Review

Review Image

מחלת ההשמנה כמחלה של רקמות ותאי שומן ולא של משקל, ד"ר דרור דיקר

ד"ר דרור דיקר, פנימית ד' והמרכז הרב תחומי לטיפול בעודף משקל, בית חולים השרון –מרכז רפואי רבין

למחלת השמנה פנים רבות, הבאות לידי ביטוי על רקע תפקוד רקמת ותאי השומן.אנו מתחילים להבין את החשיבות של פיזור רקמת השומן באזורים שונים, תוך הכרה כי גם רקמת השומן השטחית העמוקה, שנחשבה בעבר כרקמה פחות חולנית הינה בעלת תרומה לתחלואה קרדיו-מטבולית, ומתחילים להבין את תפקוד תאי השומן במצבי עודף או חוסר תזונתי ואת התקשורת בינם לבין תאי הדלקת.

לפיכך, הנגזרת של תובנות אלו צריכה להביא אותנו לטיפול מותאם אישית בכל נבדק המבטא השמנה, שכן יהיו נבדקים אשר השמנתם אינה מלווה באי ספיקת תאי שומן ובתפקוד תקין של רקמת השומן, ויהיו נבדקים שבהם משקלם התואם ילווה בתפקוד לקוי של רקמת השומן ותחלואה קרדיו-מטבולית. אשר על כן, הגישה להשמנה צריכה להיגזר מתקינות תפקוד רקמת השומן ולא משקל הגוף הנאמד ב- BMI.

עיצוב מחדש של רקמת השומן – תהליך בריא או חולי?

מזה שנים רבות תאי השומן נחשבו לתאים "לא פעילים" – אינרטים, שתפקידם הפיסיולוגי היה כעין מחסן: לאגור שומן במצבי שובע ולשחררו במצבי רעב.

היום ברור כי תאי השומן, מעבר לתפקידם בשמירה על המאזן האנרגטי של הגוף, הנם תאים אנדוקריניים פעילים המפרישים הורמונים, ציטוקינים, פקטורים ואזואקטיביים ופפטידים נוספים. לכן עליה באגירת שומן (ADIPOSITY) הנה בעלת השלכות על טווח רחב של גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים רבים כולל סוכרת.

רקמת השומן יכולה להגיב במהירות למצבי חסר או עודף תזונתיים על ידי היפרטרופיה או היפרפלזיה של תאי השומן, ובכך למלא את יעודה בשמירה על שיווי המשקל האנרגטי של הגוף.

עיצוב מחדש (REMODELING) של רקמת השומן הינו תהליך רציף, אשר מואץ באופן חולני במצב של השמנה ומוביל להפחתה בייצור של כלי דם חדשים, האצה של ייצור מטריקס חוץ תאי, הגברה בהסננת תאים המשתתפים בתגובה האימונית והאצת תהליכי דלקת. יחד עם זאת לא כל הגדלת רקמת שומן מלווה בתהליכים חולניים אלו כפי שמבוטא בנבדקים "שמנים בריאים מטבולית" אשר בהם הגדלת רקמת השומן אינה מבטאת עמידות לאינסולין או תהליכים דלקתיים אחרים הקשורים לרעילות השומן (1).

תובנות מחקריות רבות קושרות את הגדלת רקמת השומן המביאה להיפוקסיה, נמק, הסננת מאקרופאגים תאי דלקת ופיברוזיס כהסבר לתגובה חולנית של עיצוב רקמת שומן. תובנות אלו נסקרות מצוין במאמרו של  SHERER(2), ובקצרה אנו מתארים התרחבות בריאה של רקמת שומן על ידי גיוס תאי אב של תאי שומן, המתמיינים לתאי שומן קטנים יחד עם גיוס תאי משתית ביחס תואם ותקין לתאי השומן, תוך יצירת אספקת דם תואמת לרקמה השומן המתרחבת ותגובה דלקתית בעוצמה נמוכה.

בניגוד לתהליך בריא זה, התרחבות חולנית של רקמת שומן מתבססת על התרחבות מהירה של הרקמה על ידי הגדלת תאי השומן הקיימים כבר ברקמה, הסננה מרובה של מאקרופאגים, התפתחות ירודה של כלי דם והיפוקסיה ופיברוזיס משמעותי של הרקמה. תהליך חולני זה מביא לתהליך דלקתי כרוני ולעמידות לאינסולין.

יחד עם תובנה זו וכהשלמה לה, מתבססת לאחרונה ההכרה כי מידת הקשר בין גורמי הסיכון לתחלואה קרדיו-מטבולית  וסוכרת אינה תלויה במידת אגירת שומן באופן כולל, אלא קשורה יותר לפיזור  ותפקוד תאי השומן ברקמות שונות. נגזרת של תובנה זו הינה הממצאים המפתיעים ממחקר ה SOS  שפורסם לאחרונה, המדגימים כי ההפחתה של כ 50% בתמותה הקרדיווסקולרית במעקב 18 שנה לאחר ניתוחים בריאטריים לא הייתה קשורה למידת מסת גוף (BMI) התחלתית או למידת הפחתת המשקל לאורך המעקב, אלא דווקא לרמות האינסולין. ממצא הבא לחזק  את ההנחה כי מחלת ההשמנה אינה קשורה למספר הקילוגרמים אלא לתפקוד  ולפיזור רקמת ותאי השומן (3-4).

ההפחתה של כ 50% בתמותה הקרדיווסקולרית במעקב 18 שנה לאחר ניתוחים בריאטריים לא הייתה קשורה למידת מסת גוף (BMI) התחלתית או למידת הפחתת המשקל לאורך המעקב, אלא דווקא לרמות האינסולין. ממצא הבא לחזק  את ההנחה כי מחלת ההשמנה אינה קשורה למספר הקילוגרמים אלא לתפקוד  ולפיזור רקמת ותאי השומן

רקמות השומן בגוף

מאז תיאורו של  VAGUE ב 1950 מספר חלוקות של מידת פיזור השומן הוצעו על מנת לקשר בין רקמת השומן לתחלואה, הנחקרת והמבוססת הינה החלוקה הראשונית בין רקמת השומן העמוקה הויסצרלית המקיפה את איברי הבטן ומוגבלת על ידי הפריטונאום ורקמת השומן השטחית התת עורית. קיים הבדל משמעותי מבחינה תפקודית בין שתי תת אוכלוסיות אלו של תאי השומן בגופנו (5). החדרה של טריגליצרידים לתוך תא השומן כמו גם זירוז פרוק השומן בתגובה לאותות ממערכת העצבים הסימפטטית הנם שני תהליכים הפעילים ביתר ברקמת השומן העמוקה לעומת רקמת השומן התת עורית. שני תהליכים מוגברים אלו משקפים חילוף חומרים פעיל יותר של פירוק והרכבה של שומנים (HIGH LIPID TURNOVER) ברקמת השומן העמוקה (6), נמצא כי תאי השומן העמוקים נוטים להיות עמידים יותר לאינסולין בהשוואה לתאי השומן התת עוריים, כאשר בוחנים את ההשפעה האנטי-ליפוליטית של האינסולין (6).

בנוסף קיימת שונות ברקמות אלו מבחינת יכולות הייצור של אדיפוקינים. רקמת השומן העמוקה מפרישה רמות גבוהות יותר של אדיפוקינים שביניהם אינטרלוקין 6 (IL-6) ו-PAI-1

(PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1) וככל הנראה אף רמות מופחתות של אדיפונקטין. אדיפוקינים אלו פעילים מאוד מבחינת תהליכים ביולוגיים בגוף ומשפיעים בעיקר על תהליכי חילוף החומרים של שומנים וסוכרים בגופנו. אדיפוקינים אחרים מפעילים את תאי האנדותל של כלי הדם וגורמים לחדירה פעילה של תאים מונוציטים דרך תאי האנדותל אל רקמת השומן (7). בצורה כזו ניתן להסביר את הקשר ההדוק הקיים בין עליה בכמות רקמת השומן לדלקתיות ותחלואה מוגברת בגוף.

אדיפוקינים, חומצות שומן חופשיות וסיבוכי ההשמנה הבטנית

השמנה בטנית עמוקה נמצאת בקשר קליני לסוכרת סוג 2 ולמחלת כלי הדם הכליליים. לאחרונה מצטבר מידע רב בספרות הרפואית, המציע הסבר פתופיזיולוגי לקשר נסיבתי זה: ככל הנראה הפרשתם של אדיפוקינים וחומצות שומן חופשיות מרקמת השומן העמוקה הם הגורמים לתחלואות נלוות אלו.

דלקת הנה מרכיב חשוב בהתפתחות של סוכרת ומחלת כלי דם טרשתית (9). נמצא כי ייצורם והפרשתם של אדיפוקינים מעודדי דלקת שונים כגון IL-6 מוגברת בחולים הסובלים ממשקל יתר או השמנה (8) ולפיכך ישנה מחשבה כי עודף תאי שומן בטני עמוק מוביל להגברת תהליכי דלקת המובילים לסוכרת סוג 2 ומחלות לב וכלי דם.

תהליך פירוק תאי השומן המתרחש ברקמת השומן גורם לייצורם של טריגליצרידים וחומצות שומן חופשיות. השמנה בטנית עמוקה ידועה כתורמת בצורה משמעותית לרמות חומצות השומן החופשיות הנמדדות בדם הפורטלי (11). הקרבה האנטומית שבין רקמת השומן העמוקה לבין הכבד דרך הוריד הפורטלי גורמת לכבד להיות חשוף לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות, אף מעבר לרמה הנמדדת בדם הפריפרי (12,13). מחקר שבוצע לאחרונה הדגים כי תרומתו של תהליך פירוק תאי השומן, המבוצע במערכת הניקוז הספלנכנית, לרמות חומצות השומן הכבדיות משתנה בין 10% ל- 50%. הרמה גבוהה יותר בנשים ובגברים, הסובלים מהשמנה בטנית עמוקה (14).

בכבד חומצות השומן החופשיות מפחיתות קישור לאינסולין ומפחיתות פירוק של אינסולין (15). תהליכים אלו גורמים לעליה בתנגודת לאינסולין, ולכן בהמשך לעליה ביצור הסוכר בכבד ולרמות אינסולין גבוהות (16).

עליה בכמות החומצות השומן החופשיות במחזור הדם הפריפרי הנה בעלת השפעה מרעה דומה על הלבלב. במצב נורמלי חשיפה מוגברת חדה של תאי הבטא  בלבלב לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות גורמת לעליה בהפרשת אינסולין. חשיפה כרונית לרמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות גורמת לאפקט ההפוך ולדיכוי הפרשתו של האינסולין (18,17).

בנוסף, חומצות השומן החופשיות משפיעות על תהליכי חילוף החומרים של השומן המתרחשים בכבד, על ידי עידוד ייצורו של החלקיק השומני העשיר בטריגליצרידים (VLDL) הגורם לעליה בריכוז ה- LDL בדם וירידה בריכוז HDL בדם (20,19,16).

לכך עליה בריכוזן של חומצות שומן חופשיות, בעיקר כאלו המיוצרות ברקמת השומן העמוקה, משפיעה בצורה משמעותית על הסיכון להתפתחות עמידות לאינסולין, סוכרת ומחלה קרדיו-מטבולית.

השמנה בטנית עמוקה – אדיפוקינים ודלקת

ייצור של סמנים דלקתיים כגון TNF-α ו- IL-6 מוגבר ברקמת השומן הבטני העמוק  בהשוואה לרקמת השומן התת עורי. גורמים  אלו, כמו גם גורמים מעוררי דלקת אחרים, כגוןC- REACTIVE PROTEIN (CRP) מצויים בקשר ישיר עם סוכרת סוג 2, מחלות לב וכלי דם ודלקת במחקרים מרובים (21).  נמצא קשר ישר בין רמות של CRP (ולעיתים אף IL-6 ו- TNF-α) ומדידות של עמידות לאינסולין, היקף מותנים ורמות טריגליצרידים בדם, בעוד שקשר הפוך נמצא בין סמנים דלקתיים לבין רמות כולסטרול ה- HDL (21). התפקיד החשוב של התהליך הדלקתי בפתופיזיולוגיה של התהליך הטרשתי נמצא במחקרים שהדגימו, כי מינון גבוה של טיפול באספירין יכול לשפר עמידות לסוכר (22).

בנוסף, רקמת השומן הוכחה כמפרישה אדיפונקטין. אדיפונקטין זוהה לראשונה באמצע שנות ה- 90 במהלך סקירה מולקולרית שמטרתה חיפוש חלבונים העולים בביטויים בזמן התמיינות רקמת השומן (ADYPOCYTE DIFFERENTIATION). בניגוד לאדיפוקינים אחרים, רמתו של אדיפונקטין מופחתת באנשים הסובלים מהשמנה, סוכרת סוג 2 ומחלות כלי הדם הכליליים (25-23). לאחרונה תואר כי האדיפונקטין משפיע דווקא לכיוון נוגד הטרשת על ידי הפחתת ביטוי מולקולות הצמתה על ידי אנדותל כלי הדם (23,25), הפחתת הפיכתם של המאקרופאגים לתאי קצף (26), והפחתה בשגשוג ובנדידה של תאי השריר החלק (27). אדיפונקטין מעלה את הרגישות לאינסולין במנגנון שמערב עליה בחמצון חומצות השומן החופשיות על ידי הכבד ושריר השלד (28-30), ירידה בייצור הסוכר על ידי הכבד (31) ועליה בצריכת הסוכר על ידי השריר (29,30). לפיכך, ככל שרמתו של אדיפונקטין גבוהה, כך רמת התחלואה הקרדיו-מטבולית נמוכה, מאידך השמנה בטנית עמוקה מפחיתה את רמת האדיפונקטין, וכך מאיצה את תהליכי החולי הקרדיו-מטבולי.

