירות וירקות, עתירי נוגדי-חימצון, בתוספת מרכיבים ייחודיים כמו חומצות שומניות מסוימות ופרוביוטיקה או תוספי תזונה המכילים רכיבים אלו, עשויים לסייע במניעת חלק מהמצבים הדלקתיים הכרוניים, ואף לתרום לריפויים.

 דלקת היא מנגנון הגנה נורמלי, המגן על האדם מזיהומים ומפגעים אחרים. במצב נורמלי, הגוף סביל לזיהומים או לגורמים סביבתיים שונים, שאינם מהוים עבורו איום משמעותי. סבילות זו, מתבטאת בתגובה דלקתית, המוגבלת-מעצמה, נשלטת בצורה הדוקה על ידי הגוף ומסתיימת במהירות.

לעיתים, התגובה הדלקתית, מופעלת על ידי תפקוד לקוי של הריקמה, וזאת, על מנת לסייע בשחזור תפקוד הריקמה וההומיאוסטזיס. חוסר התפקוד הריקמתי, יכול להיגרם כתוצאה ממוטציות או מגורמים סביבתיים. אם היעדר תפקוד הריקמה נמשך לאורך זמן, הדלקת הופכת כרונית, ואז עלול להתרחש נזק בלתי-הפיך ברקמות ויתפתח תהליך של מחלה.

מחלות דלקתיות כרוניות רבות, שאינן נגרמות כתוצאה מזיהום או פציעה, קשורות כנראה עם מצבים מודרניים אשר לא היו קיימים במהלך האבולוציה המוקדמת של בני האדם, כמו זמינות גבוהה של מרכיבי מזון עתירי-קלוריות, רמה נמוכה של פעילות גופנית, חשיפה לתרכובות רעילות והזדקנות (1).

מרבית המחלות הדלקתיות הכרוניות, מאופיינות על ידי ייצור יתר של מדיאטורים, הפועלים להגביר את התהליך הדלקתי, ותורמים לכן, לנזק ריקמתי כבד ולתסמינים הקליניים, הניצפים כתוצאה מכך.

בנקודה מסוימת, הנזק הריקמתי עלול להביא לאיבוד תפקוד המחסומים הפיזיים של הריקמה ולחשיפת האנטיגנים של הריקמה עצמה. חשיפה זו, עלולה להביא לאיבוד הסבילות של הריקמה ולתגובות ספציפיות וממושכות כנגד אנטיגנים עצמיים כמו למשל, פלורת המעיים, במחלות כמו מחלת קרוהן ((CD וקוליטיס כיבית (UC), וסחוס בדלקת מיפרקים שיגרונתית (RA). 

עם הזמן, דלקת כרונית עלולה להוביל להגדלת העומס בזני חמצן פעילים (ROS), שאינם מנוטרלים על ידי מנגנוני נוגדי החמצון הטבעיים. חוסר האיזון  הנוצר במאזן הרדוקס, עלול להביא לייצור בלתי מבוקר של גורמים פרו-דלקתיים ולהמשך התהליך הדלקתי.

מחלות או מצבים דלקתיים, בעלי מרכיבים דלקתיים מוכרים, ניתנים לטיפול עם תרופות נוגדות-דלקת. קיימים אף מרכיבים תזונתיים רבים, העשויים להשפיע על אלמנטים שונים של תהליך הדלקת, ולכן שינויים תזונתיים או שימוש בתוספי תזונה, עשויים לסייע במצבים אלו (2).

מעבר לכך, הענין ההולך וגובר בשימוש במרכיבי ותוספי תזונה עשוי לשקף אי-שביעות רצון מסוימת מטיפול תרופתי קונבנציונלי ומתופעות לוואי של תרופות. במקביל, קיימת נטייה גוברת לשימוש במוצרים "טבעיים" ו"בטוחים" יותר, גישה הזוכה לעידוד מתעשיית מרכיבי ותוספי התזונה (3).

 כמעט כל הניסויים בחולי RA, כמו גם ניסויים בחולים עם כאבי מיפרקים שניוניים (למחלת מעיים דלקתית וכאבי מחזור), הראו תועלת מסוימת של שמן דגים, אשר התבטאה בהפחתת משך קשיות הבוקר של המיפרקים, הפחתה במספר של מיפרקים רגישים או נפוחים, הפחתת כאב במיפרקים, הגדלת עוצמת האחיזה והפחתת השימוש בתרופות אנטי-דלקתיות נון-סטרואידליות (NSAIDs)

 

 

 

דלקות כרוניות נפוצות

מצבי דלקת כרוניים מעורבים במיגוון רחב של מחלות. הסקירה מתמקדת בפעילות של  קבוצות מסוימות של מרכיבי תזונה ותוספי תזונה, אשר נחקרו במודלים של חיות ניסוי ובניסויים קליניים בבני אדם, לגבי פעילותם על ההתבטאות התסמינית והקלינית, בשלוש קבוצות של מחלות דלקתיות כרוניות נפוצות: מחלות ארטריטיות (אוסטיאוארטריטיס ודלקת מיפרקים שיגרונית), מחלות מעיים דלקתיות (קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן)  ומחלות נשימה (אסתמה).

ארטריטיס

ארטריטיס היא דלקת של המיפרקים, אך מונח זה מתייחס ליותר מ-100 מחלות ראומטיות העלולות לגרום לכאב, אדמומיות, חום, נפיחות קישיון וירידה בתפקוד המיפרקים. מחלות אלה עלולות לפגוע אף בחלקים אחרים של הגוף. סוגים נפוצים של ארטריטיס כוללים, בין היתר, אוסטיאוארטריטיס (OA), מחלת מיפרקים דגנרטיבית של הגיל המבוגר ודלקת מיפרקים שיגרונתית (RA), מחלה אוטואימונית נפוצה, המאופיינת על ידי דלקת כרונית של הסינוביום של המיפרקים (4).

מחלות מעיים דלקתיות (IBD)

מחלות מעיים דלקתיות (IBD) כוללות מצבים עם תגובה אימונולוגית כרונית או נשנית ותהליך דלקתי של צינור העיכול, עם אטיולוגיה לא ידועה. ה-IBD הנפוצות ביותר הן קוליטיס כיבית (UC) ומחלת קרוהן (CD).

IBD כרוכות כנראה, במצבים שמעורבים בהם מרכיבים גנטיים וסביבתיים, כאשר התוצאה הסופית נקבעת על ידי תגובה אימונולוגית אבנורמלית למיקרופלורה טבעית במעי, באנשים עם מחסום אפיתליאלי מוחלש.

בין הגורמים הסביבתיים: דיאטה בסגנון מערבי וסטרס פיזיולוגי ממושך, עלולים להוות גורמים המשפיעים על התפתחות IBD. סטרס אף תרם להישנות של UC, במודלים של בעלי-חיים (5).

אסתמה

אסתמה היא מצב של דלקת כרונית של דרכי הנשימה, הקשור בדרך כלל לפגיעה בבקרה של מערכת החיסון. באסתמה אלרגית, החשיפה לאלרגנים גורמת להתקפי קוצר נשימה לסירוגין, היפר-ריאקטיביות של דרכי הנשימה, צפצופים ושיעול. המחלה משלבת גורמים גנטיים וסביבתיים. באסתמה אלרגית, מיגוון של תאי דלקת חודרים לאפיתל דרכי הנשימה ומשחררים מדיאטורים שונים, העלולים להביא לתגובות דלקתיות ולאירגון מחדש של דרכי הנשימה (6).

מרכיבי מזון ותוספי תזונה ומצבי דלקת כרונית

 

חומצות שומניות

חומצות שומניות רב-בלתי רוויות (PUFAs) מהסדרות אומגה-3 (n-3), ואומגה-6 (n-6) מהוות חומרי מוצא למדיאטורים ליפידיים פוטנטיים, הנקראים איקוסנואידים, הממלאים תפקיד חשוב בבקרה של דלקת. איקוסנואידים הנגזרים מ- PUFAs n-6, כמו למשל מחומצה אראכידונית, הם בעלי תפקוד פרו-דלקתי ואימונואקטיבי, בעוד שאיקוסנואידים הנגזרים מ-PUFAs n-3 הם פרו-דלקתיים חלשים יותר או בעלי תכונות אנטי-דלקתיות (7(.

EPA ו- DHA (PUFAs n-3) המצויות בדגים שומניים ובתוספי תזונה המכילים שמן דגים, מסוגלות לעכב באופן חלקי מספר אספקטים של דלקת, כמו גם ייצור של איקוסנואידים פרו-דלקתיים, המיוצרים מחומצה אראכידונית (PUFA n-6). במקביל, EPA מביאה לייצור של איקוסנואידים בעלי פעילות ביולוגית נמוכה יותר, מאשר אלו המיוצרים מחומצה אראכידונית.

EPA ו-DHA מביאות אף לייצור של מדיאטורים אנטי-דלקתיים – רסולבינים ופרוטקטינים, בהתאמה (8).

רמת החומצה האראכידונית עלולה לעלות בתאי דלקת בגוף, כתוצאה מצריכת דיאטה מערבית,  העשירה בחומצה זו. בעשורים האחרונים, נצפתה עלייה משמעותית ביחס של נגזרות n-6\n-3        (~1:15 (בגוף, מה שנמצא בהתאמה. עם העלייה בשכיחות של מחלות דלקתיות כרוניות (9).

עלייה בצריכה של  PUFAs n-3 כמו EPA ו-DHA, שניתנו בד"כ כשמן דגים במסגרת הניסויים, הביאה לעלייה בחלקים היחסיים של חומצות שומניות אלו בפוספוליפידים של תאים דלקתיים, באופן תלוי-מינון, ועל חשבון חומצה אראכידונית.

ארטריטיס

תוספת של שמן דגים או של PUFAs n-3 הראתה שיפורים במודלים של דלקת מיפרקים שיגרונתית ((RA בבעלי חיים, כמו דחיית האתחול של ארטריטיס, או הפחתת החומרה ושיפור פתולוגית המיפרקים.

ניסויים בחולים עם RA, אשר בחנו השפעות על סמנים דלקתיים, דיווחו על השפעות אנטי-דלקתיות של שמן דגים.

מספר ניסויים קלינים כפולי-סמיות, מבוקרי-אינבו ואקראיים בחנו את ההשפעה של שמן דגים על RA.

המינון של PUFAs n-3 היה בממוצע 3.5 גר'\יום. זוהי רמה גבוהה מידי להשגה באמצעות הדיאטה, אך ניתנת להשגה באמצעות תוספי תזונה.

כמעט כל הניסויים בחולי RA, כמו גם ניסויים בחולים עם כאבי מיפרקים שניוניים (למחלת מעיים דלקתית וכאבי מחזור), הראו תועלת מסוימת של שמן דגים, אשר התבטאה בהפחתת משך קשיות הבוקר של המיפרקים, הפחתה במספר של מיפרקים רגישים או נפוחים, הפחתת כאב במיפרקים, הגדלת עוצמת האחיזה והפחתת השימוש בתרופות אנטי-דלקתיות נון-סטרואידליות (NSAIDs)        (8,10,11).

קיימים רק מעט ניסויי In vivo של PUFAs n-3 באוסטיאוארטריטיס(OA) , בהשוואה ל-RA, למרות עדויות מדעיות התומכות בחפיפה מולקולרית בין RA ל-OA ובהימצאות גבוהה הרבה יותר של OA, יחסית ל- RA.

בחינת ההשפעה של  PUFAs n-3, על מטבוליזם של סחוס אוסטיאוארטריטי, הראתה הפחתת מדיאטורים של  דלקת, המעורבים בפתוגנזה של OA, ללא השפעה על התבטאות של גורמים אחרים הקשורים להומיאוסטזיס ריקמתי נורמלי (12(. שילוב של EPA ו-DHA עם גלוקוזאמין, בחולים שסבלו מ-OA של הברך או הירך, השיג הפחתה של 80% בניקוד הכאב, בהשוואה לקבוצת הביקורת (13(.

IBD

ההוכחה הראשונה לחשיבות הצריכה התזונתית של PUFAs n-3 בשיפור דלקת אינטסטינלית, נתקבלה מהתצפית האפידמיולוגית של היארעות נמוכה של IBD באסקימואים.

PUFAs n-3 עוברות אינקורפורציה בקלות לרירית מודלקת של המעי, ומפחיתות את תכולת החומצה האראכידונית ברירית. במודלים של בעלי חיים הודגם, כי שמן דגים הוא בעל השפעה מגנה מפני דלקת במעי. חסר של  PUFAs n-3 בחולי IBD דווח על ידי מספר חוקרים, אך לא אושר על ידי חוקרים אחרים.

קיימות תוצאות שליליות, לגבי השימוש ב- PUFAs n-3 לצורך רמיסיה ב-UC ובאופן מתון יותר לגבי השימוש ב-CD (14(.

 ניסויי התערבות מעטים ומספר ניסויים אפידמיולוגיים הראו, כי תוספת ויטמין C, או צריכה של מזונות עתירי ויטמין C, הדגימו קורלציה הפוכה בין רמות הויטמין לפעילות מחלה בחולי RA, לרמות סמני חימצון שומנים בחולי CD ו-UC ולתדירות התלקחויות המחלה וחומרתן בחולי אסתמה

אסתמה

קיימת השערה כי עלייה בצריכה של  PUFAs n-6, ובמקביל, צריכה בלתי מספקת של PUFAs n-3, עלולות להיות קשורות, לעלייה בהיארעות של אסתמה. קיימים אף נתונים אפידמיולוגיים המצביעים על קשר בין צריכת רמות גבוהות של PUFAs n-6, או רמות נמוכות של PUFAs n-3, לבין אסתמה בילדות ומצבים אלרגיים.

מספר ניסויים, דיווחו על השפעות אנטי-דלקתיות של שמן דגים בחולים עם אסתמה, כמו למשל, ירידה בייצור מדיאטורים דלקתיים (15). מינון גבוה של EPA ו-DHA הפחית באופן משמעותי את הריכוזים של מדיאטורים דלקתיים בליחה, בקבוצת החולים שנטלה שמן דגים, ושינוי זה לווה בשיפור בתפקוד הריאתי (16).

פרוביוטיקה, פרהביוטיקה וסינביוטיקה

אפיתל המעי של צינור העיכול והמיקרופלורה הקשורה אליו, חיוניים להגנת הגוף. המיקרופלורה הטבעית של המעי מפרקת אנטיגנים בצינור העיכול ומעכבת הידבקות של חיידקים פתוגניים למעי ואיכלוסו על ידם.

מיקרופלורה בריאה ומאוזנת מכילה מספרים גדולים של ביפידובקטריה ולקטובצילי, שפעילותם גוברת על זו של חיידקים אחרים, העלולים להיות מזיקים. בעת הלידה, צינור העיכול של התינוק הוא סטרילי, אך עובר איכלוס מהיר עם מיקרופלורה מהאם והסביבה. חומצות שומניות קצרות שרשרת (SCFA), המיוצרות באמצעות תסיסה על ידי ביפידובקטריה, מסייעות להגן על התינוק, ואח"כ על האדם הבוגר, מפני זיהומים.

ניסויים עם בעלי חיים נטולי-חיידקים הדגימו את החשיבות של מיקרופלורת המעיים עבור התפתחות נורמלית של צינור העיכול וסטימולציה של מערכת החיסון. שינויים במאזן המיקרוביאלי במעי עלולים לגרום לחוסר-איזון (דיסביוזיס) הקשור עם מצבי מחלה שונים, הנעים מ-IBD נפוצות ועד לאקטיבציה של AIDS והתפתחות של אטופיה (17(.

פרוביוטיקה מוגדרת כ "מיקרואורגניזמים חיים", שכאשר הם נצרכים בכמויות מספיקות, מעניקים תועלת בריאותית לגוף. חיידקים המייצרים חומצה לקטית, כמו לקטובצילי וביפידובקטריה, ממקור הומני, הם הפרוביוטיקה שבה נעשה השימוש הנפוץ ביותר. ניתן למצוא פרוביוטיקה במוצרי חלב מותססים, אבקות פרוביוטיות, משקאות או תוספי תזונה. השפעות פרוביוטיקה עשויות להיות ישירות או עקיפות, באמצעות שינוי של המיקרופלורה האנדוגנית של המעי או השפעה על מערכת החיסון.

פרהביוטיקה מוגדרת כמרכיבי מזון שאינם מעוכלים ואינם נספגים (בד"כ אוליגומרים של הקסוז), המותססים במעי, ומביאים לשינויים ספציפיים בהרכב ו\או בפעילות של המיקרופלורה הגסטרואינטסטינלית, ולכן  מעניקים תועלת בריאותית לגוף. התסיסה הסלקטיבית ע"י מיקרופלורת המעי מקדמת גדילה של קבוצות מסוימות של חיידקים (כמו ביפידובקטריה ולקטובצילי), חיידקים אחרים מושפעים לרעה (פתוגנים) וחלקם לא מושפעים כלל (קומנסאליים). סינביוטיקה היא שילוב של פרהביוטיקה ופרוביוטיקה הניתנים יחדיו.

ארטריטיס

הוצע בעבר כי השיפור במצב הקליני בארטריטיס אחרי שינויים תזונתיים, קשור לשינויים במיקרופלורת המעי, העשויים להשפיע על האתגר האנטיגני ומכאן, להשפיע על הדלקת, בחולים עם RA.

ניסויי פרוביוטיקה ב-RA לא הצליחו להראות שיפורים במצב הקליני או במדדי מעבדה של החולים, למרות שניצפו שיפורים תפקודיים מסוימים בקבוצות הטיפול הפרוביוטי, והחולים דיווחו, באופן סובייקטיבי, על הרגשה טובה מהטיפול (18,19).

IBD

נתונים רבים מניסויי בעלי חיים ומתצפיות קליניות רמזו, כי מיקרופלורת המעיים עלולה להיות קשורה להנעת התגובה הדלקתית האבנורמלית בפונדקאי בעל רגישות גנטית, מה שעלול להוביל לדלקת כרונית ב-IBD. קשר זה הביא לבחינת השימוש בפרוביוטיקה כאמצעי לשיחזר ההומיאוסטזיס המיקרוביאלי והאימונולוגי.

למרות תוצאות מבטיחות לגבי זני פרוביוטיקה יחידים, במודלים ניסויים של קוליטיס, הרי בניסויי התערבות באנשים לטיפול ב-IBD, התוצאות היו מגוונות יותר.