השמנה בטנית עמוקה, דיסליפידמיה ועמידות לאינסולין

קשרי הגומלין שבין השמנה בטנית עמוקה, הפרעות בשומני הדם ועמידות לאינסולין נחקרה לאחרונה במספר מחקרים קליניים. באחד ממחקרים אלו רמות הסוכר בדם נמצאו זהות בפרטים שסבלו מהשמנה, ללא קשר למידת ההשמנה הבטנית שלהם, אך רמות גבוהות יותר של אינסולין נדרשו בכדי לשמור על רמות הסוכר בדם (32). הנפח של רקמת השומן הבטנית העמוקה, אך לא תכולת השומן הכללית בגוף או כמות השומן התת עורי, היא שנמצאה כמשפיעה על מידת העמידות לאינסולין בגברים בריאים  (33). בגברים בריאים עם היקף מותניים מעל 100 ס"מ  נמדדו רמות מוגברות יותר של אינסולין בהשוואה לגברים בריאים עם היקף מותניים פחות מ- 100 ס"מ (34). הנוכחות של היקף מותניים מוגבר וגורמי סיכון נוספים למחלת לב כלילית מזהה תת אוכלוסייה עם סיכון מוגבר במיוחד לפתח מחלת לב כלילית בעתיד. מחקר על 185 גברים בריאים ניסה להדגים את הקשר שבין מדד היקף המותניים, רמות הטריגליצרידים בדם ונוכחות של הטריאדה הטרשתית: רמות אינסולין גבוהות, רמות מוגברות של APO-B ורמות מוגברות של LDL (34). בקרב גברים עם היקף מותניים מעל 90 ס"מ ומתחת ל- 100 ס"מ רק 12% מהנבדקים עם רמות טריגליצרידים מתחת ל- 177 מ"ג/דצ"ל סבלו מהטריאדה הטרשתית, בהשוואה ל- 83% מנחקרים עם רמות טריגליצרידים מעל 177 מ"ג/דצ"ל.

מכלל האמור לעייל מובן כי סוכרת סוג 2 מתרחשת כפועל יוצא של 2 תהליכיים חולניים:

 האחד כשל של תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין והשני עמידות לאינסולין.

שני הכשלים עלולים לנבוע מאי ספיקת תאי השומן הבטני העמוק כפי שהוסבר לעיל, ולפיכך הצטברות חולנית של תאי שומן אלו והגדלת רקמה זו כתוצאה של צריכת קלוריות עודפות, עלולה להוביל להתפתחות סוכרת. מבסיס פתופיזיולוגי זה נקל להבין את הקשר האפידמיולוגי בין מגפת ההשמנה למגפת הסוכרת כמגפות תאומות.

לאחרונה התבססה ההבנה כי רקמת השומן התת עורית אינה אחידה ואף היא מחולקת לשני מדורים. האחד המכונה השכבה התת עורית השטחית (sSAT) והשני מכונה השכבה התת עורית העמוקה (dSAT). נמצא כי שתי השכבות שונות מבחינה אנטומית והיסטולוגית.

 

רקמת שומן תת עורית

בעוד שרקמת השומן העמוקה הוכרה במחקרים רבים כגורם סיכון עצמאי לתחלואה קרדיווסקולרית, הרי שהערכת הקשר בין הצטברות רקמת השומן התת עורית  לתחלואה תלוית השמנה אינו מבוסס דיו ואף נמצאו ממצאים סותרים במחקרים שונים. לאחרונה התבססה ההבנה כי רקמת השומן התת עורית אינה אחידה ואף היא מחולקת לשני מדורים. האחד מהעור ועד לפסיה ע"ש סקרפה והיא מכונה השכבה התת עורית השטחית (sSAT) והשניה מפסיה זו ועד השומן הפרהפריטונאלי ומכונה השכבה התת עורית העמוקה (dSAT) (40). נמצא כי שתי השכבות שונות מבחינה אנטומית והיסטולוגית.

מחקר היסטולוגי ראשוני שפורסם לאחרונה מצא, כי ניתן לאפיין 3 סוגים של רקמות שומן לבנות תת עוריות:

 DEPOSIT WHITE ADIPOSE TISSUE אשר נמצאת באזורים שסביב הטבור. תאי השומן הינם גדולים (כ- 95 מיקרומילימטר), צמודים זה לזה בצורה הדוקה עם רקמת קולגן מבודדת ודקה, ומיעוט כלי דם וסיבי קולגן.

STRUCTURAL WHITE ADIPOSE TISSUE נמצאת באזורים מוגבלים יותר כגון ירכיים, זרועות, טרוכנטרים וסופראפוביים. גודל התאים הממוצע קטן יותר (כ-81 מיקרומילימטר). בשכבה זו נמצא מבנה דמוי "סל", הבנוי מסיבי קולגן העוטף את תאי השומן. שכבה זו עשירה יותר בסיבי קולגן וכלי הדם בה מפותחים יותר. בשכבה זו נמצאו מספר מאקרופאגים.

FIBROUS WHITE ADIPOSE TISSUE נמצאת באזורים בהם מופעל מתח מכני רב. תאי השומן קטנים ועטופים ברקמת משתית (STROMA) עבה (41).

הסברים אנטומיים והיסטולוגיים אלו נותנים בסיס להשערה, כי לרקמת השומן התת עורית העמוקה יש תפקיד במחלת ההשמנה, עמידות לאינסולין והגברת הליפוליזה (42-43).

הוכחה נוספת לתפקיד ולתרומת החולי השונה של שתי רקמות אלו פורסם בימים אלו ע"י גולן, רודיך שי וחבריהם במחקר זה נמצא כי פיזור שומן רב יותר בשכבה התת עורית השטחית בחולים סוכרתיים, הוביל לרמות נמוכות יותר של המוגלובין מסוכרר, רמה נמוכה יותר של ערכי לחץ דם במשך היום ורמה מוגברת של HDL. לעומת ממצאים אלו פיזור רב יותר של שומן בשכבה  התת עורית העמוקה הוביל לרמה מוגברת של המוגלובין מסוכרר ושונות ירודה יותר בדופק הלב (44).

מכלול עובדות אלו מביא להכרה בקיום שונות ברקמות השומן התת עורית עם תרומת חולי גבוהה יותר לשכבה התת עורית העמוקה. בכך ניתן אולי להסביר את התוצאות הסותרות שהתקבלו במחקרים מוקדמים יותר שלא לקחו בחשבון שונות זאת.

 

לסיכום

מכלול עובדות אלו מוביל להבנה כי למחלת השמנה פנים רבות הבאות לידי ביטוי על רקע תפקוד רקמת ותאי השומן. אנו מתחילים להבין את החשיבות של פיזור רקמת השומן באזורים שונים, תוך הכרה כי גם רקמת השומן השטחית העמוקה שנחשבה בעבר כרקמה פחות חולנית הינה בעלת תרומה לתחלואה קרדיו-מטבולית. אנו מתחילים להבין את תפקוד תאי השומן במצבי עודף או חוסר תזונתי ואת התקשורת בינם לבין תאי הדלקת.

לפיכך, הנגזרת של תובנות אלו צריכה להביא אותנו לטיפול מותאם אישית בכל נבדק המבטא השמנה, שכן יהיו נבדקים אשר השמנתם אינה מלווה באי ספיקת תאי שומן ובתפקוד תקין של רקמת השומן, ויהיו נבדקים שבהם משקלם התואם ילווה בתפקוד לקוי של רקמת השומן ותחלואה קרדיו-מטבולית. אשר על כן, הגישה להשמנה צריכה להיגזר מתקינות תפקוד רקמת השומן ולא משקל הגוף הנאמד ב- BMI.

References

1 Ruderman NB, Schneider SH, Berchtold P. The “metabolically-obese,” normal-weight individual. Am J Clin Nutr. 1981;34(8):1617-21.

2. Sun K, Kusminski CM, Scherer PE. Adipose tissue remodeling and obesity. J Clin Invest. 2011;121(6):2094-2101.

3. Sjöström L, Peltonen M, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events.JAMA. 2012 ;307(1):56-65.

4. Livingston EH. Inadequacy of BMI as an indicator for bariatric surgery. JAMA. 2012 ;307(1):88-9.

5. Montague CT, O’Rahilly S. The perils of portliness: causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes 2000;49: 883-8.

6. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:697-738.

7. Curat CA, et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes 2004; 53:1285-92.

8. Engeli S, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese woman. Diabetes 2003;52:942-47.

9. Barzilay J, et al. Inflammation and its association with glucose disorders and cardiovascular disease. Treat Endocrinol 2003;2:85-94.

10. Tomas E, et al. Metabolic and hormonal interactions between muscle and adipose tissue. Proc Nutr Soc 2004;63:381-85.

11. Bjorntorp P. Metabolic implication of body fat distribution. Diabetes Care 1991;14:1132-43.

12. Kissebah AH, et al. Biology of regional body fat distribution: relationship to non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1989;5:83-109.

13. Bjorntrop P. “Portal” adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990;10:493-6.

14. Nielsen S, et al. Splanchnic lipolysis in human obesity. J Clin Invest 2004;113:1582-8.

15. Svedberg J, et al. Free- fatty acid inhibition of insulin binding, degradation, and action in isolated rats hepatocytes. Diabetes 1990;39:570-4.

16. Lam TK?, et al. Mechanisms of free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E863-E873.

17. Haber EP, et al. Pleiotrophic effects of fatty acids on pancreatic beta cells. J Cell Physiol 2003;194:1-12.

18. Zraika S, et al. Effects of free fatty acids on insulin secretion in obesity. Obes Rev 2002;3:103-12.

19. Carr MC, et al. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Enocrinol Metab 2004;89:2601-7.

20. Eckel RH, et al. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.

21. Pickup JC. Inflammation and activated innate immunity in  the pathogenesis of type ii diabetes. Diabetes Care 2004;27:813-23.

22. Hundal RS, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type ii diabetes. J Clin Invest 2002;109:1321-6.

23. Ouchi N et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999;100:2473-6.

24. Arita Y, et al. Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.

25. Hotta K, et al. Plasma concentration of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type ii diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1959-9.

26. Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001;103:1057-63.

27. Matsuda M, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem 2002;277:37487-91.

28. Gil-Campos M, et al. The missing link in insulin resistance and obesity. Clin Nutr 2004;23:963-74.

29. Fruebis J, et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natr Acad Sci USA 2001;98:2005-10.

30. Yamauchi T, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002;8:1288-95.

31. Berg AH, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001;7:947-53.

32. Pouliot MC, et al. Visceral obesity in men. Association with glucose tolerance, plasma insulin, and lipoprotein levels. Diabetes 1992;41:826-34.

33. Banerji MA, et al. Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:137-44.

34. Lemieux I, et al. Hypertriglyderidemia waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 2000;102:179-84.

35. Despres JP, et al. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001;322:716-20.

36. Castelli WP. Epidimiology of coronary heart disease: The Framingham study. Am J Med 1984;76:4-12.

37. Taskinen MR. Type ii diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005;5:297-308.

38. Adiels M, et al. Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetes dyslipidemia. Thrombo Vascu Biol 2005.

39. Norris SL, et al. Long-term non- pharmacological weight loss interventions for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005:1-65.

40. Alexander HG, Dugdale AE. Fascial planes within subcutaneous

fat in humans. Eur J Clin Nutr. 1992;46:903-6.

41. Sbarbati A, Accorsi D, et al. Subcutaneous adipose tissue classification. European Journal of Histochemistry 2010;54e48:226-30.

42. Kelley DE, Thaete FL, et al. Subdivisions of subcutaneous abdominal adipose tissue and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;278: E941-8.

43. Smith SR, Lovejoy JC, et al. Contributions of total body fat, abdominal subcutaneous adipose tissue compartments, and visceral adipose tissue to the metabolic complications of obesity. Metabolism. 2001;50:425-35. .

44. Golan R, et al. Abdominal superficial subcutaneous fat: a putative distinct protective fat sub depot in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2012 ;35(3):640-7.

רקמת השומן כאיבר אנדוקריני, ד"ר גלינה שנקרמן

ד"ר גלינה שנקרמן, מרפאה לטיפול בהשמנת יתר חולנית, מכון לאנדוקרינולוגיה, יתר לחץ דם ומטבוליזם

רקמת השומן נחשבה בעבר כאיבר לאגירת אנרגיה, אך בחמש עשרה השנים האחרונות התפתחה ההבנה כי היא איבר אנדוקריני, המייצר פפטידים ביו אקטיביים מרובים ואדיפוקינים, אשר לא רק משפיעים על תפקוד של תאי השומן, אלא גם משפיעים על מסלולים מטבוליים דרך מחזור הדם.

ירידה במסת השומן, וכתוצאה מכך ירידה באדיפוקינים, תמנע הופעת תסמונת מטבולית והפחתת טרשת עורקים.

אך למרות שפע של מחקרים וממצאים חדשים לגבי פעילות אדיפוקינים, חוקרים חוזרים להשמנת יתר כמטרה העיקרית בירידה של התפתחות תסמונת מטבולית, סוכרת מסוג 2 וסיבוכים קרדיווסקולריים.

 

רקמת השומן נחשבה בעבר כאיבר לאגירת אנרגיה, אך בחמש עשרה השנים האחרונות התפתחה ההבנה כי היא איבר אנדוקריני, המייצר פפטידים ביו אקטיביים מרובים ואדיפוקינים, אשר לא רק משפיעים על תפקוד של תאי השומן באופן אוטו-קריני – autocrine ו- פארה קריני –paracrine , אלא גם משפיעים על מסלולים מטבוליים דרך מחזור הדם. בעצם, תפיסת רקמת השומן הלבן כאיבר אנדוקריני החלה מאז גילוי הלפטין ותפקידיו הביולוגיים הרחבים בשנת 1995.

כדי לשמור על תפקודי גוף נורמליים כל תא שומן מפריש ציטוקינים שונים וחומרים ביו אקטיביים מרובים לסביבתו הקרובה. למרות, שכל תא שומן מפריש כמות קטנה של ציטוקינים ופפטידים, מכיוון שרקמת השומן היא איבר הכי גדול בגוף, הכמות הכוללת של החומרים האלו משפיעה על תפקידים של כל הגוף.

עד כה זוהו אדיפוקינים רבים,  עם השפעה המשלבת רקמות ואיברים שונים כמו שרירי השלד, בלוטת יותרת הכליה, המוח ומערכת העצבים הסימפטטית. הם משתתפים במאזן תיאבון ואנרגיה, רגישות לאינסולין, היווצרות כלי דם, לחץ דם, מטבוליזם של שומנים והומיאוסטזיס (ראה טבלה??).

בין הפפטידים המופרשים מרקמת השומן, הנחקר ביותר הוא לפטין.