שילובי זני פרוביוטיקה מסוימים (ביפידובקטריה ולקטובצילי – VLS#3), הראו יעילות בטיפול בדלקת המאגר (Pouchitis), סיבוך  של ניתוח לטיפול בקוליטיס כיבית. כמו כן, נשמרה איכות חיים טובה בחולים, במהלך הטיפול הפרוביוטי (20(. בניסוי אחר, שימוש בתוספת של זן אחד בלבד (לקטובצילוס – GG (LGG, השפיע על הרכב המיקרופלורה, אך לא הראה שיפור קליני בפאוצ'יטיס (21(.

במספר ניסויים נמצאה יעילות דומה בין שילובי פרוביוטיקה וטיפול תרופתי אנטי דלקתי (נגזרות          5-ASA) במניעת הישנות של CD ובטיפול בקוליטיס אקוטית קלה או בקוליטיס כרונית (2).

ניסויים תזונתיים, שבחנו השפעת מוצרי מוצר חלב מותססים עם ביפידובקטריה,  הראו השפעה חיובית על שמירת רמיסיה ומניעת הישנות בחולי UC (32,22(.

מתן פרהביוטיקה (אוליגופרוקטוז) הפחית תסמיני דלקת בילדים בגיל הגן (גזים, שלשול, הקאות וחום). הפחתה זו נמצאה בקורלציה עם שינויים  בפלורת המעי – עלייה ברמת הביפידובקטריה וירידה ברמות חיידקי קלוסטרידיום וסטפילוקוקים מזיקים (24(.

סינביוטיקה, שכללה אינולין (פרביוטיקה) וביפידובקטריה (פרוביוטיקה) ניתנה לחולים עם UC פעילה, והביאה לעלייה גדולה במספר של חיידקי הביפידובקטריה ברירית המעי, הפחיתה רמות עולות של מדיאטורים דלקתיים, ושיפרה את הדלקת בריקמת המעי (25(.

 

 

נוגדי חמצון

קיימת אינטראקציה חזקה בין עקה חימצונית לבין דלקת. יצירה של אלמנטים מחמצנים, או זני חמצן פעילים  (ROS) כמו אניונים של סופראוקסיד, רדיקלים הידרוקסילים ומימן על-חמצני על ידי הגוף, היא חלק ממנגנון ההגנה הטבעי של הגוף והתגובה הדלקתית הנורמלית.

כאשר מתרחש זיהום, נויטרופילים הם בין התאים הראשונים, המגיעים לרקמה המודלקת, מייצרים ומשחררים כמויות גדולות של ROS, בצורה מבוקרת, וזאת, כדי לחסל את הפולש. אותם מחמצנים, הנוצרים כחלק מהתגובה הדלקתית, עלולים לפגוע במרכיבים של תאי הגוף, כמו למשל בחומצות השומניות הרב-בלתי רוויות בממברנות התאים ולקדם תהליך דלקתי כרוני (26(.

עקה חמצונית מוגדרת כעודף ברמות של מחמצנים על פני נוגדי-חמצון במערכת ביולוגית. מחמצנים ומרכיבי תא מחומצנים פועלים דרך גורמי שעתוק ומביאים לייצור של איקוסנואידים וציטוקינים דלקתיים. אחד המנגנונים, באמצעותם ניתן להפחית ייצור של מדיאטורים דלקתיים, עשוי להיות מניעת עקה חימצונית וזאת ניתן להשיג, באמצעות נוגדי-חמצון, כמו ויטמין C, E, מרכיבים צמחיים שונים ואחרים. למרות השפעות על הפחתת סמנים דלקתיים, שניכרו במינונים גבוהים של ויטמינים C ו-E, בניסויי מבחנה וניסויי בעלי חיים, נערכו רק מעט ניסויים קליניים, ובמתודולוגיות המקשות על הסקת מסקנות.

ויטמין C – ארטריטיס, IBD ואסתמה

ויטמין C (חומצה אסקורבית), הוא נוגד חמצון מסיס מים, המצוי בפירות, ירקות ומיצים בדיאטה. צריכתו חיונית לבני אדם, כיוון שאינם מסוגלים ליצרו. לאחר הצריכה, הרמות של ויטמין C ברקמות גבוהות יחסית, שם הוא עשוי להיות פעיל כנגד ROS.

רמות נמוכות של ויטמין C, ירידה בתכולת צורתו המחוזרת, ועלייה משמעותית ביחס בין הצורה המחומצנת והמחוזרת של ויטמין C, נמצאו  בנוזל סינוביאלי, של מיפרקים של חולי RA, בביופסיות של המעי הגס מאזורי דלקת, לעומת אזורים שאינם דלקתיים, בחולי CD ובחולי  UCובנוזלי הריאות של ילדים ומבוגרים עם אסתמה, מה שהעיד על עקה חימצונית מחד ועל פעילות נוגדת חימצון של ויטמין C באתרי מחלה אלה, מאידך (29,28,27).

ניסויי התערבות מעטים ומספר ניסויים אפידמיולוגיים הראו, כי תוספת ויטמין C, או צריכה של מזונות עתירי ויטמין C, הדגימו קורלציה הפוכה בין רמות הויטמין לפעילות מחלה בחולי RA, לרמות סמני חימצון שומנים בחולי CD ו-UC ולתדירות התלקחויות המחלה וחומרתן בחולי אסתמה (31,30,28(.

ויטמין E – ארטריטיס ואסתמה

ויטמין E נפוץ למדי במיני מזונות שונים, ומורכב בעיקר מאלפא וגאמא-טוקופרול. הויטמין פעיל כנוגד חמצון בפאזה השומנית. רמות נמוכות של נוגדי חמצון (אלפא-טוקופרול, בטא-קרוטן וסלניום) נמצאו כגורם סיכון ל-RA במהלך תקופת מעקב של 20 שנה, במסגרת ניסוי מקרה-בקורת בפינלנד (2). למרות הפחתה משמעותית בכאב, אשר חוו חולי RA שקיבלו תוספת של ויטמין E, במינונים גבוהים, לא ניצפו  שינויים במדדים הקליניים והביוכימיים של הדלקת, באותם חולים, כמו גם בחולי אסתמה שקיבלו תוספת של ויטמין E בניסוי מבוקר אחר (32,29).

קרוטנואידים – מצבים דלקתיים

קרוטנואידים הם חומרי צבע נפוצים, האחראים לצבעם של פירות וירקות מסוימים. רמות של קרוטנואידים בפלסמה הם מדד שימושי לרמת הצריכה של ירקות ופירות. בטא קרוטן, הוא הקרוטנואיד עם פעילות פרו-ויטמין A הגבוהה ביותר. קרוטנואידים נחשבים כבעלי פעילות אימונומודולטורית בבני אדם.

בעוד בטא-קרוטן נחקר באופן נרחב, קיימים רק נתונים מעטים עבור קרוטנואידים אחרים. הודגם יחס הפוך בין ריכוזי בטא-קרוטן בפלסמה ורמות של סמנים ביולוגיים של דלקת, בניסויים בחולים קשים, כמו גם, במהלך הערכה חוזרת של ניסוי הסקר הלאומי III לבחינת הבריאות והתזונה (33(.

צריכה גבוהה של פירות וירקות עשירים בקרוטנואידים במשך 4 שבועות, שנבחנה בניסוי קליני מבוקר, באנשים בריאים, לא השפיעה על סמנים של תפקוד אימונולוגי, אך נמצאה כבעלת פוטנציאל להפחית התפתחות של תהליכים דלקתיים (34).

פוליפנולים – ארטריטיס, IBD ואסתמה

פוליפנולים, הם מטבוליטים שניוניים של צמחים המעורבים בפיגמנטציה, רבייה והגנה בפני פתוגנים. פוליפנולים הם נוגדי החמצון הנפוצים ביותר בדיאטה. צריכתם מהדיאטה, בעיקר מפירות וירקות (קוורצטין, רוטין, הספרידין וכו'), אך גם ממיצים, תה, קפה ושוקולד (EGCG וקאטכינים אחרים), יין אדום (רזברטרול), תבלינים (כורכומין) ועוד, גבוהה פי כמה מצריכתם של ויטמין C, E או קרוטנואידים (35).

פלאבונואידים הם הפוליפנולים הנפוצים ביותר בדיאטת בני האדם. פלאבונואידים בדיאטה נחשבים כבעלי תועלות בריאותיות, עקב תכונותיהם נוגדות החימצון ונוגדות הדלקת (36(. הפלאבונואיד רזברטרול הראה פעילות אנטי-דלקתית בחיות ניסוי, במודלים של ארטריטיס, של מחלת המעיים, אנטרוקוליטיס ושל אסתמה (36,35).

הפוליפנול כורכומין (משורש הכורכום) ונגזרותיו נמצאו יעילים במניעת דלקת של המיפרקים, במודל של חיות ניסוי, כאשר הטיפול החל, לפני, אך לא אחרי, הופעת דלקת המיפרקים. מינונים גבוהים של כורכומין, הראו אף פעילות אנטי-ראומטית ונוגדת כאב, בחולים עם אוסטיאוארטריטיס (38,37). כורכומין הראה פעילות מגנה במודלים של IBD, בחיות ניסוי ובניסויי התערבות בני אדם, הפחית את השימוש בתרופות, בחולי פרוקטיטיס, את פעילות המחלה בחולי CD ואת שיעור ההישנות של  UC (37).