    לפטין מופרש בעיקר על ידי רקמת שומן לבן. הרמות שלו מתואמות באופן חיובי עם כמות השומן בגוף. כמו הורמונים אחרים, הוא מופרש באופן פולסטיבי עם וריאציות שונות של רמת הלפטין במשך היום, כשרמות הלפטין גבוהות ביותר בשעות הערב ושעות הבוקר המוקדמות.

לפטין  Leptin

לפטין הוא תוצר של הגן לפטין הומני ומכיל 167 חומצות אמיניות. הוא התגלה לראשונה דרך Positional cloning  של עכברים מסוג  ob/ob. עכברים אלו נמצאו הומוזיגוטים למוטציה של הגן ללפטין, וכתוצאה מכך סובלים מחסר לפטין מוחלט, אשר בא לידי ביטוי ב- Hyperphagia, השמנת יתר קיצונית, סוכרת, הפרעות נוירו אנדוקריניות ועקרות (1).

לפטין מופרש בעיקר על ידי רקמת שומן לבן. הרמות שלו מתואמות באופן חיובי עם כמות השומן בגוף. כמו הורמונים אחרים, הוא מופרש באופן פולסטיבי עם וריאציות שונות של רמת הלפטין במשך היום (2), כשרמות הלפטין גבוהות ביותר בשעות הערב ושעות הבוקר המוקדמות.

מוטציות הומוזיגוטיות של הגן המקדד ללפטין, הגורמות לחסר לפטין מוחלט נדירות ביותר  ומופיעות בבני אדם הסובלים מהשמנת יתר קיצונית. לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, יש רמות לפטין גבוהות בדם שעמידות, או שלא מספיק מגיבות, לאפקטים של שינוי של משקל הגוף (3).

מנגנונים היפותלמיים משוערים של תנגודת ללפטין (4)

א)    לקויים ב- downstream  של הקולטן ObRb

ב)    גיוס של מעכבי איתות הלפטין

ג)     הפרעות במעבר הלפטין דרך מחסום דם מוח – BBB.

נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר את מסלולי הסיגנלים של לפטין Signaling pathway)) ואת המנגנונים של תנגודת ללפטין אצל בני אדם, שיכולה להוביל להתפתחות של אפשרויות טיפול חדשניות בהשמנת יתר ותסמונת מטבולית.

תפקיד הלפטין במאזן אנרגיה

רמת הלפטין בדם משמשת כמדד עבור עתודות האנרגיה, ומובילה את מערכת העצבים המרכזית להתאים את צריכת המזון ואת הוצאת אנרגיה.

אפקטים מיידיים של לפטין פועלים על המוח כדי לווסת את התיאבון. באמצעות קישור ל- ObRb, הקולטן ללפטין בהיפותלמוס מפעיל מעגלים עצביים מורכבים הכוללים anorexigenic (מפחיתים את התיאבון) ו orexigenic (מגרים את התיאבון) לוויסות צריכת המזון (5).

מחוץ להיפותלמוס, לפטין גורם לאינטראקציה עם מערכת הדופאמין, המעורבת במוטיבציה ובתגמול של האכילה, ואת nucleus of solitary tract של גזע המוח לגרימת שובע. בנוסף השפעות מיידיות, בטווח הארוך של מתן לפטין עשויות לגרום לעכברים להגברה של מספר סינפסות על נוירונים מפרישים Proopiomelanocortin (POMC) neuropeptide anorexigenic ולהוריד מספר סינפסות המפרישות orexigenic neuropeptide Neuropeptide Y (NPY) (6).

מבחינה רפואית חולים עם חסר מולד של לפטין עקב מוטציות בגן ללפטין, או תנגודת קיצונית ללפטין בשל מוטציות של הגן לקולטן לפטין, סובלים מהשמנת יתר בשל היפרפגיה ניכרת. עבור חולים עם חסר לפטין, מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים מפחית את צריכת המזון באמצעות מעגלים עצביים לצמצום כמות המזון ושיפור בתגובה לאותות השובע (7), המובילים לנירמול של משקל הגוף (8). עם זאת, מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, שיש להם רמות גבוהות יחסית של לפטין והם עמידים בפני השפעתו, מביא לירידה מעטה, אם בכלל, במשקל. לפיכך, מצבירת הראיות עולה כי לפטין הוא אינדיקטור פיזיולוגי חשוב ביותר של חוסר אנרגיה ומתווך אפשרי של הסתגלות לרעב.

תפקיד הלפטין בוויסות תפקודים נוירו אנדוקריניים

בתגובה לצום, יורדות רמות הלפטין במהירות לפני, ומעבר לכל הפרופורציות לשינויים במסת השומן (9), וזה מפעיל את התגובה נוירואנדוקריניים למחסור באנרגיה חריפה (10).

בעכברים ובבני אדם, תגובה זו כוללת ירידה ברמות הורמון הרבייה, אשר מונעת הריון (תהליך הדורש אנרגיה), הפחתת רמות הורמון בלוטת התריס כי קצב חילוף החומרים איטי, הגברת רמת הורמון הגדילה שעשויה לגייס את מאגרי האנרגיה, והפחתת ברמה גורם הגדילה-1 (IGF-1).

יחסי הגומלין בין לפטין וצירים של הורמון גדילה ויותרת הכליה כנראה פחות חשובים אצל בני אדם מאשר במודלים של בעלי חיים, כי בחולים עם חסר לפטין צמיחה לינארית ותפקוד יותרת הכליה רגילים, בניגוד לעכברים (11).

התפקיד של לפטין בעמידות לאינסולין ותסמונת מטבולית

הן  ob/ob והן עכברים db/db, שיש להם מוטציה בקולטן ללפטין, וכן בני אדם עם חסר מולד של לפטין סובלים מתנגודת לאינסולין וממאפיינים אחרים של תסמונת מטבולית. הטיפול בלפטין בזן העכבר  ob/ob, משפר היפוגליקמיה והיפראינסולינמיה עוד לפני שמושגת ירידה במשקל (12).

טיפול בלפטין בבני אדם עם חסר מולד בלפטין, מוכח כמשפר לא רק היפראינסולינמיה אלא גם רמות של LDL, HDL כולסטרול, רמות של טריגליצרידים והסננה שומנית בכבד (11).

ממצא זה הוביל לניסויים בבני אדם עם סוגים שונים של lipoatrophy  עם הפרעות מטבוליות שונות. הטיפול בלפטין מחזיר את המחזור החודשי אצל נשים עם ליפואטרופי ותסמונת של שחלות פוליציסטיות. נכון לעכשיו, לפטין מאושר ע"י ה-FDA לחולות עם lipoatrophy מולדת.

חסר לפטין עם ירידה כללית של מסת שומן עקב  Exercise and diet induced hypothalamic amenorrhea.

אמנוראיה היפותלמית מוגדרת כהפסקת מחזור חודשי עקב תפקוד לקוי של ציר ההיפותלמו-פוטואיטרי-גונדלי בהיעדר מחלה אורגנית. היא מזוהה עם פעילות גופנית מואצת, מתח, צמצום בצריכת המזון כולל בחולים עם אנורקסיה נרבוזה, נשים ספורטאיות עם "שלישיה" ידועה של זמינות אנרגיה נמוכה עם או בלי הפרעות אכילה, אמנוריאה, הפרעות נוירואנדוקריניות, ואוסטאופורוזיס, ונשים עם משקל תקין והפרעות בביוץ.

בעקבות מחקרים תצפיתיים (13-15) של נשים עם אמנוראיה היפותלמית נמצאו רמות נמוכות של לפטין. טיפול תחליפי בלפטין נירמל רמות אסטרוגן, הורמוני תירואיד, IGF-1 ומה שהכי חשוב, חידש ביוץ, והעלה מרקרים של בניית העצם.

  מתן לפטין במינונים פרמקולוגיים לרוב המכריע של בני אדם הסובלים מהשמנת יתר, אשר להם רמות גבוהות יחסית של לפטין ואשר עמידים בפני השפעתו, מביא לירידה מעטה, אם בכלל, במשקל.

אדיפונקטין  Adiponectin

אדיפונקטין הוא אדיפוציטוקין חשוב, מיוצר אך ורק מתאי שומן בשלים ומווסת מאזן אנרגיה ורגישות לאינסולין.

הוא נמצא בתאים ובתוך מחזור הדם בצורות מולטימריות, multimeric: טרימרים, הקסמרים, high MW oligomers ו- full-length adiponectin multimers (fAd) (16). אוליגומרים של אדיפונקטין מפעילים שני קולטנים (AdipoR1 ו AdipoR2).

לאדיפונקטין יש מספר תפקידים מטבוליים בגוף (17-18):

1)    משפר פעילות אינסולין בכבד ומדכא זרם (influx) חומצות השומן לתוך הכבד

2)    משפר intake של הגלוקוז בכבד ובשרירי השלד.

3)    מגביר חימצון חומצות שומן

ההבדל העיקרי בין אדיפונקטין והורמוני שומן אחרים שהוא יורד עם השמנת יתר בניגוד לשאר ההורמונים שעולים (19).

במחקרים שונים הוכח, שרמת אדיפונקטין נמוכה יותר אצל אנשים שמנים לעומת רזים. כמו כן רמת אדיפונקטין בפלזמה יורדת בחולים עם סוכרת מסוג 2 בהשוואה לאנשים ללא סוכרת. מחקרים שונים הראו יחס הפוך בין רמות אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

אדיפונקטין ודלקת

תפקודו של אדיפונקטין הוגדר כמועיל לגוף: 1) אנטי דלקתי, 2) מוריד הפעלה והתרבות של תאי T. 3) מדכא הפרשת ציטוקינים תלוית NFkB  וביטוי של TNF-a/IL-6. 4) מעלה רמת IL-10 (20-21).

בהשמנה ריכוז של מתווכי דלקת כמו TNF-aו-IL-6 עולה. זה מוביל לירידה בשחרור וביטוי של אדיפונקטין. תפקוד העיקרי של אדיפונקטין הוא דרך NFkB הוא מדכא הפעלת תאי T ושיגשוגם המהיר.

אדיפונקטין ומערכת לב וכלי דם

אדיפונקטין נחשב כבעל השפעה מגנה על כלי הדם. במצבים כמו השמנת יתר רמת אדיפונקטין יורדת וזה גורם לעליה בסיכון למחלות לב. במחקרים שונים ניסו לייחס את האפקט לשינויים ברמות הליפופרוטאינים, אך ללא תוצאה (22).

אדיפונקטין ומערכת הכבד

במחקר יפני שנערך לאחרונה נמצא שרמת אדיפונקטין היתה נמוכה יותר בנבדקים עם עליה בטראנס-אמינזות. מה שיכול להצביע  על כך שירידה באדיפונקטין תורמת לעליה בפעילות טראנס-אמינזות. יתרה מכך רמות גבוהות של אדיפונקטין יכולות להגן מפני (23) steatohepatitis: ירידה ברמות אדיפונקטין גורמת לתנגודת לאינסולין ולהיפירליפידמיה וזו מביאה לכבד שומני. ירידה ברמות אדיפונקטין מביאות גם לעליה בכניסת חומצות שומן לכבד.

אדיפונקטין והעצם

במחקרים אחרונים נמצא שאדיפונקטין וקולטנים שלו מבוטאים גם באוסטאובלסטים. מחקרים אחרים מצביעים על כך שאדיפונקטין גורם לגדילה, שגשוג ומינרליזציה של אוסטאובלסטים באמצעות AdipoR1 ו-AMP kinase בדרך אוטוקרינית ופראקרינית (24). למרות מחקרים אינטנסיביים עדיין נשארים נושאים לא ברורים של זיהוי קולטן לאדיפונקטין בתאי עצם, והמנגנון המדויק של  השפעתו של אדיפונקטין.

אדיפוקינים נוספים

 רסיסטין  Resistin

שמו של חלבון זה קשור להגברת תנגודת לאינסולין. הוא מכיל 114 חומצות אמיניות. רמת רסיסטין עולה בדם של אנשים הסובלים מהשמנת יתר. הוא נחשב כמולקולה פרו-דלקתית (Pro-inflammatory). הוא מפעיל שחרור ציטוקינים תלוי NFkB ומעלה ביטוי של מולקולות כמו TNF-a ו-IL-6. הוא משחק תפקיד חשוב בפתוגנזה של סוכרת וסיבוכיה.

שחרורו של רסיסטין לעיתים קרובות קשור עם גירוי על ידי תהליך דלקתי, IL-6, היפרגליקמיה והורמונים כמו הורמון גדילה והורמוני מין. תפקידו של רסיסטין בהשמנת יתר ועמידות לאינסולין אצל בני אדם שנוי במחלוקת.

 TNF-a

ציטוקין multipotential עם מספר תפקידים אימוניים אשר תואר לראשונה כגורם  לנמק ספטי בבעלי חיים וקשור למצבים גורמי cachexia  כמו סרטן וזיהום. הוא מתבטא כחלבון טראנס ממברנלי 26-kD, עובר לצורה ביו אקטיבית של 17-kD.

בשנת 1993 הוא התגלה כרכיב הראשון של רקמת השומן, המקשר בין השמנה ותנגודת לאינסולין. ניטרול של TNF-α משפר עמידות לאינסולין בחולדות שמנות (27).

לפי היפותזה אלגנטית אחרונה הראו כי יצור של TNF-α בעכברים שמנים מהשומן שסביב העורקים הקטנים מדכא סינטזה של Nitric oxide המגורה על ידי אינסולין. המנגנון הזה נקרא 'vasocrine' signaling. ממצאים אלו מראים דמיון בין שומן ואזואקטיבי פריארטריאולרי (vasoactive periartriolar fat) לבין שומן ויסצרלי, עמידות לאינסולין ומחלות כלי דם.

אצל בני אדם α-TNF מסונתז ומופרש על ידי תאי שומן ותאים Stromovascular. רמת   TNF-α mRNA ברקמת שומן נמצאת בקורלציה עם אינדקס מסת הגוף, אחוז השומן בגוף ועם היפראינסולינמיה. ירידה במשקל מפחיתה רמות TNF-α. עם זאת, עירוי של נוגדנים מנטרלים  TNF–α לחולי סוכרת מסוג 2 לא משנים את רמות הגלוקוז או הרגישות לאינסולין. TNF–α מרקמת שומן אשר לא מופרש למחזור הדם, פועל בצורה autocrine ו paracrine. מספר מנגנונים יכולים להסביר את ההשפעה של TNF–α על עמידות לאינסולין שקשורה להשמנת יתר – שחרור מוגבר של חומצות שומן על ידי תאי שומן, סינתזה מופחת של אדיפונקטין וליקוי באיתות של אינסולין (28).