מיגוון של פוליפנולים ופלאבונואידים אחרים, כמו רוטין, קוורצטין, הספרידין, EGCG  ועוד, הראו השפעות אנטי-דלקתיות בחיות ניסוי, במודלים של RA, מחלות מעי דלקתיות או של אסתמה (36). ניסויי אוכלוסיה בפינלנד ובהולנד הראו קורלציה הפוכה בין צריכה של פלאבונואידים מהדיאטה, לבין היארעות של אסתמה ומחלת ריאות חסימתית כרונית (40,39).

בחלק מהניסויים שתוארו לא נמדדו רמות הפוליפנולים בנוזלי הגוף, מה שמקשה על הסקת מסקנה לגבי המולקולות האחראיות להשפעה האנטי דלקתית. יש לציין, כי רק 1% מהפוליפנולים שנצרכים, גם נספגים, עם הבדלים גדולים בין הפוליפנולים השונים.

 

  • הפוליפנול כורכומין (משורש הכורכום) ונגזרותיו נמצאו יעילים במניעת דלקת של המיפרקים, במודל של חיות ניסוי, כאשר הטיפול החל, לפני, אך לא אחרי, הופעת דלקת המיפרקים. מינונים גבוהים של כורכומין, הראו אף פעילות אנטי-ראומטית ונוגדת כאב, בחולים עם אוסטיאוארטריטיס

לסיכום

 סגנון החיים המערבי, הכולל חשיפה מתמשכת לזיהום וסטרס, צריכה דלה של פירות, ירקות, פוליפנולים ונוגדי חמצון אחרים, עלול להגדיל את הסיכון של תהליכים דלקתיים להפוך לכרוניים. ייתכן אף, שגורמים אלה תורמים לעלייה בשכיחות הדלקת הכרונית, במקביל לעלייה בנטייה לסגנון חיים מערבי.

מרכיבים תזונתיים מסוימים, שחלקם חסרים בדיאטה המערבית, הסתמנו כבעלי פוטנציאל להשפיע על מצבים דלקתיים שונים, אך מספר הניסויים הקליניים המבוקרים, שבחנו את השפעת ההתערבות של מרכיבים אלו, הינו מוגבל, ומתודולוגיות הניסויים לא תמיד התאימו למצבים דלקתיים ספציפיים.

קיימת רמה טובה של ביסוס לגבי תועלת של הוספת חומצות שומניות רב-בלתי רוויות מסוג אומגה-3 להפחתת תסמיני דלקת, וייתכן אף להפחתת השימוש בקורטיקוסטרואידים ותרופות נוגדות דלקת נון-סטרואידליות, בחולי RA. קיים ביסוס פחות חזק לגבי היעילות ב-UC ובאסתמה. ייתכן כי המינונים  בהם השתמשו בניסויים היו נמוכים מכדי לבטא השפעה תרפויטית, וכי צורת החומצות השומניות החופשיות (EPA ו-DHA) עדיפה על פני הצורות האחרות הקיימות בשמן דגים.

פורסמו רק מעט ניסויים אקראיים, כפולי סמיות, מבוקרי-אינבו של תוספת פרוביוטיקה, כהתערבות תרפויטית ואלה הדגימו, כי מינונים גבוהים של פרוביוטיקה, וכנראה ששילובים של לקטובצילי שונים עם ביפידובקטריה, או עם פרהביוטיקה, עשויים להיות יעילים יותר, בהפחתת הניקוד הדלקתי הקליני או בשימור רמיסיה, מאשר זן יחיד של פרוביוטיקה.

נוגדי חמצון בתזונה מייצגים קו-הגנה חשוב כנגד פגיעה חימצונית ודלקתית, השכיחה בהתפתחות של מצבי מחלה רבים. קיים בסיס רחב, התומך בפוטנציאל ההגנה של נוגדי חימצון בתזונה, במניעת מחלות, מכיוון שעקה חימצונית, תורמת להתפתחות של מחלות רבות. עם זאת, במהלך ניסויים קליניים בבני אדם, במחלות דלקתיות כרוניות קיימות, השימוש בנוגדי חמצון, תרם מעט תועלת קלינית. שילוב של מספר נוגדי חמצון, הראה פעילות טובה יותר, מאשר מרכיבים יחידים. יש צורך בבירור עתידי של ההשפעות, של שילובים סינרגיסטיים של נוגדי חמצון על התהליך הדלקתי המתמשך, ועל השלבים השונים בו.

לכל המרכיבים שנסקרו יש פוטנציאל להשפיע על הנטייה למצבים דלקתיים כרוניים. עם זאת, מסתמנת האפשרות שלתזונה, תפקיד גדול הרבה יותר במניעה מאשר בטיפול של מצבים דלקתיים כרוניים. ייתכן שתפקיד התזונה ותוספי התזונה הוא בתרומה לשימור הבקרה ההומיאוסטטית ובהכנת תשתית איתנה לפעילות הדלקתית הנורמלית הראשונית של הגוף כנגד זיהום, אלרגן או נזק ריקמתי, מה שעשוי לסייע במניעת ההתדרדרות לתגובות דלקתיות כרוניות.

ניסויים עתידיים לבחינת ההשפעה של מרכיבי תזונה על תסמינים של דלקת כרונית או סמני דלקת, עשויים לסייע בזיהוי המצבים הדלקתיים, אשר יפיקו תועלת משימוש במרכיבי תזונה מסוימים או משילוביהם. נכון לעכשיו, צריכת דיאטה מגוונת, עשירה בפירות וירקות, ונטילת תוספי תזונה מתאימים באופן מתון, על פי הצורך ובהמלצה מקצועית, עשויים לשמור על הבריאות, ולסייע במניעת תהליכים דלקתיים כרוניים.

כל הזכויות שמורות  Copyright © 2012

References:

1. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008 Jul 24; 454(7203):428-35.

2. Calder PC, Albers R, et al. Inflammatory Disease Processes and Interactions with Nutrition. Br J Nutr.  2009 May; 101 Suppl 1:S1-45

3. Mobasheri A., Intersection of inflammation and herbal medicine in the treatment of osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2012 Dec; 14(6):604-16.

4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2012. http:// www.cdc.gov/. Accessed November 2012.

5. Rogler G. Interaction between susceptibility and environment: examples from the digestive tract.

Dig Dis. 2011; 29(2):136-43.

6. Mukherjee AB, Zhang Z. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. J Biol Chem. 2011 Sep 23; 286(38):32883-9

7. Wall R, Ross RP, et al. Fatty acids from fish: the anti-inflammatory potential of long-chain omega-3 fatty acids. Nutr Rev. 2010 May; 68(5):280-9.

8. Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol. 2012 Jul 6.

9. Patterson E, Wall R, et al., Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated Fatty acids. J Nutr Metab. 2012; 2012:539426.

10. Goldberg RJ, Katz J.  A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain. Pain. 2007 May; 129(1-2):210-23.

11. Adam O, Beringer C, et al. Anti-inflammatory effects of low arachidonic acid diet and fish oil   in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2003 Jan; 23(1):27-36.

12. Curtis CL, Rees SG, et al. Pathologic indicators of degradation and inflammation in human osteoarthritic cartilage are abrogated by exposure to n-3 fatty acids. Arthritis Rheum. 2002 Jun;46(6):1544-53.

13. Gruenwald J, Petzold E, et al. Effect of glucosamine sulfate with or without omega-3 fatty acids in patients with osteoarthritis. Advances in Therapy. 2009; 26(9):858–871.

14. Cabré E, Mañosa M, et al. Omega-3 fatty acids and inflammatory bowel diseases – a systematic review. Br J Nutr. 2012 Jun; 107 Suppl 2:S240-52.

15. Woods LG, Gibson PG. Dietary factors lead to innate immune activation in asthma. Pharmacol Ther. 2009 Jul; 123(1):37-53.

16. Mickleborough TD, Rundell KW. Dietary polyunsaturated fatty acids in asthma- and exercise-induced bronchoconstriction. Eur J Clin Nutr. 2005 Dec; 59(12):1335-46.

17. Vyas U, Ranganathan N. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: gut and beyond. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012:872716.

18. Hatakka K, Martio J, et al., Effects of probiotic therapy on the activity and activation  of mild rheumatoid arthritis– a pilot study. Scand J Rheumatol. 2003; 32(4):211-5.

19. Pineda Mde L, Thompson SF, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled pilot study of probiotics in active rheumatoid arthritis. Med Sci Monit. 2011 Jun;17(6):CR347-54.

20. Mimura T, Rizzello F, et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut. 2004 Jan; 53(1):108-14.

21. Kuisma J, Mentula S, et al.    Effect  of  Lactobacillus  rhamnosus  GG  on  ileal  pouch  inflammation  andmicrobial  flora. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Feb 15; 17(4):509-15.

22. Ishikawa H, Akedo I, et al. Randomized controlled trial of the effect of bifidobacteria-fermented  milk on ulcerative colitis. J Am Coll Nutr. 2003 Feb; 22(1):56-63.