Visfatin

Vistafin ידוע כ- pre-B cell colony-enhancing factor (PBEF) או Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) האנזים מגביל את הביוסינטזה של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Visfatin מבוטא בלויקוציטים, תאי שומן ותאי כבד. ברקמת השומן, לעומת זאת, הוא עשוי להיות בעיקר מוצר של מקרופאגים אינפילטרטיביים ולא של תאי שומן. ביטוי של Visfatin עולה בהשמנה בטנית ובסוכרת מסוג 2 (29). הוא נקשר לקולטנים של אינסולין ומחקה אינסולין בהורדת גלוקוז דרך הורדת הפרשת גלוקוז מתאי כבד ועידוד של ניצול גלוקוז ברקמות פריפריות. אך בעבודות של Revello et al זה לא הוכח (30), מה שדורש מחקרים נוספים.

אנגיוטנסינוגן Angiotensinogen

יתר לחץ דם – הגורם הסיכון עיקרי למחלות לב וכלי דם, קשור לעיתים קרובות להשמנת יתר ועמידות לאינסולין. מחקרים אפידמיולוגיים מדווחים על קשר חיובי מובהק בין לחץ דם ורמות של Angiotensinogen ( (AGEבדם וידוע כ- precursor of the vasoactive peptide angiotensin 2. למרות ש- AGE מיוצר בעיקר בכבד, רקמת השומן היא המקור העיקרי האקסטרה-הפאטי ל- AGE אשר יכול להגיע לרמות גבוהות אצל אנשים שמנים.

ב- עכברים מסוג wild type תוצאה של ביטוי יתר של AGE mRNA  היא עליה ברמתו בפלזמה, עליית ל"ד ועליה במסת השומן. בנוסף לכך עכברים AGE חסרי מוגנים באופן חלקי מפני השמנת יתר הנגרמת מדיאטה. יצור יתר מקומי של AGE יכול לתרום לגדילת מסת השומן עקב פעילותו כגורם טרופי להופעת תאי שומן חדשים.

11- Hydroxysteroid dehydrogenase

β-hydroxysteroid dehydrogenase 11 (11-β-HSDs) מזרז היפוך של קורטיזול פעיל לקורטיזון אינרטי. נכון להיום ידועים שני איזואנזימים שלכל אחד תכונות ייחודיות ותפקידים ביולוגיים רבי עוצמה.

11-β-HSD-1 משחזר קורטיזול פעיל מטבולי מקורטיזון אצל בני אדם (וגם corticosterone 2-dehydrocorticosterone בעכברים), והוא עולה ברקמת שומן באנשים עם השמנת יתר. בעכברים ob/ob, לעומת עכברים רזים, נמצאה פעילות ירודה של 11-β-HSD-1 בכבד, אך רמה גבוהה יותר של corticosterone בכבד בגלל רמות גבוהות של corticosterone בפלזמה.

בחולדות Zuker הפעילות של 11-β-HSD-1 יורדת בכבד אך עולה בשומן omental, בדומה לעכברים- ob/ob. עם זאת, פעילות של -11-β-HSD1 בכבד עולה במידה שולית אצל עכברים db/db. מספר מחקרים תצפיתיים מקשרים בין  פעילות של 11-β-HSD לבין השמנת יתר, עמידות לאינסולין וביטוים שונים אחרים של תסמונת מטבולית בקבוצות שונות של גברים ונשים. יחד עם זאת לא התגלה הבדל בפעילות של 11-β-HSD בין חולים שמנים עם סוכרת מסוג 2 לבין שמנים ללא סוכרת. הדבר כנראה מצביע על dysregulation של 11-β-HSD בהשמנה ולא קשור לפנוטיפ סוכרתי.

    במחקרים שונים הוכח, שרמת אדיפונקטין נמוכה יותר אצל אנשים שמנים לעומת רזים. כמו כן רמת אדיפונקטין בפלזמה יורדת בחולים עם סוכרת מסוג 2 בהשוואה לאנשים ללא סוכרת. מחקרים שונים הראו יחס הפוך בין רמות אדיפונקטין וטריגליצרידים בדם הן בצום והן לאחר הארוחות.

לסיכום

ההשפעות מולקולאריות של אדיפוקינים מאתגרות מבחינה מחקרית, והבנה מעמיקה של הפתופיזיולוגיה והפעילות מולקולארית, ללא ספק אמורה להביא לגילוי התערבויות טיפוליות אפקטיביות.

ירידה במסת השומן וכתוצאה מכך ירידה באדיפוקינים תמנע הופעת תסמונת מטבולית והפחתת טרשת עורקים.

למרות שפע של מחקרים וממצאים חדשים בתחום של פעילות אדיפוקינים, חוקרים חוזרים להשמנת יתר כמטרה העיקרית בירידה של התפתחות תסמונת מטבולית, סוכרת מסוג 2 וסיבוכים קרדיווסקולריים.

References:

1)     Zhang Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372(6505):425–32.

2)     Considine RV, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996;334 (5):292–5.

3)     Licinio J, et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med 1997;3(5):575–9.

4)     Theodore Kelesidis, et al. Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications. Ann Intern Med. 2010;152:93–100.

5)     Robertson SA, et al.. Molecular and neural mediators of leptin action. Physiol Behav 2008;94(5):637–42.

6)     Pinto S, et al. Rapid rewiring of arcuate nucleus feeding circuits by leptin. Science 2004;304(5667):110–5.

7)     Farooqi IS, et al. Leptin regulates striatal regions and human eating behavior. Science 2007;317 (5843):1355.

8)     Farooqi IS, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999;341(12):879–84.

9)     Chan JL, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(22).

10)Ahima RS, et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996;382(6588):250–2.

11)Farooqi IS, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002;110(8):1093–103.

12)Harris RB, et al. A leptin dose-response study in obese (ob/ob) and lean (+/?) mice. Endocrinology 1998;139(1):8–19.

13)Audi L, et al. Leptin in relation to resumption of menses in women with anorexia nervosa. Mol Psychiatry 1998;3(6):544–7.

14). Jimerson DC, et al. Decreased serum leptin in bulimia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(12):4511–4.

15) Mantzoros C, et al. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa: correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(6):1845–51.

16) Scherer PE, et al. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746-49.

17)Yamauchi T, et al.. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase. Nat Med 2002;8:1288-1295

18)Maeda N ,et al. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001;50:2094-99.

19)Arita Y, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,  adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.

20)Yang WS, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3815-19.

21)Schober F, et al. Low molecular weight adiponectin negatively correlates with the waist circumference and monocytic IL-6 release. Biochem Biophys Res Commun 2007;361:968-73.  

22)Pischon T, et al.  Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004;291:1730-37.

23) Méndez-Sánchez N, et al. Adiponectin as a protective factor in hepatic steatosis. World J Gastroenterol 2005;11:1737-41.

24) Luo XH, et al . Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway. Exp ll Res 2005;309:99-109.

25) Steppan CM, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001;409:307-12.

26)Hotamisligil ?, et al. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259:87–91.

27)Boyle, P.J. et al What are the effects of peroxisome proliferator activated receptor agonists on adiponectin, tumor necrosis factor-alpha, and other cytokines in insulin resistance? Clinical Cardiology 2004;27:1111–16.

28)Fukuhara A, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005;307:426-30.

29) Revollo JR. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab 2007;6:363-75.

האם למזון יש השפעה מבדלת על הרכב רקמות שומן הגוף? פרופ' איריס שי

פרופ' איריס שי, חוקרת תזונה ומחלות כרוניות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב

עד כה, לא הוכח כי באמצעות דיאטה, פעילות גופנית, ניתוח קיצור קיבה או כדורים להרזיה יכול להיווצר יתרון מועדף לאיבוד רקמת שומן תוך-בטנית (ויסצרלית) על פני רקמת שומן בטנית תת-עורית.

מחקרים תצפיתיים בבני אדם וניסויים בחיות מציעים, כי הפחתה של שומן טרנס ופחמימות ותוספת של שומן חד ורב בלתי רווי יהוו יתרון בעדיפות להפחתת השומן התוך בטני.

האם הכל גנטי או שנמצא יתרון למזונות/ דיאטות ספציפיות בשיפור מבנה רקמות שומן הגוף בין ה"שומן החייכן" ל"שומן הזועף"?

המסע המופלא לגילוי השפעת סגנון החיים על הרכב גופנו הינו רק בראשיתו.

הצטברות שומן תוך-בטני מהווה גורם סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית ולתמותה ממחלות לב וכלי דם. לכן, בעתיד נשאף להגדרות חדשות ועדכניות להשמנה, המבוססות על המיקום האנטומי של השומן ולא על נפחו.

עד כה, לא הוכח יתרון להעדפת איבוד רקמת שומן תוך-בטנית (ויסצרלית) על פני רקמת שומן בטנית תת-עורית ע"י דיאטה, פעילות גופנית, ניתוח קיצור קיבה או כדורים להרזיה. מחקרים תצפיתיים בבני אדם וניסויים בחיות מציעים, כי הפחתה של שומן טרנס ופחמימות ותוספת של שומן חד ורב בלתי רווי יהוו יתרון בעדיפות להפחתת השומן התוך בטני.

לאחרונה הוצע במחקר ישראלי, כי רקמת השומן התת-עורי מכילה שתי רקמות שומן שונות (שטחית ועמוקה) ההפוכות למעשה בהקשרן הקרדיו-מטבולי.

האם הכל גנטי או שנמצא יתרון למזונות/ דיאטות ספציפיות בשיפור מבנה רקמות שומן הגוף בין ה"שומן החייכן" ל"שומן הזועף"?

המסע המופלא לגילוי השפעת סגנון החיים על הרכב גופנו הוא רק בראשיתו.

זה מכבר ידוע שרקמת השומן אינה איבר הומוגני וקיימים הבדלים רבים ומהותיים בין רקמות השומן באזורים שונים בגוף. יתר על כן, תצפיות קליניות רבות וכן ממצאים מניסויים בחיות מעבדה מספקים עדויות לכך שאופן פיזור רקמת השומן הוא מדד חיוני לניבוי הסיכון הקרדיו-מטבולי. זאת מכיוון שלמרות שהשומן התוך-בטני מהווה חלק קטן בלבד מסך מסת השומן, שומן זה הינו פתוגני יותר מרקמת השומן התת-עורית והינו בעל תפקיד מרכזי בתיווך התחלואה הנלווית להשמנה. ההגדרה של "השמנה מטבולית" המתייחסת לצבירת מסת השומן התוך-בטני בין אם באדם רזה או שמן, יכולה לעזור בזיהוי אלו הנמצאים בסיכון מוגבר למחלות לב ביעילות גבוהה יותר מאשר ההגדרות של השמנה שהיו קיימות עד כה אשר לא לקחו בחשבון את השומן התוך-בטני, אלא התייחסו לכלל שומן הגוף. קצב צבירת השומן התוך-בטני שונה מאדם לאדם ותלוי בין השאר במין ומוצא אתני, כאשר הינו משמעותי יותר בגברים לבנים, נשים אפרו-אמריקניות, ויפנים [i]

מחקר תצפיתי מציע כי צריכה מתונה של אלכוהול הינה בעלת השפעה מיטיבה על פיזור והרכב רקמות השומן בגוף. סך רקמת השומן וגם מסת השומן התוך-בטני היו נמוכות יותר בקרב נשים שצרכו אלכוהול בהשוואה לאלה שהתנזרו כלל מצריכת האלכוהול, ללא תלות בגורמים גנטיים וסביבתיים. בימים אילו אנו בודקים השערה זו במחקר התערבות קליני בן שנתיים לצריכת אלכוהול.

מחקרי התערבות קליניים מבוקרים בהקצאה אקראית (RCT)

במטה-אנליזה מקיפה [i] נבדק האם קיימת  אסטרטגית ירידה במשקל מובהקת (דיאטה, פעילות גופנית ניתוח קיצור קיבה או טיפול תרופתי) להפחתה מועדפת של מסת השומן התוך-בטני לעומת התת-עורי (1). כמה עובדות מעניינות ממאמר זה: הניתוח עסק במחקרים קליניים שארכו בין 4-56 שבועות בקרב קבוצות מחקר שכללו בין  6-54  משתתפים. הירידה במשקל נעה בין 3%-17%, ההפחתה בשומן הויסצרלי נעה בין 8%-41%, ההפחתה בשומן התת-עורי נעה בין 7%-41% ויחס שומן ויסצראלי/תת-עורי (VAT/SAT) הגיע ל-0.2-0.5. חציון היחס בין איבוד השומן הויסצרלי לתת-עורי (%VATloss/%SATloss) עמד על 1.405 (כלומר, ירידה במשקל משמעה, לרוב, הפחתה גדולה יותר בשומן הויסצרלי באופן פרופורציונאלי). כאשר החוקרים ערכו רגרסיה ליניארית בניסיון למצוא גורמים מנבאים למנה בין אחוז השינוי בשומן הויסצרלי לאחוז השינוי בשומן התת-עורי הבטני  (%VATloss/%SATloss ) , הם לא מצאו יתרון ספציפי להעדפה באיבוד גבוה יותר של שומן ויסצרלי באמצעות דיאטה, פעילות גופנית ניתוח קיצור קיבה או טיפול תרופתי. עם זאת הם מצאו יחס הפוך לאחוז הירידה במשקל. כלומר, בירידה מתונה במשקל, פרופורציית איבוד השומן הויסצרלי היה גדול יותר (אך לא האבסולוטי כמובן). לסיכום, עבודה זו לא מצאה יתרון לדרך ספציפית בהפחתת משקל. עם זאת, היא לא עסקה באסטרטגיות דיאטה שונות ולא יכלה להבדיל בין רקמת השומן התת-עורית השטחית לעומק.

       במאמר ממחקר ה Pounds Loss -בקרב 165 איש שפורסם לאחרונה[i]  נבחנה ההשפעה של הרכב הדיאטה על הירידה בהרכב הגוף. בתום 6  חודשים, המשתתפים הפחיתו בסך הכל כ- 4.2 ק"ג שומן ו- 2.1 ק"ג מסת שומן רזה. הם איבדו כ-2.4  2.3 ק"ג מהשומן הבטני (13.8%) , מתוכם 1.5 ק"ג (13.6%) מהרקמה התת עורית ו -0.9 – ק"ג (16.1%) מהרקמה הויסצרלית, ללא הבדל בין הדיאטות השונות. נמצא כי הנשים איבדו יותר שומן תוך-בטני מאשר הגברים (יחסית לסך הירידה ברקמת השומן). לאחר שנתיים חל החזר של כ 40% מהמשקל שאבד. היעדר ההבדלים שנמצאו בין הדיאטות השונות שנוי במחלוקת מכיוון, שכפי שמציינים החוקרים עצמם  בדיון, לא הצליחו החוקרים להשיג  הבדלים מובהקים בין הרכבי הדיאטות בפועל בהתאם להקצאה האקראית המקורית.

     לעומת זאת, במחקר קטן [ii] שנערך במשך 4 שבועות בקרב 22 משתתפים בעלי השמנת יתר וסוכרת מסוג  2  דווח כי למרות ירידה זהה במשקל, הירידה במסת השומן התוך-בטני הייתה גדולה יותר בקבוצת הדיאטה דלת הפחמימות בהשוואה לדיאטה עתירת הפחמימות. כמו כן, נצפתה ירידה ניכרת ביחס בין מסת השומן התוך-בטני לתת-עורי בקבוצת הדיאטה הדלה בפחמימות בלבד, כמו גם שיפור ברמות אינסולין ו HDL-C.

מחקרים תצפיתיים

 במחקר תצפיתי שנערך בקרב 167 זוגות תאומים נמצא כי צריכה מתונה של אלכוהול הינה בעלת השפעה מיטיבה על פיזור והרכב רקמות השומן בגוף. סך רקמת השומן וגם מסת השומן התוך-בטני היו נמוכות יותר בקרב נשים שצרכו אלכוהול בהשוואה לאלה שהתנזרו כלל מצריכת האלכוהול, ללא תלות בגורמים גנטיים וסביבתיים. רק בנשים ללא גורמי סיכון גנטיים להשמנה נמצא כי צריכה גבוהה של שומן רב בלתי רווי הייתה קשורה למסת שומן בטני נמוכה יותר.[i] יש לזכור, עם זאת, כי אין מדובר בניסוי קליני. בימים אלו אנו בודקים השערה זו במחקר התערבות קליני בן שנתיים לצריכת אלכוהול.

מחקר אקטואלי במיוחד לתזונה הישראלית בדק את השפעתם של גרגרי חומוס על מדדים מטבוליים ופיזור השומן בגוף בחולדות. דיאטה עתירת שומן גרמה לעלייה במשקל ובמסת השומן בחיות, אך תוספת גרגרי חומוס לדיאטה לא רק שמנעה את העלייה במשקל, אלה באופן ספציפי מנעה דווקא את הצטברות השומן התוך-בטני.

מחקרים בחיות מעבדה

מחקר מעניין שנערך במשך 6 שנים בקופים, אשר קיבלו שומן ציס (cis-monounsaturated fatty acids) או לחילופין שומן טרנס בדיאטה, הראה כי צריכה ארוכת טווח של שומן טרנס מהווה גורם בלתי תלוי לעלייה במשקל. יתרה מזאת, שומן טרנס השרה באופן ספציפי את צבירת השומן התוך-בטני וזאת אף בהיעדר עודף קלורי בדיאטה! בנוסף, צריכת שומן טרנס נמצאה במתאם ישיר עם עמידות לאינסולין, הנובעת ככל הנראה מפגיעה במסלול מעבר האיתות מהרצפטור לאינסולין. [i] בעכברים, החלפת שמן דגים במקום שמן תירס הביאה להגנה חלקית מפני העלייה במסת השומן התוך-בטני ומפני העמידות לאינסולין בשריר, המושרים על-ידי דיאטה עתירת שומן. זאת למרות שלא חל שיפור בהצטברות אקטופית של טריגליצרידים בשריר. [ii] לאחר 7 שבועות של דיאטת עתירת שומן לקבוצה אחת ודיאטת עתירת שומן, אך בתוספת חומצות שומן אומגה 3 לקבוצה השנייה, חולדות שקיבלו אומגה 3 הראו מסה קטנה יותר של רקמת השומן תוך-בטנית, בהשוואה לקבוצת הביקורת. כמו כן, לצריכת חומצות שומן אומגה 3 הייתה השפעה על שיפור הפרופיל הליפידי והפחתה ברמות האינסולין. חשוב לציין, כי העלייה במשקל וגם אחוז השומן בגוף בעקבות הדיאטה היו זהים בשתי הקבוצות, כלומר צריכת חומצות שומן אומגה 3 הביאה לפיזור שונה של רקמות השומן בגוף – צבירה מופחתת של רקמות השומן התוך-בטניות וריכוזו ברקמה התת-עורית. [iii]מחקר נוסף, שנערך בעכברים, הראה שתוספת של חומצה לינולאית מצומדת (CLA) ושל כרום לדיאטה עתירת שומן מנעה באופן חלקי את העלייה במשקל ואת העלייה במסת השומן התוך-בטני אשר נצפו בקבוצת עכברי הביקורת. השפעה זו נמצאה במתאם ישיר עם הוצאה אנרגטית  וצריכת חמצן (תצרוכת חמצן) גבוהות יותר ועם רמות נמוכות יותר של לפטין. [iv]

     ישנם ממצאים רבים המעידים על מעורבותה של צריכת פרוקטוז באי-תקינות מטבולית. במהלך 3 שבועות, חולדות מקבוצת הניסוי הוזנו בדיאטה סטנדרטית בתוספת 10% פרוקטוז במי השתייה (דיאטה סטנדרטית בלבד לקבוצת הביקורת). תוספת פרוקטוז גרמה להשראת מצב פרו-חימצוני (pro-oxidative) ולשינויים בתפקודה המטבולי של רקמת השומן התוך-בטנית. תהליכים אלה מובילים להתפתחותן של עקה חימצונית, עמידות לאינסולין, ולפגיעה בתפקודם של תאי-בטא, כפי שמעידות הרמות הגבוהות יותר של טריגליצרידים, גלוקוז ואינסולין בדם של חולדות מקבוצת הניסוי. לכן, הפחתה או אף הימנעות מצריכת פרוקטוז עשויה להוות אסטרטגיה חשובה למניעת התפתחותה של סוכרת. [v] תוצאות מחקרם של קינו (Keno) וחב' מצביעות על קשר סיבתי בין צריכת סוכרוז, הממתיק הנפוץ ביותר בחברה המערבית, לבין הצטברות מסת השומן התוך-בטני. המחקר שנעשה במודל חולדה בעלת נטייה להשמנה  (VMH-lesioned obese rats) הראה כי בהשוואה לקבוצת הביקורת: חולדות VMH-lesioned שהואכלו דיאטה סטנדרטית עם סוכרוז גרמה להצטברות מובהקת של שומן תוך-בטני, רמות גבוהות יותר של גלוקוז וטריגליצרידים בדם. [vi]

מחקר אקטואלי במיוחד לתזונה הישראלית בדק את השפעתם של גרגרי חומוס על מדדים מטבוליים ופיזור השומן בגוף בחולדות. דיאטה עתירת שומן גרמה לעלייה במשקל ובמסת השומן בחיות, אך תוספת גרגרי חומוס לדיאטה לא רק שמנעה את העלייה במשקל, אלה באופן ספציפי מנעה דווקא את הצטברות השומן התוך-בטני. בנוסף, תוספת חומוס הפחיתה את הצבירה האקטופית של טריגליצרידים בכבד ובשריר, מה שמנע השריית עמידות לאינסולין ברקמות אלו. כמו כן, חל שיפור בפרופיל המטבולי בהשוואה לקבוצת הדיאטה עתירת השומן ללא תוספת חומוס. ממצאים אלה תומכים בכך שגרגירי חומוס יכולים לשמש כמרכיב פונקציונאלי בתזונתנו, ולתרום לשיפור העמידות לאינסולין, שיפור הפרופיל הליפידי, ומניעת התפתחותה של סוכרת. [vii]

מחקר מעניין שנערך במשך 6 שנים בקופים, אשר קיבלו שומן ציס או לחילופין שומן טרנס בדיאטה, הראה כי צריכה ארוכת טווח של שומן טרנס מהווה גורם בלתי תלוי לעלייה במשקל. יתרה מזאת, שומן טרנס השרה באופן ספציפי את צבירת השומן התוך-בטני וזאת אף בהיעדר עודף קלורי בדיאטה!

לסיכום

בהנחה כי גוף האדם אינו קלורימטר פיסיקלי, ומתוך הבנה כי יש הבדל בין רקמות שומן הגוף, השאלה אם קלוריה היא קלוריה נשארת רלוונטית.  ממצאי מחקר ה DIRECT הישראלי [i] העלו את השאלה האם היתרון המטבולי של הפחתת אינסולין וטריגליצרידים ועליית HDL-c   שנצפו בדיאטה דלת הפחמימות ובדיאטה הים תיכונית עשויים להיות מוסברים ע"י הבדלים בשינוי רקמות השומן הפתוגניות. כמו כן, לא ברור לחלוטין המנגנון העומד מאחר הדפוסים השונים [ii] של סמני דם התואמים בעלייתם וירידתם את דפוס שינויי המשקל (כגון טריגליצרידים, אינסולין, לפטין) לעומת כאלה (כגון HDL-c, אדיפונקטין ו CRP) הממשיכים להשתפר כל עוד המשתתף אוכל נכון, למרות העלייה החלקית שלו במשקל.  בימים אלה אנו יוצאים לדרך (אוניברסיטת בן גוריון והקריה למחקר הגרעיני) במחקר הקליני (CENTRAL RCT) הבודק השפעת אסטרטגיות דיאטה שונות בשילוב פעילות גופנית על כלל רקמות שומן הגוף, מכף רגל ועד ראש, תוך שילוב הדמיית MRI וטכנולוגיות שונות ועל מרכיבי ההוצאה האנרגטית בגוף האדם.



[i] Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar D, Witkow S, Greenberg I, Golan R, Fraser D, Bolotin A, Vardi H, Tangi O,Zuk R, Sarusi B, Brickner D, Schwartz Z, Sheiner E, Marko R, Katorza E, Thiery J, Fiedler M, Blüher M, Stumvoll M,  Stampfer J. Weight Loss with Low-Carbohydrate, Mediterranean, or Low-Fat Diets. N Engl J Med 2008;359(3):229-41.
[ii] Blüher M, Rudich A, Klöting N, GolanR, Henkin Y, Rubin E, Schwarzfuchs D, Gepner Y,  Stampfer MJ, Fiedler M,  Thiery J, Stumvoll M, Shai I. Two patterns of adipokine and other biomarker dynamics reflecting either weight changes or continued healthy diet in a long term weight loss intervention. Diabetes Care , 2012;35(2):342-9



[i]  Kavanagh K, Jones KL, Sawyer J, Kelley K, Carr JJ, Wagner JD, Rudel LL. Trans fat diet induces abdominal obesity and changes in insulin sensitivity in monkeys. Obesity (Silver Spring). 2007 Jul;15(7):1675-84.
[ii]  Kim JY, Nolte LA, Hansen PA, Han DH, Ferguson K, Thompson PA, Holloszy JO. High-fat diet-induced muscle insulin resistance: relationship to visceral fat mass. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000;279(6):R2057-65.
[iii]  Rokling-Andersen MH, Rustan AC, Wensaas AJ, Kaalhus O, Wergedahl H, Røst TH, Jensen J, Graff BA, Caesar R, Drevon CA. Marine n-3 fatty acids promote size reduction of visceral adipose depots, without altering body weight and composition, in male Wistar rats fed a high-fat diet. Br J Nutr. 2009;102(7):995-1006.
[iv]   Bhattacharya A, Rahman MM, McCarter R, O'Shea M, Fernandes G. Conjugated linoleic acid and chromium lower body weight and visceral fat mass in high-fat-diet-fed mice. Lipids. 2006;41(5):437-44.
[v]  Rebolledo OR, Marra CA, Raschia A, Rodriguez S, Gagliardino JJ. Abdominal adipose tissue: early metabolic dysfunction associated to insulin resistance and oxidative stress induced by an unbalanced diet. Horm Metab Res. 2008;40(11):794-800.
[vi]  Keno Y, Matsuzawa Y, Tokunaga K, Fujioka S, Kawamoto T, Kobatake T, Tarui S. High sucrose diet increases visceral fat accumulation in VMH-lesioned obese rats. Int J Obes. 1991;15(3):205-11. High sucrose diet increases visceral fat accumulation in VMH-lesioned obese rats.
[vii] Yang Y, Zhou L, Gu Y, Zhang Y, Tang J, Li F, Shang W, Jiang B, Yue X, Chen M. Dietary chickpeas reverse visceral adiposity, dyslipidaemia and insulin resistance in rats induced by a chronic high-fat diet.  Br J Nutr. 2007 ;98(4):720-6.


[i]  Greenfield JR, Samaras K, Jenkins AB, Kelly PJ, Spector TD, Campbell LV. Moderate alcohol consumption, dietary fat composition, and abdominal obesity in women: evidence for gene-environment interaction . J Clin Endocrinol Metab. 2003 Nov;88(11):5381-6.

 

 



[i] deSouza RJ, BrayGA, CareyVJ, HallKD, LeboffMS, LoriaCM, LaranjoNM, SacksFM, SmithSR. Effectsof 4 weight-loss diets differing in fat, protein, and carbohydrate on fat mass, lean mass, visceral adipose tissue, and hepatic fat: results from the POUNDSLOST trial. 2012; Am J Clin Nutr.
[ii]  Miyashita Y, Koide N, Ohtsuka M, Ozaki H, Itoh Y, Oyama T, Uetake T, Ariga K, Shirai K. Beneficial effect of low carbohydrate in low calorie diets on visceral fat reduction in type 2 diabetic patients with obesity . Diabetes Res Clin Pract. 2004 Sep;65(3):235-41.



[i] Chaston TB, Dixon JB.  Factors associated with percent change in visceral versus subcutaneous abdominal fat during weight loss: findings from a systematic review . Int J Obes (Lond). 2008 Apr;32(4):619-28.