23. Kato K, Mizuno S, et al. Randomized placebo-controlled trial assessing the effect of bifidobacteria-fermented milk on active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Nov 15; 20(10):1133-41.

24. Waligora-Dupriet AJ, Campeotto F, et al. Effect of oligofructose supplementation on gut microflora

and well-being in young children attending a day care centre. Int J Food Microbiol. 2007 Jan 1; 113(1):108-13.

 25. Furrie E, Macfarlane S, et al. Synbiotic  therapy  (Bifidobacterium longum/Synergy 1)  initiates  resolution of inflammation in patients with active ulcerative colitis: a randomized controlled pilot trial. Gut. 2005 Feb; 54(2):242-9.

26. Blüml S, Rosc B, et al., The oxidation state of phospholipids controls the oxidative burst in neutrophil granulocytes. J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):4347-53.

27. Lunec J, Blake DR. The determination of dehydroascorbic acid and ascorbic acid in the serum and  synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis (RA). Free Radic Res Commun. 1985; 1(1):31-9.

28. Buffinton GD, Doe WF., Altered ascorbic acid status in the mucosa from inflammatory bowel disease patients. Free Radic Res. 1995 Feb; 22(2):131-43.

29. Harik-Khan RI, Muller DC, et al., Serum vitamin levels and the risk of asthma in children. Am J Epidemiol. 2004 Feb 15; 159(4):351-7.

30. Schwartz J, Weiss ST., Relationship  between  dietary  vitamin  C  intake  and pulmonary function in the First National Health and Nutrition ExaminationSurvey (NHANES I). Am J Clin Nutr. 1994 Jan;59(1):110-4.

31. Wood LG, Gibson PG. Dietary factors lead to innate immune activation in asthma. Pharmacol Ther. 2009 Jul; 123(1):37-53.

32. Edmonds SE, Winyard PG et al. Putative analgesic activity of repeated oral doses of vitamin E in the treatment of rheumatoid arthritis. Results of a prospective placebo controlled double blind. Ann Rheum Dis. 1997 Nov; 56(11):649-55.

33. Kritchevsky SB, Bush AJ, et al. Serum carotenoids and markers of inflammation in nonsmokers. Am J Epidemiol. 2000 Dec 1; 152(11):1065-71.

34. Watzl B, Kulling SE. et al., A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005 Nov;82(5):1052-8.

35.  Scalbert A, Johnson IT, et al. Polyphenols: antioxidants and beyond.  Am J Clin Nutr. 2005 Jan; 81(1 Suppl):215S-217S.

36. González R, Ballester I, et al., Effects of flavonoids and other polyphenols on inflammation. Crit Rev Food Sci Nutr. 2011 Apr;51(4):331-62.

37. Aggarwal BB, Harikumar KB. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Jan; 41(1):40-59.

38. Kuptniratsaikul V, Thanakhumtorn S, et al., Efficacy and safety of Curcuma  domestica  extracts  in  patients with knee osteoarthritis. J Altern Complement Med. 2009 Aug; 15(8):891-7.

39.  Knekt P, Kumpulainen J, et al. Flavonoid intake and risk of chronic diseases. Am J Clin Nutr. 2002 Sep; 76(3):560-8.

40. Tabak C, Arts IC, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and intake of catechins,flavonols, and flavones: the MORGEN Study. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jul 1; 164(1):61-4

 

חלב ושפעתו על התהלך דלקתי, ד"ר רמית מעוז-סגל ופרופ' יהודה שיינפלד

ד"ר רמית מעוז-סגל ופרופ' יהודה שיינפלד המרכז האוטואימוני ע"ש זבלודוביץ, מרכז רפואי תל השומר

במחקרים שפורסמו בשנים האחרונות, נקשרו לחלב סגולות בריאותיות רבות ובינהן צימצום הסיכון לפתח תיסמונת מטבולית, ירידה בתחלואה קרדיוואסקולרית והפחתת הסיכון למחלת הסרטן. התהליך הנמצא בבסיסן של מחלות אלה הוא התהליך הדלקתי (אינפלמטורי). מאחר ולתזונה יש השפעה משמעותית מאוד על תיפקוד מערכת החיסון ועל תהליכים דלקתיים, במאמר זה ברצוננו להתמקד בהשפעות של צריכת החלב על התהליך הדלקתי, שנמצא בבסיסן של המחלות שהוזכרו לעיל כמו גם במחלות נוספות.

משחר האנושות, חלב הוא הנוזל המיועד להזנת גורי יונקים, ובינהם תינוקות האדם, עד שהם מסוגלים לעכל מזונות נוספים ואף לאחר מכן. הסגולות הרפואיות המיוחסות לחלב הן רבות. פרט לחלבונים, שומנים ופחמימות, החלב מכיל גם ויטמינים ומינרלים חשובים, כגון ויטמין A, ויטמין B12 ו- B2 (ריבופלאבין), ניאצין, אשלגן, מגנזיום, זרחן ואבץ. בנוסף לכך, חלב מהווה מקור מצויין גם לסידן, החיוני בעיקר לצמיחה והתפתחות עצמות השלד והשיניים. צריכת חלב ומוצריו נחשבת ע"י רוב הרופאים והדיאטנים כחיונית למניעת מחלות, וראייה לכך הנה העובדה כי בשנים האחרונות אירגוני בריאות בעולם המערבי כגון הרשות האירופית לבטיחות המזון (EFSA) ומשרד החקלאות האמריקני (USDA) ממליצים על צריכת לפחות 3 מוצרי חלב ביום כחלק מתזונה מאוזנת ובריאה לכל הגילאים. במחקרים שפורסמו בשנים האחרונות, נקשרו לחלב סגולות בריאותיות רבות ובינהן צימצום הסיכון לפתח תיסמונת מטבולית, ירידה בתחלואה קרדיוואסקולרית והפחתת הסיכון למחלת הסרטן. התהליך הנמצא בבסיסן של המחלות הללו הוא התהליך הדלקתי (אינפלמטורי). מאחר ולתזונה יש השפעה משמעותית מאוד על תיפקוד מערכת החיסון ועל תהליכים דלקתיים, במאמר זה ברצוננו להתמקד בהשפעות של צריכת החלב על התהליך הדלקתי, שנמצא בבסיסן של המחלות שהוזכרו לעיל כמו גם במחלות נוספות. התהליך הדלקתי מקור המושג 'דלקת' הוא במילה 'דליקה', וכך גם בשפה האנגלית (Inflammation, Flame). דלקת היא התהליך המתרחש בגופנו ע"י מערכת החיסון בתגובה לנזק. התהליך הדלקתי יכול להופיע בכל רקמה בגוף. התהליך הדלקתי מתחיל בד"כ כתוצאה מחשיפה למחולל זיהומי (למשל חיידקים, וירוסים או פטריות) או כתגובה לנזק חיצוני (טראומה). מדובר בתהליך חיוני להישרדות אשר מהווה את השלב הראשון בריפוי הגוף. בתהליך מעורבת מערכת החיסון, אשר מתגייסת לצורך תיקון השפעות הנזק. כתוצאה מהתהליך הדלקתי מופיעים (לא תמיד) סימני הדלקת הקלאסיים שהם נפיחות, כאב, אודם מקומי ותפקוד לקוי של האיבר. יש להבחין בין דלקת אקוטית, שהנה בד"כ על רקע זיהומי והיא קצרת מועד, לבין דלקת כרונית. המושג 'דלקת כרונית' מתייחס למצב בו מערכת החיסון אינה מצליחה להתגבר על הטריגר לדלקת באופן מוחלט, ולכן הדלקת ממשיכה להתקיים זמן רב, גם אשר הגורם לה חלף כבר ממזמן. מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) הן קבוצה של מחלות שבהן מערכת החיסון 'תוקפת' תאים ורקמות וגורמת לגוף נזק. הסיבה למחלות הללו אינה ידועה, מקובל לחשוב כי מדובר בשילוב של מספר גורמים גנטיים, זיהומיים וסביבתיים. התהליך הדלקתי קיים בבסיסן של מחלות רבות ובינהן גם מחלות אוטואימוניות ומחלת הסרטן.

לקטופרין שייך למערכת החיסון הלא-ספציפית הראשונית (Innate immune system), וזאת בשל יכולתו לדכא שיגשוג של חיידקים ופטריות, להגן מפני תהליך דלקתי, ואף לעודד גדילה ומיון של תאים חיוניים בהגנה מפני התהליך הדלקתי.