[i]  Hamdy O, Porramatikul S, Al-Ozairi E. Metabolic obesity: the paradox between visceral and subcutaneous fat. Curr Diabetes Rev. 2006 Nov;2(4):367-73.

להניע את השומן – השפעות פעילות גופנית על רקמת השומן

אסף בוך , תזונאי קליני ומאמן כושר.מאסטרנט בפקולטה לרפואה, מדעי הרפואה – החוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת, אוניברסיטת תל אביב.

 חוקר את ההשפעה של פעילות גופנית  על מחלת הכבד השומני בהנחיית ד"ר אורן שיבולת וד"ר שירה זלבר שגיא

 

פעילות גופנית משפיעה על רקמת השומן, אם ע"י הגרעון הקלורי אשר היא יוצרת ואם ע"י עירור אנדוקריני ועצבי. נראה כי פעילות גופנית אירובית משפיעה על רקמת השומן במספר אופנים: מגבירה את ניוד חומצות השומן מתאי השומן לפריפריה, מגבירה אוקסידציה בפריפריה, ומעכבת קליטת חומצות שומן פוסטפרנדיאלית ע"י האדיפוציטים.

האם אופי או משך התירגול משפיעים על מידת איבוד השומן או מתעדפים שומן בטני על תת עורי או להיפך? האם רקמת השומן משתנה מבחינה היסטולוגית כתוצאה מפעילות גופנית?

גוף האדם ברמה האנתרופומטרית – סיסטמית נחלק למסת גוף רזה (Lean Body Mass= LBM) הנחשבת ככל מה שאיננו שומן ולמסת גוף שמן (Fat Mass= FM) המשקפת את רקמת השומן המפוזרת בגוף על מרכיביה השונים. ברמה זו נהוג להתייחס לאחוז השומן בגוף (המנטרל את משקל הגוף הכללי), כאשר קיימות טבלאות השוואה מרובות לגילאים שונים המרובדות למין. כך למשל, ממוצע אחוז שומן כללי בגיל 20-80 לגברים הינו 22.18±6.12 בעוד שבנשים ממוצע הינו 6.7 ± 33.6 כאשר בשני המינים נצפית עלייה בריבוד לטווחי גיל מצומצמים ועולים (1).

מבחינה אנטומית נהוג גם לחלק את מסת השומן לפי אזורים בגוף, כאשר החלוקה הנפוצה ומקובלת הינה לשומן תת עורי (Subcutaneous Abdominal adipose Tissue = SAT) המחולק לקרוב לעור ועמוק, ולשומן פנימי (Visceral Adipose Tissue = VAT) (2). בין השניים קיימים מתאמים גבוהים בנשים ובגברים והם נמצאו כחזאים במתאם גבוה לתחלואה מטבולית (3), כאשר סביר, כי VAT קשור באופן חזק יותר להמצאות גורמי סיכון מטבוליים (4).

ברמה ההיסטולוגיתנהוגה חלוקה לשני רקמות שומן – שומן חום (Brown Adipose Tissue=BAT) ושומן לבן (White Adipose Tissue=WAT). קיימת התאמה בין מבנה לתפקוד, כך למשל, WAT מהווים "מחסן" אגירה משמעותי יותר (לכן גדולים יותר לרוב), בעוד ש BAT תורמים תרומה משמעותית יותר לייצור חום הגוף (לכן ריבוי המיטכונדריות) (2).

פעילות גופנית (פע"ג) מוגדרת ככל תנועה של שרירי השלד הגורמת להוצאה אנרגטית הגדולה מזו שבמנוחה. בעוד שאימון גופני יוגדר כמרכיב בהוצאה מפע"ג בעל מבנה מתוכנן ומוגדר (5). לרוב המרכיב בעל השונות הגדולה ביותר ובעל התרומה הגדולה ביותר להוצאה האנרגטית הנשלטת הינו פע"ג שאיננה מכוונת (כלומר שאינה אימון גופני), היינו NEAT (6).

בחינת הקשר בין הפע"ג לבין השומן בגופינו עשויה להיעשות במספר אופנים: לפי מתודולוגית מחקר, לפי אופן הגדרת התוצאה, ולפי אופן הגדרת המשתנה הבלתי תלוי (טבלה מס 1). יש לציין כי כלל המחקרים בסקירה זו הינם מחקרים בבני אדם, פרט למחקר אחד (7) בעכברי מעבדה (כולל תיקוף בבני אדם), שכן לא היה מידע קליני בנושא בבני אדם


  השפעת פע"ג על רקמת השומן הכללית (כמסת או אחוז שומן) או לפי אזורים (תת-עורי או ויסצרלי) מתווכת ככל הנראה דרך הגרעון האנרגטי שיוצרת הפעילות ובתנאי שהוא אינו מפוצה על ידי דיאטה. מרבית הירידה תהיה משומן תת-עורי עליון, בעוד שירידה בשומן ויסצרלי תושג באמצעות ירידה הדרגתית במשקל.


פע"ג ורקמת השומן ברמה הסיסטמית (הרכב הגוף ופיזור השומן)

מחקרי תצפית

קיים מתאם הפוך בין רמת פע"ג לבין הרכב הגוף (SAT וVAT) בנשים ובגברים בנטרול גיל (4). ראיה נוספת לקשר בין רמת פע"ג לבין הרכב הגוף כאחוז שומן מגיעה מתחום הספורט הענפי. כאשר ריבדו ספורטאים צעירים (בין גיל 17- 27) לפי סוג הספורט, ניכרת זיקה בין ענפי ספורט עם מגע וכדור (כמו כדורעף) לבין אחוז שומן גבוה יותר מאשר ענפי התעמלות הן בגברים והן בנשים (8).

מחקרי התערבות על כמות השומן ומיקומו

ככלל פע"ג המבוצעת בממוצע כ 16 שבועות עשויה להוריד את כמות השומן הכללי ב -0.13 ק"ג/שבוע (או -0.10% לשבוע). ענפי פעילות אירוביים (הליכה/ג'וגינג או רכיבה בגברים ובנשים) כמו גם אימוני כוח (בגברים) מביאים לשיעורי ירידה דומים במסת השומן (כ -0.10 ק"ג/שבוע או -0.10%  לשבוע לערך) וזאת ללא התערבות דיאטטית (9).

סקירה של 32 מחקרי התערבות (אקראיים ושאינם אקראיים) על אימון גופני (אירובי) ללא תיווך דיאטה (אך עם גירעון קלורי מהאימון) בנבדקים בעלי עודף משקל והשמנה מצאה כי כאשר ריבדו לזמני התערבות קצרים יחסית (פחות או שווה ל 16 שבועות) הייתה ירידה ממוצעת בשומן הכללי של 0.25 ק"ג שומן לשבוע. זמני התערבות גבוהים יותר (יותר או שווה ל 26 שבועות אימון) הביאו לירידה ממוצעת של 0.06 ק"ג שומן לשבוע. ההסבר לפערים משויך בין היתר להבדלים בהוצאה האנרגטית השונה בין זמני התערבות השונים. קשר מנה תגובה בין עצימות הפעילות הגופנית (כהוצאה קלורית לשבוע) לבין ירידה במסת שומן ומסת גוף נראה רק במחקרים קצרי טווח. על אף שנמצא במחקרים מסוימים ירידה בכמות ה VAT (כך למשל ירידה של -9.5cm2 איזה מדד זה? של מסה לשבוע תחת הוצאה אנרגטית של 840 קק"ל לשבוע) לא היה קשר מנה תגובה (בהתחשב בכלל המחקרים) עם עצימות הפעילות (כהוצאה קלורית) לבין VAT (ואף SAT) (10). ייתכן כי פערים אלו נובעים מפיצוי באכילה בטווח הארוך ומרמזים על ההשפעה הכרונית האנרגטית של פע"ג המתוקנת על ידי הדיאטה.

מנגד בסקירה ספרותית אחרת נבדקו אמצעי התערבות שונים לירידה במשקל בינהם פעילות גופנית עצמאית למשך בין 12-60 חודשי התערבות. נמצאו ירידה במשקל של בין 0.6 ל 7.5% וירידה של של 6%-48% ב VAT (מתחילת המחקר לסופו). במודל ניבוי שכלל את כל ההתערבויות כולל פע"ג נמצא כי היה מתאם שלילי ומובהק (r=-0.29, p=0.005) בין אחוז הירידה במשקל לבין שיעור הירידה בVAT  לעומת SAT (שבוטא כיחס בין אחוז הירידה של VAT ל SAT), כך ירידה מתונה במשקל הביאה להעדפה של ירידה ב VAT בעוד ירידה גדולה במשקל לא הביאה להעדפה הזו על פני אזור הSAT. 10% מהשונות של שיעור הירידה של VAT  לעומת SAT הוסבר ע"י ירידה במשקל (r2=0.105, p=0.004). תוצאות אלו תומכות בהמלצות לירידה מתונה במשקל כמנרמלת מדדים מטבוליים (11).

במאמר סקירה הוצעה הערכה לפרופורציות התרומה של אזורים שונים לזמינות של שומנים כסובסטראט בעקבות פע"ג (אירובית) בעצימות בינונית:


 מצעי הדמיה שונים נותנים תוצאות באופנים שונים. כך למשל, אמצתעי הדמייה כמו סי  טי נותנים נותנים סמ"ק, היינו מתייחסים לעומק הירידה בכמות השומן

אימונים ספציפיים ומקומיים לא בהכרח ישנו אנתרופומטריה מקומית, כך לראיה, מחקר קליני אקראי שבדק אימון של כפיפות בטן (כ 7 תרגילים, 2 סטים של 10 חזרות כל אחד, כ 5 פעמים בשבוע ולמשך 6 שבועות) לעומת ביקורות, לא מצא הבדלים מובהקים באף פרמטר אנתרופומטרי כולל אחוזי שומן כלליים ובטניים (13) .

לסיכום, השפעת פע"ג על רקמת השומן הכללית (כמסת או אחוז שומן) או לפי אזורים (SAT ו-VAT) מתווכת ככל הנראה דרך הגרעון האנרגטי שיוצרת הפעילות ובתנאי שהוא אינו מפוצה על ידי דיאטה. מרבית הירידה תהיה משומן תת-עורי עליון, בעוד שירידה ב VAT תושג באמצעות ירידה הדרגתית במשקל.

פע"ג ורקמת השומן ברמה הלוקלית

מורפולוגיה, היסטולוגיה, פיזיולוגיה ומטבוליזם


השפעת פע"ג על תאי השומן – מורפולוגיה

אימון אירובי של 80% מהצח"מ על אופניים כ 4-5 פעמים בשבוע למשך כ-20 שבועות הוריד את גודל תאי השומן (נבדק בביופסיה תת עורית מאזור האגן) הממוצע מ-  0.4±0.13 ל- 0.36 ±0.13 מק"ג (p<0.05) בכלל הנבדקים. מנגד לא הייתה השפעה על מספר תאי השומן. כמו כן בריבוד למין לא נצפתה השפעה מובהקת על גודל התאים בנשים, אך גם לא על הירידה באחוז השומן (14).

במחקר סקירה חדש ומקיף מסכמים החוקרים כי הראיות הקיימות תומכות בטיעון כי תאי השומן יורדים בגודלם (משקלם) בעקבות פע"ג (15).

      השפעת פע"ג על היסטולוגית רקמת השומן 

הורמון פוליפפטידי חדש שהתגלה בשם Irisin מופרש מרקמת שריר הן בעכברים והן בבני אדם בביטוי גבוה יותר לאחר ביצוע פעילות גופנית אירובית (3 שבועות על גלגל ריצה בעכברים ו 10 שבועות אימון אירובי בבני אדם). העלייה ברמות ההורמון (בבדיקה ב Westren blot) היתה מובהקת לעומת הביקורת וגבוהה משמעותית והיתה במתאם לביטוי גבוה יותר של mRNA בתאי השריר. הורמון זה הוא אחד המתווכים בתקשורת שריר-שומן ומגביר Browning של WAT לBAT  (שינוי בתכונות תא שומן לבן והפיכתו לבעל תכונות של תא שומן חום) הבאות לידי ביטוי בהגברת התרמוגנזה הכללית. כמו כן מיוחסות להורמון שיפורים במטבוליזם של סוכר (ירידה באינסולין באזאלי, הורדת עקומות סוכר, משקל גוף נמוך יותר לעומת עכברי ביקורת (7).

השפעת פע"ג על רקמת השומן ברמה הפיזיולוגית

בזמן פע"ג ניכרת עלייה בזרימת הדם אל רקמת השומן. הניידות והנגישות של גורמים ביולוגיים ספציפיים ולא ספציפיים לרקמת השומן (חלקם בעלי תגובה לפע"ג) כמו הורמונים וניוד חומצות השומן תלוי בריכוזם, אך גם בזרימת הדם : ניוד = ריכוז * זרימת הדם. זרימה מוגברת זו בעקבות פעילות משויכת להעלאה בתפוקת הלב, אך גם להפרשה מוגברת של חומרים וזודיאליטיים כמו אפינפרין וחלבונים ואזודיאליטים המופרשים משריר הלב (קרויים Natriuretic peptides) (15). כ 11 מתוך 17 מחקרים (65%) בסקירה העדכנית הראו עלייה בזרימת הדם לרקמה בזמן ביצוע פעילויות אירוביות (לרוב בין 50%-60% מהצח"מ עד 60 דקות) וכ 3 מתוך 5 מאמרים (60%) הראו עלייה בזרימת הדם לאחר הפעילות (1-3 שעות לאחריה). קיימות השערות כי בפע"ג עצימה מתרחשת ירידה יחסית בזרימת הדם לרקמת השומן (לטובת השריר ובעקבות עיכוב ע"י חומרים מכווצים). ירידה זו עשויה להסביר את הירידה בניוד חומצות השומן מרקמת השומן בעצימויות גבוהות (15).