חלב והתהליך הדלקתי

החלב מכיל קבוצת חלבונים בשם WHEY. קבוצה זו מכילה בעיקר אלפה וביתא לקטאלבומין alpha & beta-lactalbumin וכן לקטופרין (Lactoferrin). אלפא לקטאלבומין תוספת של אלפא לטקאלבומין במודל חיה נמצאה כבעלת ערך אנטי-דלקתי וגורמת לעיכוב בפעילותם של האנזימים הפרו-דלקתיים COX-2) Cyclooxygenase) ופוספוליפאזה (phospholipase) A(2). החוקרים הסיקו כי לאור התכונות האנטי-דלקתיות של הלקטאלבומין, יעיל להוסיפו לתזונתם של חולים במחלות דלקתיות שנוטלים טיפול נוגד דלקת. תוספת של החלבון לדיאטה היא בטוחה לאור היותו חלבון המצוי באופן טבעי במוצרי חלב רבים ( ). לקטופרין חלבון נוסף המצוי בחלב הוא לקטופרין. לקטופרין הוא גליקופרוטאין ששייך למשפחת הטרנספרינים ((Transferrin ולו תפקידים רבים, כגון קשירת ברזל. לקטופרין מצוי בעיקר בחלב-אם, אך גם בסוגי חלב נוספים כגון חלב פרה וכבש. הוא נמצא גם בהפרשות גוף כגון הרוק והדמעות. ללקטופרין תכונות של חלבון נוגד חיידקים ומווסת את מערכת החיסון. החלבון שייך למערכת החיסון הלא-ספציפית הראשונית (Innate immune system), וזאת בשל יכולתו לדכא שיגשוג של חיידקים ופטריות, להגן מפני תהליך דלקתי, ואף לעודד גדילה ומיון של תאים חיוניים בהגנה מפני התהליך הדלקתי ( ). כמו כן, הוא חשוב גם בהגנה מפני התפתחות של גידול סרטני. על פי מחקרים שונים, תוספת של לקטופרין לדיאטה היא בעלת ערך בריאותי וטיפולי רב בהגנה מפני זיהומים, דלקת ומחלות סרטן, וכן שמירה על משק הברזל בגוף ( ). ללקטופרין תפקיד חשוב במערכת העיכול כחלק מתפקידיו במערכת החיסון הלא ספציפית. הוא מהווה חלבון חשוב להבשלה של מערכת העיכול בתינוקות. לאחרונה פורסם מחקר שבו הודגם כי בחזירים צעירים (כמודל למערכת העיכול של ילדים צעירים), שנזונו מחלב פרה מועשר בלקטופרין ממקור אנושי, אשר יוצר בשיטות רקומביננטיות (Recombinant human lactoferrin), נצפתה ירידה במספר הנויטרופילים בדם ההיקפי ועלייה במספר הלימפוציטים, וכתוצאה מכך ירידה ביחס ניוטרופילים-לימפוציטים (NLR) שמהווה מדד לירידה בהפחתה של התהליך הדלקתי. בנוסף לכך, נצפו שינויים "חיוביים" במראה של המעי הדק, לדוגמא סיסים גבוהים יותר בתריסריון ובאילאום. לא נצפה שינוי ברמת הציטוקינים בעקבות הזנת החזירים בחלב מועשר בלקטופרין. החוקרים הסיקו כי תזונה המכילה חלב עשיר בלקטופרין עשוייה להיות בעלת ערך בריאותי למערכת העיכול ( ). בעבודה נוספת, צריכה של מוצרי חלב נמצאה כבעלת השפעה נוגדת דלקת בעכברים בריאים ובמודל של עכברים עם דלקת במעי הגס (Dextran sodium sulfate – DSS induced colitis ) ( ). אותה השפעה נוגדת דלקת של תוספת לקטופרין לדיאטה נצפתה גם בתאים אנושיים מהמעי הדק. השפעה זו מתרחשת לאור הפרשת ציטוקינים נוגדי דלקת כגון IL-11 ( ). גם לקטופרין ממקור בקר נמצא כבעל תכונות נוגדות דלקת. על רקע תכונות אלו של חלבון הלקטופרין, יש נסיונות להעשיר את תזונתם של תינוקות שנולדו טרם זמנם (פגים) מתוך מטרה למנוע זיהומים בחיידקים במהלך האישפוז בטיפול נמרץ ילודים ( ). לעומת השפעותיו החיוביות של לקטופרין על מערכת העיכול, במחקרים שונים נמצא כי בילדים חולים בדלקת אאוזינופילית של הושט (אזופגיטיס אאזונופיליתEosinophilic (esophagitis, צריכת חלב תורמת להגברת התהליך הדלקתי, וכי מומלץ דווקא להמנע מצריכת חלב ומוצריו ( ). בנוסף לתפקידו בהבשלת מערכת העיכול ובהתמודדות עם מחלות דלקתיות של מערכת העיכול, ללקטופרין תפקיד חשוב גם במערכת הנשימה. תוספת של לקטורפין ממקור בקר לתאים ממקור הסמפונות מחולים בלייפת כיסתית (Cystic Fibrosis-CF) שהודבקו בזיהום בחיידקים (Burkholderia Cenocepacia), גרמה לירידה בהפרשה של ציטוקינים דלקתיים ולעלייה בהפרשה של ציטוקינים אנטידלקתיים. החוקרים הסיקו כי החלבון הוא בעל יכולת ריפוי וניתן יהיה לנצל אותו בעתיד לצורך טיפול בחולי ) CF). שתיית חלב נמצאה כבעלת השפעה אנטידלקתית, בנוסף לתהליך בניית עצם, גם בנשים לאחר הבלות. בעבודה שבה נבדקו מדדים חיסוניים ב-38 נשים לאחר הבלות לאורך תקופה של 6 חודשים נמצא, כי תזונה עשירה בלקטופרין עשיר בריבונוקלאזה Ribonuclease -enriched lactoferrin (R-ELF) בעלת השפעה חיובית ביותר על המצב החיסוני, שהתבטאה בעיקר בשינוי ברמתם של ציטוקינים בדם ההיקפי ועל בריאות העצם. באותה עבודה נצפתה ירידה משמעותית בריכוז ציטוקינים דלקתיים IL-6 ו- TNF-α (Tumor necrosis factor alpha) ועלייה בריכוז של ציטוקינים נוגדי דלקת כגון IL-10. בנוסף לכך, נצפתה גם ירידה ברמה של RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) ו- CRP C-reactive protein) ) לעומת אינבו ( ). השפעה נוגדת דלקת נבדקה גם בקרב אוכלוסייה מבוגרת הכוללת גם גברים. נמצא שצריכת יוגורט פרוביוטי תורמת להפחתה ברמתם של מדדים דלקתיים בפגוציטים (Phagocytes) בדם היקפי באוכלוסייה מבוגרת, ועשוייה לתרום להפחתה בעוצמה של תהליך דלקתי כרוני ( ).

חומצה לינולאית מצומדת – CLA

להשפעתו המיטיבה של החלב יש גם אפקט על מחלות סרטן של המעי. מחקרים חדשים מגלים שצריכת מוצרי חלב קשורה בסיכון נמוך לפתח סרטן מסוגים שונים, ובפרט סרטן המעי הגס. מספר מחקרים מצאו שלחומצה לינולאית מצומדת (Conjugated linoleic acid) שנמצאת בחלב ומוצריו, יתרונות מרשימים במניעת מחלות דלקתיות כגון טרשת עורקים, מחלות סרטניות ושיפור תיפקודה של מערכת החיסון. השפעה זו ככל הנראה מתרחשת על רקע ההשפעה נוגדת הדלקת של חומרים שונים המצויים בחלב על מערכת החיסון ( , ).

ויטמין D

גם וויטמין Dנקשר בספרות הרפואית למערכת הנשימה. נמצא כי חסר בוויטמין D נמצא בקשר ישיר לעלייה בשכיחות זיהומים בדרכי האוויר העליונות ( ). לצריכת חלב השפעה גם על המערכת הקרדיוואסקולרית. חסר בוויטמין D נקשר לסיכון גבוה יותר של מחלות קרדיוואסקולריות, ותוספת של וויטמין D בחולים קרדיוואסקולריים נמצאה מעלה שיעור השרדות בחולים הללו ( ). כמו כן, במחקרים חדשים דווח כי צריכת מוצרי חלב קשורה בסיכון נמוך לפתח תיסמונת מטבולית. כמו כן, נמצא כי מוצרי חלב דל שומן מסייעים לאיזון לחץ הדם. במחקר שבו נבדקו 1514 גברים ו- 1528 נשים בריאים (ללא מחלות כרוניות כלל או מחלות לב בפרט) בגילאים 18 עד 89, נמצא כי צריכת מוצרי חלב (חלב, גבינה ומשקאות יוגורט) גרמה לירידה ברמת מדדים דלקתיים שמאפיינים מחלות קרדיווואסקולריות (C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) l). התוצאות נשארו משמעותיות גם לאחר התאמתן לגורמים שונים כגון גיל, משקל, מגדר, פעילות גופנית, מסת גוף, הרגלי צריכת מזון וגורמים נוספים ( ). תזונה עשירה בווטמין D נמצאה כבעלת קשר ישיר למחלות רבות ובינהן מחלות שלד ועצם, מחלות קרדיוואסקולריות, מחלות של בלוטת התריס ( ), מחלות סרטן ומחלות אוטואימוניות ( ). במחלות אוטואמוניות רבות כגון MS (Multiple Sclerosis), SLE (Systemic Lupus Erytematosus, Anti Phospholipis Syndrome ורבות אחרות. בחלק מהמחלות האוטואימוניות אף נמצא מיתאם קליני בין רמת וויטמין D לבין פעילות המחלה כגון RA-Rheumatoid Arthritis. גם בחלל הפה יש לחלב השפעה מיטיבה. רופאי שיניים ממליצים על חלב כמשקה בטוח לשתייה בין הארוחות. צריכת חלב קשורה גם בשכיחות נמוכה יותר לעששת ודלקות חניכיים. כמו כן, הקזאין, הסידן והזרחן שבגבינה מגנים על אמייל השן מפגיעה.‏‏ לפי המלצת משרד הבריאות בישראל שהסתמך על המלצות מומחים, מומלץ לאכול בסיום כל ארוחה קוביית גבינה צהובה במשקל של כחמישה גרם (לאחוז השומן אין חשיבות). לפי ההשערה, השומן שמצוי בגבינות יוצר שכבה מגנה בפני חיידקי העששת. חומרים אחרים המצויים בגבינה כמו סידן, זרחן וחלבון אחראים להשפעותיה המטיבות על בריאות השיניים.

במחקר שבוצע בעכברים שמנים Diet-induced obese (DIO) mice נמצא כי צריכה של משקאות חלב רזה מועשרים בסידן גרמה בעכברים להפחתה במשקל ובעקבותיה להפחתת התהליך הדלקתי ברקמת השומן, שלא נצפתה בקבוצת הבקרה של עכברי DIO שהוזנו בסידן בלבד

חלב, השמנה ותסמונת מטבולית

השמנת יתר מאופיינת בתהליך דלקתי וקשורה באופן הדוק לגורמי סיכון למחלות שונות כגון סוכרת, יתר לחץ דם, מחלת לב כלילית, רמה גבוהה של כולסטרול בדם, אסתמה ומחלות אוטואימוניות. מחקרים מהשנים האחרונות מראים שצריכת סידן וויטמין D מסייעת להורדה במשקל במהלך דיאטה ( ). נצפה בסקרים שונים כי כשליש מהנשים בישראל (וכחמישית מהגברים), נמצאים בדיאטה, ורבים מהם אינם צורכים את הכמות המומלצת של סידן, מאחר ואינם צורכים כמות מספקת של חלב ומוצריו. אחת הסיבות להימנעות מצריכת חלב היא האמונה כי מוצרי חלב "משמינים". במחקרים שונים נצפה כי שילוב של מוצרי חלב דלי שומן בתפריט עוזר לירידה במשקל ,ירידה במסת השומן ושמירה על המשקל לאורך זמן. כמו כן נמצא, כי סידן שמקורו במוצרי חלב משפיע יותר על הורדה במשקל, לעומת סידן שמקורו בתוספי מזון. כנראה שהסיבה לכך היא חומרים פעילים נוספים המצויים בחלב אשר משפיעים על חילוף חומרים בתאי השומן. לאור כל זאת, חלב ומוצרי חלב כמו יוגורט, גבינה ומוצרי חלב נוספים, דלי שומן וסוכר, צריכים להיות חלק בלתי נפרד מתכנית מאוזנת להפחתת משקל ( ). תמיכה נוספת לחשיבותה של צריכת חלב הוכרזה בפאנל של 17 מומחים מרחבי העולם בנשוא תזונה ומחלת לב כלילית. רוב המומחים סברו כי ההרכב התזונתי של המזון חשוב יותר מתכולת השומן הרווי שלו בנוגע לסיכון למחלת לב כלילית. כך שלמרות שמוצרי החלב מכילים שומן רווי, הם מכילים גם חלבונים, סידן ורכיבי תזונה נוספים, ופרופיל ייחודי של חומצות שומן, היכולים לסייע במניעת מחלות לב. בשנים האחרונות נערכו מחקרים רבים בהם נמצא קשר הפוך בין צריכת חלב ומוצרי חלב לבין מחלות לב וגורמי הסיכון להן, ביניהם השמנה בטנית, יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית וסוכרת מסוג 2. במחקר שבוצע בעכברים שמנים Diet-induced obese (DIO) mice נמצא כי צריכה של משקאות חלב רזה מועשרים בסידן גרמה בעכברים להפחתה במשקל ובעקבותיה להפחתת התהליך הדלקתי ברקמת השומן, שלא נצפתה בקבוצת הבקרה של עכברי DIO שהוזנו בסידן בלבד ( ). צריכת חלב נקשרת בספרות הרפואית גם למניעה של סוכרת מסוג 2 וסיבוכיה. נמצא כי צריכת כמות מספקת של סידן, ויטמין D ומוצרי חלב עשויה לסייע במניעת סוכרת מסוג 2. מדענים מהפקולטה לבריאות הציבור בהרווארד, זיהו ב-2010 רכיב אשר נמצא במוצרי חלב בשם Trans-palmitoleic acid, אשר עשוי להקטין את הסיכון לחלות בסוכרת מסוג 2. במעקב של 20 שנה, נמצא שאנשים עם רמה גבוהה של Trans-palmitoleic acid היו בעלי סיכון נמוך לפתח סוכרת ( ). מחלת הסוכרת אף היא נמנית על קבוצת המחלות הדלקתיות. בנוסף לתפקידה בפתוגנזה של המחלה, דלקת מערכתית נחשבת היום כבעלת תפקיד חשוב בסיבוכים ארוכי טווח של מחלת הסוכרת. בחולי סוכרת שניזונו בתזונה עשירה בוויטמין D על ידי שתיית 250 מ"ל של משקאות יוגורט, נמצאה ירידה בציטוקינים דלקתיים כגון CRP ומדדי דלקת נוספים כגון IL-1β, IL-6, fibrinogen, ו- ( ) Retinol binding protein-4 .

לסיכום

כפי שהראנו, התהליך הדלקתי נמצא בבסיסן של מחלות רבות. לחלב על רבים מרכיביו יתרונות תזונתיים רבים הן באנשים בריאים והן באלו החולים במחלות הדלקתיות השונות. צריכת חלב ומוצריו מומלצת ע"י מספר ארגוני בריאות בארץ ובעולם. לגבי אוכלוסיות קטנת עם הגבלות יחודיות בדיאטה כגון אוכלוסיית החולים עם אלרגיה לחלב, דלקת ושט אאוזנופילית ומצבים אחרים, הדבר צריך להבדק.

References:

Novel functions of bovine milk-derived alpha-lactalbumin: anti-nociceptive and anti-inflammatory activity caused by inhibiting cyclooxygenase-2 and phospholipase A2. Yamaguchi M, Biol Pharm Bull. 2009 Mar;32(3):366-71. PMID: 19252279. A bovine whey protein extract stimulates human neutrophils to generate bioactive IL-1Ra through a NF-kappaB- and MAPK-dependent mechanism. Rusu D, J Nutr. 2010 Feb;140(2):382-91. Epub 2009 Dec 23. PMID: 20032479. Nutritional roles of lactoferrin. Lönnerdal B. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 May; 12(3):293-7. Review. PMID: 19318940. Consumption of transgenic cows' milk containing human lactoferrin results in beneficial changes in the gastrointestinal tract and systemic health of young pigs. Cooper CA, Transgenic Res. 2012 Oct 17, PMID: 23073908. A cheese-containing diet modulates immune responses and alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis in mice. Hosoya T, J Dairy Sci. 2012 Jun;95(6):2810-8. PMID: 22612918. Bovine lactoferrin induces interleukin-11 production in a hepatitis mouse model and humanintestinal myofibroblasts. Kuhara T. Eur J Nutr. 2012 Apr; 51(3):343-51. Epub 2011 Jun 19. PMID: 21688123. Lactoferrin and prevention of late-onset sepsis in the pre-term neonates, Manzoni P, Early Hum Dev. 2010 Jul;86 Suppl 1:59-61. Epub 2010 Feb 6. Review, PMID: 20138718. Identification of specific foods responsible for inflammation in children with eosinophilic esophagitis successfully treated with empiric elimination diet. Kagalwalla AF, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Aug;53(2):145-9. PMID: 21788754. Lactoferrin decreases inflammatory response by cystic fibrosis bronchial cells invaded with Burkholderia cenocepacia iron-modulated biofilm. Valenti P, Int J Immunopathol Pharmacol. 2011 Oct-Dec; 24(4):1057-68. PMID: 22230411 Inflammatory responses improve with milk ribonuclease-enriched lactoferrin supplementation in postmenopausal women. Bharadwaj S, Inflamm Res. 2010 Nov; 59(11):971-8. Epub 2010 May 15. PMID: 20473630. Probiotic yogurt in the elderly with intestinal bacterial overgrowth: endotoxaemia and innate immune functions. Schiffrin EJ, Br J Nutr. 2009 Apr; 101(7):961-6. PMID: 19353762. "Conjugated linoleic acid. A powerful anticarcinogen from animal fat sources" (1994). Cancer 74 (3 Suppl): 1050–4. PMID 8039138. "Antimutagenic and some other effects of conjugated linoleic acid" (2000). The British journal of nutrition 83 (5): 459–65. PMID 10953669. Association Between Serum 25-Hydroxyvitamin D Level and Upper Respiratory Tract Infection ; Ginde et al, Arch Intern Med. 2009;169(4):384-390. James L, Vitamin D deficiency and Supplementation and relation to Cardiovascular Health. Am J Cardiol 2011; Dairy products consumption is associated with decreased levels of inflammatory markers related to cardiovascular disease in apparently healthy adults: the ATTICA study. Panagiotakos DB, J Am Coll Nutr. 2010 Aug;29(4):357-64. PMID: 21041810. Vitamin-D deficiency is significantly more prevalent among patients with thyroid diseases. Kivity S, Agmon-Levin N, Zisappl M, Shapira Y, Nagy EV, Dankó K, Szekanecz Z, Langevitz P, Shoenfeld Y. Cell Mol Immunol. 2011. Rosen CJ. NEJM 2011; 364: 248-254, Wang TG, Pencina MJ, Booth SL, Circulation 2008.