השפעת פע"ג על רקמת השומן ברמה המטבולית

רקמת השומן מהווה איבר מטבולי פעיל. במצב שובע ליפוגנזה תתרחש בעקבות שינוע ליפופרוטאינים וטריגליצרידים בתיווך LPL ובעקבות שינוע גלוקוז דרך  Glut4 ופירוקו לגליצרול 3 פוספט. בהשריית אינסולין (מאקטב) תתרחש אסטריפיקציה לכדי טריגליצרידים לאגירה ויוגבר השינוע של הנ"ל. מנגד מצבי רעב או פע"ג משרים אפקט קטבולי על רקמת השומן הבא לידי ביטוי בעקבות השפעת קטכלואמינים (אדרנלין המשפיע ביותר (16), Natriuretic peptides וייתכן כי גם הודות להשפעות קורטיזול והורמון גדילה. תוצרי הליפוליזה (גליצרול וחומצות שומן) מנוידים לכבד ולשרירים (2 ,15).

ככל שרמת העצימות של הפע"ג עולה (כביטוי של צח"מ) עולה הנוכחות של חומצות שומן בסירקולציה (הן משינוע מרקמת השומן, אך גם ממקורות אחרים), כאשר האוקסידציה שלהן בביטוי שיא בעצימות בינונית (כ 65% מצח"מ לערך) (12,17). קצב הליפוליזה אינו שונה בין מאומנים ללא מאומנים תחת ביצוע פרוטוקול אימון זהה (17).

מנגד קיימת אינטראקציה בין מידת ההשמנה לבין קצב הליפוליזה והאוקסידציה, כאשר ככל שמידת ההשמנה גדולה יותר מידת הליפוליזה בעקבות אימון גופני אירובי (50% מהצח"מ ל90 דק) נמוכה יותר ומידת האוקסידציה של חומצות שומן מהאדיפוצטים נמוכה יותר (18).

ה Uptake והפינוי של חומצות שומן על ידי רקמת השומן נבדקו בפרוטוקול שכלל ביצוע ריצה של שעתיים בעצימות של 64% מהצח"מ בקרב 8 גברים צעירים במשקל תקין ע"י מדידתו בהפרשים בין דם עורקי לורידי ברגל אחרי הפעילות (לפני ואחרי צריכת ארוחה). נמצא כי האימון המקדים העלה את זמן הפינוי של חומצות השומן מן הדם, מה שהעיד על עיכוב פוסטפרנדיאלי של קליטת שומן ברקמת השומן. כמו כן הייתה עלייה בקליטת הגלוקוז ברקמת השומן לאחר פעילות ובזרימת הדם (19).

השפעות מטבוליות-אנדוקריניות

רקמת השומן כאיבר אנדוקריני מפרישה מגוון אדיפוקינים, ביניהם המוכרים והנחקרים: לפטין ואדיפונקטין, אשר לשניהם השפעות מורחבות וסיסטמיות על צמתים מטבוליים חשובים בגוף. הראשון קשור בהגברת השינוע והאוקסידציה של חומצות שומן הן בשריר והן בכבד, בעוד השני קשור בהגברת השינוע והאוקסידציה בשני איברי המטרה הללו וגם בלב (20).

במאמר סקירה בנושא כ 7 מתוך 9 מאמרים ( 78%) הצביעו על ירידה ברמות לפטין בדם בעקבות פע"ג אקוטית אחרי הפעילות (1 מתוך ה-7 היה על אימוני כוח). עיקר ההשפעה נראתה כאשר משך הפעילות עלה 60 דק או על 800 קק"ל. השפעות כרוניות של פע"ג על הורדת רמות לפטין בדם הגיעו במחקרים בהם לרוב הייתה ירידה במסת השומן הכללית. באשר לאדיפונקטין התוצאות אינן חד משמעיות הן בציר האקוטי והן בציר הכרוני (20)

לסיכום, פע"ג (אירובית, לרוב) משפיעה על רקמת השומן במספר אופנים: מגבירה את ניוד חומצות השומן מתאי השומן לפריפריה ומגבירה אוקסידציה בפריפריה (בשיאה בפע"ג בינונית), ומעכבת קליטת חומצות שומן פוסטפרנדיאלית ע"י האדיפוציטים. כמו כן קיימות השפעות אנדוקריניות כרקמה מפרישה של לפטין בעיקר (ירידה ברמות) ותגובתיות מוגברת לאפינפרין ואותות מאקטבי ליפוליזה. חלק מההשפעות המיוחסות נובעות מהגברת הזרימה הדמית אל הרקמה.

לסיכום

רקמת השומן הינה אחת מהצמתים המטבוליים המושפעים מפע"ג. פע"ג משפיעה על רקמת השומן ברמות השפעה שונות החל ברמה המורפולוגית וההיסטולוגית, כמו גם ברמה המטבולית. האפקט על רקמת השומן מגיע אם ע"י הגרעון הקלורי אשר היא יוצרת ואם ע"י עירור אנדוקריני ועצבי. בעוד האפקט הראשון נותן ביטוי קלאסי, כמצופה, של ירידה באחוזי שומן, האפקט השני מביא לביטויים מורכבים יותר הן באדיפוקינים המוכרים והן בהורמונים וחומרים מוכרים פחות. סביר כי שני האפקטים קשורים זה בזה. כמו כן,יש לזכור כי לפע"ג יש אפקט מיידי (מוקדם או מאוחר) היינו אקוטי, ואפקט מצטבר (לא נידון בהרחבה), היינו כרוני. ניתן להסתכל על האפקטים הבריאותיים הכרוניים של הפע"ג כמצטברים אקוטיים וקיים קושי בבידוד האפקט של "האימון האחרון" במתודולוגיית מחקר שכזו.

 

השפעת רקמת השומן על העצם, פרופ' צופיה איש שלום

פרופ' צופיה איש-שלום, מומחית לרפואה פנימית, אנדוקרינולוגיה וסוכרת.מנהלת היחידה למטבוליזם העצם והסידן, מרכז רפואי רמב"ם, הפקולטה לרפואה – הטכניון, חיפה

קיימים קשרים הדוקים בין רקמת השומן והעצם. קשרים אלה מורכבים מהשפעה מקומית ומערכתית באמצעות ציטוקינים והורמונים, שנוצרים ברקמת שומן או בהשפעתה ברקמות אנדוקריניות אחרות כגון הלבלב. יחסי הגומלין בין רכיבי מערכת זו נחקרים ברמת תרביות רקמה, בעלי חיים, תצפיות ומחקרי התערבות בבני אדם.

תובנות חדשות, שנרכשו ממחקרי הנדסה גנטית בעכברים וממצבים קליניים כגון Anorexia Nervosa, שופכות אור על מנגנונים פיזיולוגיים, המקשרים בין צבירה ושמירה על מסת העצם לבין שימוש באנרגיה ויצירת מסת תאי שומן.

שכיחות המחלות הקשורות בהפרעות בהרכב הגוף (השמנה ואוסטיאופורוזיס) עולה בהתמדה בעשורים האחרונים ומגיעה למימדי שיא בקרב האוכלוסיה. במקביל מתרחבת הבנת התהליכים הקשורים בויסות של התמיינות הרכיבים התאיים של רקמת השומן והעצם (1). ויסות יחסי הגומלין בין רקמות אלה מתרחש בשתי רמות עיקריות: ברמת ההיפותלמוס וברמת לשד העצם. ההיפותלמוס משפיע על יחסי רקמת העצם והשומן באמצעות מערכת העצבים הסימפטטית תוך בקרת תיאבון, רגישות לאינסולין, שימוש באנרגיה ו-Skeletal remodeling. בלשד העצם האוסטאובלסטים (תאים בוני עצם) ותאי שומן נוצרים ממקור משותף. תובנות חדשות, שנרכשו ממחקרי הנדסה גנטית בעכברים  וממצבים קליניים כגון Anorexia Nervosa, שופכות אור על מנגנונים פיזיולוגיים, המקשרים בין צבירה ושמירה על מסת העצם לבין שימוש באנרגיה ויצירת מסת תאי שומן (2).

 תוארו מקרים של אוסטאומלציה באנשים עם השמנת יתר. תופעה זו מחמירה במיוחד לאחר ניתוחים בריאטריים מסויימים, בגלל פגיעה בספיגת הסידן וויטמין D במעי באנשים שסבלו מחסר ויטמין D עוד לפני הניתוח. אי לכך מומלץ  להתייחס למצב ספיקה של ויטמין D ושמירה על בריאות העצם בעת התערבות טיפולית בחולים עם השמנת יתר, בין אם מדובר  בהתערבות תזונתית התנהגותית שנועדה להשלת קילוגרמים רבים או כירורגיה בריאטרית.

מקור משותף לתאי השומן והעצם

לתאים של שתי רקמות כה שונות במבנה ובמראה, רקמת השומן (הרכה והמרפדת) ורקמת העצם (הקשה והמייצבת), יש "הורה " משותף תאי סטרומה פלוריפוטנטיים (תאי גזע מזנכימליים = תאי אב). גם תאי השריר והסחוס מתמיינים מאותו תא אב.

לשד העצם מקיף את קוריות העצם הספוגית (Trabecular bone) בשלד. הוא מכיל תאי סטרומה פלוריפוטנטיים, תאי דם לבנים ואדומים, טסיות ותאי אב שלהם. התמיינות התאים לסוג תא זה או אחר מווסתת על ידי הורמונים וציטוקינים.  התמיינות תאי גזע לאוסטיאובלסטים מואצת במצבי חבלה בעצם ובתקופת הגדילה המהירה בגיל ההתבגרות. גורמי שעתוק תאיים חיוניים לתהליך זה, העיקריים שבהם: Runx2/Cbfa1 ו-Osterix. לעומת זאת מעבר מתאי גזע למסלול תאי שומן מתבצע בעקבות שפעול הקולטן הגרעיני Peroxidase proliferator – activated receptorg2 (PPARg2) על ידי חומצות שומן אנדוגניות או גורמי שפעול חיצוניים (3), כגון  תרופות ממשפחת ה- thiazolidinediones או בקצרה TZDs (המוכרות שבהן Rosiglitazone   ו- (Pioglitazone. תרופות אלה  משפרות את התגובתיות לאינסולין, אך במקביל גורמות להשמנה קלה ומעלות את מספר תאי השומן בלשד העצם על חשבון תאים בוני עצם. כתוצאה מכך שימוש ממושך בתרופות אלה כרוך בעליה בהיארעות שברים אוסטיאופורוטיים (4).

"מתג" המעבר ממסלול תאי עצם למסלול תאי שומן לא יוצר הכוונה למסלול אחד בלבד, כך שתאי שומן מתקיימים בכפיפה אחת עם תאי עצם. מניחים שגורמים גנטיים משפיעים על פעולת ה"מתג" במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים כאחד.

דוגמא נוספת לכך היא תגובת השלד לטיפול בגלוקוקורטיקואידים. טיפול זה ניתן לדיכוי תהליכים אוטואימוניים, לדיכוי מערכת החיסון לשמירת על אברים מושתלים ועוד. כ- 50% מהחולים הנוטלים טיפול כרוני ממושך סובלים משברים אוסטיאופורוטיים. אבוד העצם הינו מהיר ומתרחש כבר בחודשים הראשונים מתחילת הטיפול. בהשפעת הגלוקוקורטיקואידים מתרחשת השמנה מרכזית ניכרת וכן עליה ניכרת בכמות תאי השומן בלשד העצם ובעצם הספוגית, בחוליות עמוד השדרה וירידה במספר ובפעילות  האוסטאובלטים, כתוצאה מהתמיינות מועדפת של תאי גזע לתאי שומן (5).

מצב נוסף בו קיימת העדפה של מסלול התמיינות לתאי שומן, הנו תהליך ההזדקנות. לשד העצם  בגופי החוליות עשיר בתאי שומן על חשבון רקמת העצם. ניתן להדגים זאת באמצעות תהודה מגנטית (MRI) (6).

 נשים היפראינסולינמיות מייצרות כמויות גבוהות יותר של אסטרוגנים ואנדרוגנים בשחלה. בנוסף לכך אינסולין בולם יצור חלבונים קושרי הורמונים בכבד, ובכך מאפשר חשיפת עצם לריכוזים גבוהים יותר של הורמוני מין חופשיים, בעלי פעילות ביולוגית ברמת גרעיני התאים ובכך מוביל לעליה במסת העצם. בהיפראינסולינמיה מתרחשת עליה ברמת חומצות שומן רוויות, שמסוגלות לבלום את יצור האוסטאוקלסטים. אי לכך במחקרים קליניים נצפתה צפיפות עצם גבוהה במצבי היפראינסולינמיה.   

השפעת הורמונים המיוצרים ברקמת השומן (אדיפוקינים) על העצם

רקמת שומן הנה רקמה אנדוקרינית המייצרת מספר רב של  הורמונים וציטוקינים בעלי השפעה על אברי מטרה סמוכים  או מרוחקים כגון העצם.  המונח אדיפוקינים (adipokines ממקור יווני adipo – שומן;  kinos – תנועה) לעתים מתייחס למכלול התוצרים של רקמת השומן, חלקם ציטוקינים בעלי השפעות חיסוניות וחלקם הורמונים בעלי השפעה אנדוקרינית טיפוסית, נראה נכון יותר להשתמש במונח Adipose derived hormones , בעת התייחסות ייעודית להורמונים המיוצרים על ידי רקמה זו.

אסטרוגן

ההורמון הראשון שתואר כמקשר בין רקמת השומן והעצם היה האסטרוגן, שנוצר בתאי שומן מאנדרוגנים (הורמוני מין זכריים) המגיעים ממחזור הדם. צוין, שבנשים לאחר המנופאוזה יצור האסטרוגן ברקמת שומן מסייע בשמירה על מסת העצם (7).

לפטין

הלפטין הוא הורמון נוסף בעל השפעה משמעותית על העצם. הוא  מיוצר בתאי שומן ומשפיע על המאזן האנרגטי, תיאבון ופוריות. השפעתו של לפטין על העצם בבני אדם מורכבת, ועדיין מהווה חידה ונושא למחקר עם תוצאות מעוררות מחלוקת. השפעה זו משתנה לפי גיל, מין, הרכב גוף ואתרי השלד השונים. במחקרים תצפיתיים מדווח על קשר חיובי או שלילי בין לפטין לצפיפות העצם, בעיקר לאחר תקנון למסת גוף (8-13).

במחקרים בסיסיים in vitro הודגמו שני מנגנוני השפעה: השפעה ישירה על תאי העצם והשפעה במסלול בלתי ישיר באמצעות  מערכת העצבים המרכזית.