Dairy calcium intake, serum vitamin D and successful weight loss. Shahar DR, Am J Clin Nutr. 2010 Nov;92(5):1017-22. Epub 2010 Sep 1. PMID: 20810979. ד"ר גיורא וורבר, מומחה לרפואת משפחה, שרית עטיה שמואלי, דיאטנית קלינית, מועצת החלב, "הרבה חלב הרבה סידן", להיות בריא, מגזין רפואה ובריאות מקצועי לקהל הרחב. A high calcium diet containing nonfat dry milk reduces weight gain and associated adipose tissue inflammation in diet-induced obese mice when compared to high calcium alone. Thomas AP, Nutr Metab (Lond). 2012 Jan 23; 9(1):3. PMID: 22269778. "Antimutagenic and some other effects of conjugated linoleic acid" .The British journal of nutrition, 2000, 83 (5): 459–65. PMID: 10953669. Improvement of vitamin D status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes. Neyestani TR, J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jun; 97(6):2005-11. Epub 2012 Mar 22. PMID: 22442277

תיאור מקרה

מאת: אסנת בוברוב – דיאטנית קלינית.

את כניסתו של נדב לחדר הקדים החיוך. הוא הגיע אלי והבהיר "אני לא באמת מאמין אבל נותן פתח לסיכוי. מוכן לשמוע אולי יש משהו שאפילו האיש מהתור לקופה או מהקיוסק בקצה הבניאס עדיין לא הכיר. הרי גם לאמא שלו יש פסוריאזיס והיא ממש נקייה עכשיו. אני כבר מתורגל לזייף סקרנות לגבי השטיפות בקולה או דיקור סיני".

"לפני כמה שנים הגעתי למכון מצוחצח משם הטיסו את הדם שלי למעבדה אמריקאית. הם אבחנו שמוטב לי לא לאכול שמרים או בשר וגם להפחית בירקות שורש. היו עוד לאוים, כבר לא זוכר. ישבתי עם הדיאטנית המכובדת והיא אמרה לי שזה מצליח עם חלק מהאנשים, לא עם כולם. ידעתי על סעיף מילוט והסרת אחריות אבל בזכות כמה הצלחות ניסיתי כמה חודשים, כמעט שנה. זה הועיל אבל לא לפסוריאזיס. הוא אתי תמיד. חברים מהטירונות" אמר ונע באי נוחות בכסא וגם כמובן, צחקק.

מתמיד? "לא באמת. רק מהטירונות. אני מודע להשפעת הלחץ. הייתי אז בסיירת. גם לגנטיקה אני מודע. עשיתי הרבה חיפושים ברשת. אני גם אחסוך ממך את השאלות הבאות: יש פסוריאזיס במשפחה וגם היום, בן ארבעים פלוס, כמהנדס ופיסיקאי יש לי לא מעט לחץ וחובות על הראש. כל אלו תורמים וודאי לפסוריאזיס לשגשג"

שאלות ליועץ:

כיצד לנהוג במצב בו ניהול מחלה כרונית כרוך בניסיונות בלתי וודאים?

באילו כלים כדאי לצייד את החולה במחלה כרונית?

 תשובת היועץ  – ד"ר משה משעלי, פסיכולוג 

אמנם מחלת הפסוריאזיס הנה מקרה מאוד ייחודי ובאמת לא ברור אם הדיאטנית הנה המקום הטבעי לקבלת ייעוץ בסוגיית הטיפול הזו. אבל, ניתן להפיק ממקרה זה כמה תובנות והארות מגישת טיפול מתאימה להתמודדות עם מחלות כרוניות. וזאת משום שלכל אדם סיפור חיים וביוגרפיה משלו. הגישה הנרטיבית לטיפול שואפת להבנות למטופל סיפור ייחודי וטוענת כי קיים היגיון אמיתי העומד בבסיס התנגדותו לטיפול.

במקרה של נדב מתקיימים שני צירים של התנגדות ויש לתת עליהם את הדעת ובעיקר, לא לבטלם.

קן התנגדות ראשון: המטופל מתחבט האם לתת הזדמנות לניסיונות טיפול נוספים מאחר ולטעמו, לו הייתה תרופה מועילה, כבר היה יודע עליה מחבריו לצרה. החשש מכישלון לנסות שוב רק בכדי להיכשל שוב מוכר בהתנהלות מטופלים עם מחלות כרוניות. משום כך יש להבין כי התנגדותו של המטופל אינה "באה להכעיס" אלא מתוך חוסר אונים, אשר נרכש מניסיונות לא מוצלחים המחזקים את ההתנגדות אשר תוארה בפתיח.

קו התנגדות שני: בנרטיב של המטופל ניכר כי הוא מבין קוגניטיבית את הזיקה בין הלחץ הפסיכולוגי לבין התקדמות המחלה, אולם אינו מאמין שיוכל לעשות שינוי של ממש בתכונה מרכזית באישיותו במילים אחרות, הוא מקבל את עצמו כמו שהוא…

התבוננות בעבודתה של הדיאטנית עד כה מלמד כי ניסתה, ממניעים נכונים, לכפות עליו את הבנותיה ביחס למחלה והטיפול בה קרי : פחות לחץ= עיכוב התקדמות המחלה. "להתנסות ולא לוותר". לטעמה ייתכן והמטופל עוד לא מיצה את מכלול ההתנסויות בתחום ולו רק מהטעם שציין "יש הצלחות קטנות".

מאחר ונדב וגם הדיאטנית אינם מסופקים מן המצב נדרש חישוף מחודש. על הדיאטנית לומר: "חשוב לי לעשות ניסיון להבין יותר את ההיגיון בבסיס ההתנגדות שלך. מאז שאתה מכיר את המחלה אתה עושה מאמצים מרשימים להתמודד איתה, גם כאשר חווית  כישלונות לצד זה אתה מוטרד מהבקשות החוזרות להפחית לחץ אם כי זו מטרה בלתי ריאלית לטעמך. בוא ננסה אסטרטגיה שונה אלא שהפעם אתה המוביל ובוחר בשיטות בהן תהייה מוכן להתנסות. אתה המומחה בהבנת המחלה וגם המוביל העיקרי בעיצוב דרך הפעולה".

בבניית הנרטיב החדש עלינו להפוך את המטופל "לגיבור המרכזי" וגם לכותב בסיפור שאנו מבקשים להפיק, בו ישמשו אתגר ותקווה במקום ייאוש.

נרטיב לדוגמא: בהיסטוריה התעסוקתית שלך ניתן לזהות 2 תקופות מרכזיות העשויות לסייע לנו להכיר אותך וגם את גישתך למחלה. בפרק הראשון, כלוחם ביחידה מובחרת, הנך לומד את האויב לעומק, בוחן היכן הוא מתכווץ והיכן מתרחב. כאיש מודיעין רכשת מיומנות מחודדת לבחינת תגובות מתך תצפיות. איסוף מידע בטבלאות תצפית לגב תגובות הגוף למזונות נחוץ גם הפעם. בפרק השני, כמדען העוסק בפיסיקה, נוכל לבדוק, בתנאים של חיבה, מהם הגורמים המעלים את פעילותה של המערכת הסימפתטית האחראית על רמות הלחץ שלך ומציפים את דמך בהורמונים המחמירים את המחלה וביטוייה. שני המקצועות שרכשת: סייר ופיסיקאי יהיו למפתח בהתמודדות החדשה עם המחלה. האם אתה חש שאתה יכול להתגייס למשימת החקר הזו בה אתה למעשה המנהיג המוביל ואני היועצת?

כאשר הבעיה של המטופל הופכת למרכז הטיפול ולחידה הדורשת פיצוח מצידו של "המתמודד האמיתי" תירקם ברית בין המטופל למטפלת ויש סיכוי טוב יותר למעורבות ושיתוף פעולה.

אחד מהסרטים המרגשים בנושא הפיכת "הטיפול החיצוני"  לחווית טיפול פנימית מתואר להפליא בסרט "השמן של לורנצו". כל עוד הרופאים מתארים את מחלת הילד במושגים ביוכימיים זרים ומנוכרים פושטים החידלון, הייאוש ואפילו הדיכאון. כאשר ההורים והילד מוצאים את הדרך להפוך לכותבי הסיפור ונשאבים לחיפוש מוצא אחר למצב, מתעוררת תקווה ובל נשכח בחיים כמו בסרטים יש גם סיכוי לסוף טוב.

הפקת התקווה להצלחה ולעשייה מצד הנועץ אינה אינטואיטיבית, אלא נבנית מאבני בניין המצויים בביוגרפיה האישית והתעסוקתית שלו. היכולת להעמיד אבני בניין מעולות אלו זו על גבי זו ולמשוך אותן בחומר הדבקה משובח משתכללת עם הניסיון בכתיבת סיפורים.

ספרים העשויים לסייע בעד המטפל לכתוב סיפור טיפולי מגייס הנם

מעשה הסיפור הטיפולי – עומר ואלון

אמצעים ספרותיים למטרות טיפוליות – וייט ואפסטון