השפעה ישירה: מספר קבוצות חוקרים בלתי תלויות הדגימו נוכחות של קולטנים ללפטין על האוסטיאובלסטים  והכונדרוצינטים (תאי סחוס) (14,15). במערכות ניסוי in vitro  הלפטין מגביר התמיינות ושגשוג של האוסטיאובלסטים (תאים בוני עצם) והכונדרוציטים (15,16) ובכך עשוי  לסייעה להאצת הגדילה (17). כמו כן הוא  מאיץ שקיעת מינרלים בעצם (18,19). בנוסף לכך לפטין בולם ישירות את התמיינות האוסטאוקלסטים (תאים מפרקי עצם) (20), מפחית את יצור ה- RANK (קולטן החיוני להתמיינות האוסטאוקלסטים) וה- RANK-ligand (ציטוקין המיוצר על ידי האוסטאובלסטים אשר חיוני להתמיינות אוסטאוקלסטים). במקביל לפטין מעלה את רמת ה- Osteoprotegerin – קולטן שלוכד את ה- RANK-ligandובכך בולם את התמיינות האוסטאוקלסטים. מכלול ההשפעות המקומיות של הלפטין נועד לשימור השלד, היות ושלד חזק יותר הכרחי לנשיאת כמות גדולה של רקמות רכות, כולל רקמת שומן.

השפעה מרכזית: בנוסף להשפעה ישירה על העצם, לפטין משפיע על ההיפותלמוס. ה- Arcuate nucleus בתוך ההיפותלמוס הנו מרכז ויסות של צריכת מזון מול הוצאת אנרגיה, בכך שומר על מאזן אנרגיה. גרעין זה מכיל נוירונים אנאבוליים המבטאים הן את ה- neuropeptide Y  ו- agouti-related protein, שפעילותם נבלמת על ידי לפטין. לעומת זאת  נוירונים המבטאים pro -opiomelanocortin (POMC) מופעלים על ידי לפטין. פעילות הלפטין על שני סוגי הנוירונים  דומה לזו של האינסולין, כך שכל אחד משני ההורמונים מעצים את השפעת השני ברמת ההיפותלמוס (21).

חוקרים בראשותו של  Karsenty הדגימו בשורה של ניסויים מתוחכמים בעכברים את השפעתו המרכזית של לפטין על העצם. הזלפת לפטין לחדרי המח לעכברי wild type ולעכברים עם חסר לפטין גרמה לאבוד עצם על ידי בלימת יצירה (22) והגברת פרוק העצם (23). Parabiosis (חיבור בין עכבר אחד לשני בדומה לתיאומים סיאמיים) בין עכבר מוזרק לפטין  לעכבר לא מוזרק לא גרם לאיבוד עצם אצל עכבר שלחדרי המוח שלו לא הוזרק לפטין, מכאן הוסק שלא מדובר במעבר לפטין במחזור הדם, אלא  בהשפעתו המרכזית.  חסימה של מערכת עצבים סימפטטית בטלה השפעה זו, שכנראה מתווכת על ידי קולטנים בטא אדרנרגיים באוסטאובלסטים (24). ממצא זה הוביל להשערה, שחסימת קולטני בטא באמצעים תרופתיים יכולה להועיל קלינית לטיפול באוסטאופורוזיס, אך הדבר לא הוכח בתצפיות קליניות בבני אדם בהן לא הודגם קשר עקבי  בין שימוש בחוסמי בטא וצפיפות עצם, קצב אבוד עצם או שברים (,2625).

מחקרים גנטיים בעכברים תרמו גם הם להבנת מנגנון הפעולה של הלפטין בעצם. בעכברי ob/ob  (עם חסר לפטין) או עכברי db/db (נטולי קולטן ללפטין) נצפה נפח גבוה של העצם הספוגית  בחוליות עמוד השדרה, אך כמות עצם ירודה בירך, הן ברכיב הספוגי והן ברכיב הקליפתי (Cortical) (27). שינויים דומים נצפו בעת הגבלה קלורית בעכברים.

ריבוי ממצאים, לעתים סותרים, הובילו למספר הסברים תיאורטיים באשר להשפעתו של הלפטין על העצם:

א.      השפעות בולמות בניית עצם (Antiosteogenic effects) של הלפטין ניפצו בעיקר בשלד הציר, כלומר בחוליות עמוד שדרה ואילו ההשפעות האנבוליות נראו בעיקר בשלד הגפיים. ניתן לשער שלפטין מעודד את בנית שלד הגפיים, כדי לשאת מסת גוף גבוהה ואילו במצבי רעב מתרחש תהליך הפוך.

ייתכן שללפטין השפעה ביפאזית על עצם קורטיקלית, כלומר השפעה מיטיבה במינונים נמוכים והשפעה מזיקה במינון גבוה. מצב זה יכול להיות מתורגם לתרחיש קליני, כך שמתן לפטין במצבי חסר יועיל לעצם, ואילו מתן מינון עודף יאיץ את אבוד העצם בגלל פעילות מוגברת של המערכת הסימפתטית

לפטין בבני אדם

מחקרים מעטים על קבוצות קטנות בדקו את השפעתת הלפטין בבני אדם. Farooqi נתן טיפול תחליפי בלפטין לילדה בת 9 וגרם בכך לירידה במשקל ועליה במסת עצם (28).  במחקר נוסף ניתן טיפול בלפטין במשך 3 חודשים ל- 8 נשים  עם   amenorrhea Hypothalamic . הטיפול גרם לעליה משמעותית ברמת האסטרדיול, IGF1, פוספטזה בסיסית  ספציפית לעצם ו- Osteocalcin (29). מחקר זה מעלה אפשרות למספר מנגנונים בלתי ישירים להשפעתו של לפטין על העצם.

יחס הפוך בין רמות לפטין לפרוק העצם נמצא במבוגרים צעירים (30) ובנשים פוסטמנופאוזליות לאחר תקנון למסת שומן (31) או BMI (32).  כמו כן נמצא יחס חיובי בין לפטין לצפיפות העצם בכל אתרי השלד (10).

מחקרים אלה מחזקים את ההשערה שבבני אדם ללפטין יש השפעה חיובית על השלד, כנראה באמצעות מנגנון השפעה פריפרית, אך דרושים מחקרים בהיקף נרחב יותר לביסוס השערה זו.

אדיפונקטין (Adiponectin)

אדיפונקטין הנו הורמון נוסף המיוצר על ידי תאי שומן. הוא מעלה רגישות לאינסולין. רמת הורמון זה ירודה בהשמנה ובסוכרת (33,34).  אוסטאובלסטים (תאים בוני עצם) מכילים קולטנים להורמון זה (35). הודגם שאדיפונקטין מאיץ את התמיינות האוסטאובלסטים ובולם התמיינות  ופעילות של האוסטאוקלסטים (תאים מפרקי עצם)  בתרביות רקמה. כמו כן הוא  מפחית את פירוק העצם ומעלה את מסת העצם בעכברים (36).  לעומת זאת נצפה שאדיפונקטין קושר פקטורי גדילה ומפחית רמת אינסולין במחזור הדם וכך עשוי להפחית את ההשפעה האנבולית על העצם (37).

במחקרי חתך בודדים בבני אדם הראו יחס הפוך בין רמת אדיפונקטין בדם  לצפיפות העצם בבנות בגיל ההתבגרות, אשר התבטל לאחר תקנון למסת שומן ושלב ההתבגרות המינית (38); בנשים וגברים בוגרים, היחס ההפוך נשמר גם לאחר תקנון למסת שומן (39).

רסיסטין (Resistin)

הורמון המיוצר על ידי תאי שומן, נתגלה בשנת 2001 וזכה לשם זה היות  והזרקתו גרמה לעמידות לאינסולין בעכברים. אם כי במחקרים נוספים הועלה ספק לגבי השפעתו על עמידות לאינסולין והשמנה. כמן כן הוא נקשר לעידוד תהליכים דלקתיים ועליה ברמת ציטוקונים הקשורים בתהליכים אלה.

רסיסטין מעלה במידה קלה התמיינות אוסטאובלטים בתרביות תאים ובתרביות רקמה (40). מאידך הוא מגביר התמיינות אוסטיאוקלסטים (תאים מפרקי עצם) בתרביות לשד עצם. מאזן תהליכים אלה ומשמעותם ברמת מסת העצם טרם נבחן.

 עדויות מחקריות מסוימות מצביעות על הבדלים בהשפעת רקמת השומן על מטבוליזם העצם לפי מיקומה בגופנו. לדוגמא אדיפוציטים בשומן הויסצרלי מפרישים פחות לפטין ואדיפונקטין ופעילות אנזים הארומאטאז (אנזים ההופך אנדרוגנים לאסטרוגן) בהם נמוכה יותר וכתוצאה מכך יצור האסטרוגן על ידם נמוך יותר.  לעומת האדיפוציטים הפריפריים.  לעומת זאת רמות גבוהות יחסית של ציטוקינים  מעוררי דלקת הקשורים בהאצת אבוד עצם נצפו בחולים עם השמנה מרכזית. 

רקמת שומן והורמונים מווסתי מטבוליזם סידן ועצם

ירידה ברמת ) 25OHDמטבוליט של ויטמין D המיוצר בכבד ומשמש סמן למצב הספיקה של ויטמין D באדם( נצפתה באופן עקבי בהשמנת יתר (41). תופעה זו הוסברה על ידי לכידת ויטמין מסיס שומן זה בתוך תאי השומן. מאידך  נצפה שויטמין D בולם התמיינות תאים אלה (42). ויטמין D  חיוני למינרליזציה של השלד. תוארו מקרים של אוסטאומלציה – פגיעה במבנה העצם והגברת שבירותה בגלל ליקוי במינרליזציה באנשים עם השמנת יתר (43). תופעה זו מחמירה במיוחד לאחר ניתוחים בריאטריים מסויימים, בגלל פגיעה בספיגת הסידן וויטמין D במעי באנשים שסבלו מחסר ויטמין D עוד לפני הניתוח. אי לכך מומלץ  להתייחס למצב ספיקה של ויטמין D ושמירה על בריאות העצם בעת התערבות טיפולית בחולים עם השמנת יתר, בין אם מדובר  בהתערבות תזונתית התנהגותית שנועדה להשלת קילוגרמים רבים או כירורגיה בריאטרית.

רקמת שומן – הורמונים המיוצרים על ידי תאי בטא בלבלב והעצם

רמות גבוהות של אינסולין מדווחות באנשים עם השמנת  יתר, כלומר עם ריבוי תאי רקמת שומן. במקביל להפרשת האינסולין, מופרשים מתאי בטא של הלבלב שני פפטידים נוספים – אמילין (Amylin)  ופרפטין (Preptin). לכולם השפעה סינרגיסטית על משק הסוכר ובנוסף לכך השפעה על מטבוליזם העצם. הם מעודדים שגשוג אוסטאובלטים ובנית עצם כתוצאה מכך. בנוסף לכך לאמילין השפעה דמוית קלציטונין, כלומר הוא בולם התמיינות ושרידות של האוסטאוקלסטים, תאים מפרקי עצם. פרפטין הנו חלבון  Asp(69)-Leu(102) של pro-IGF-II. רמות גבוהות של IGF II והחלבון הקושר שלו נמצאו קשורות לצפיפות עצם גבוהה מאוד במצבי Chronic hepatitis C. פרפטין מעלה את ההתמיינות, הפעילות והשרידות של האוסטאוקלסטים, ובעתיד אולי יוכל לשמש כאמצעי טיפולי אנאבולי. עד כה לא הודגמה השפעה של חלבון זה על תאים מפרקי עצם.

בנוסף לכך אינסולין משפיע ישירות על עליה במסת העצם. נשים היפראינסולינמיות מייצרות כמויות גבוהות יותר של אסטרוגנים ואנדרוגנים בשחלה. בנוסף לכך אינסולין בולם יצור חלבונים קושרי הורמונים בכבד, ובכך מאפשר לחשיפת העצם לריכוזים גבוהים יותר של הורמוני מין חופשיים בעלי פעילות ביולוגית ברמת גרעיני התאים ובכך מוביל לעליה במסת העצם. בהיפראינסולינמיה מתרחשת עליה ברמת חומצות שומן רוויות, שמסוגלות לבלום את יצור האוסטאוקלסטים. אי לכך במחקרים קליניים נצפתה צפיפות עצם גבוהה במצבי היפראינסולינמיה.

השפעת מיקום רקמת השומן על העצם

עדויות מחקריות מסוימות מצביעות על הבדלים בהשפעת רקמת השומן על מטבוליזם העצם לפי מיקומה בגופנו. לדוגמא אדיפוציטים בשומן המקיף את המעיים (Visceral adipocytes) מפרישים פחות לפטין ואדיפונקטין ופעילות אנזים הארומאטאז (אנזים ההופך אנדרוגנים לאסטרוגן) בהם נמוכה יותר וכתוצאה מכך יצור האסטרוגן על ידם נמוך יותר (44)  לעומת האדיפוציטים הפריפריים.  לעומת זאת רמות גבוהות יחסית של ציטוקינים  מעוררי דלקת (TNFaו-IL-6 ), שקשורים בהאצת אבוד עצם נצפו בחולים עם השמנה מרכזית.

לסיכום

קיימים קשרים הדוקים בין רקמת השומן והעצם. קשרים אלה מורכבים מהשפעה מקומית ומערכתית באמצעות ציטוקינים והורמונים, שנוצרים ברקמת שומן או בהשפעתה ברקמות אנדוקריניות אחרות כגון הלבלב. יחסי הגומלין בין רכיבי מערכת זו נחקרים ברמת תרביות רקמה, בעלי חיים, תצפיות ומחקרי התערבות בבני אדם. האקסיומה השלטת הגורסת שלריבוי רקמת שומן השפעה מגנה על השלד הופרכה בחלקה. אכן תת משקל והיעדר רקמת שומן הם גורם סיכון לאוסטיאופורוזיס ושברים, אך גם משקל עודף מגביר סיכון לשברי צוואר הירך בגברים ולשברי גפיים בנשים. כל האמור במאמר סקירה זה מהווה הצצה ראשונית לתחום שיוביל בעתיד להכרה והבנה של מנגנונים חדשים ומורכבים המקשרים בין רקמות השומן, השריר והעצם. 

References:

  1. Rosen CJ. Bone remodeling, energy metabolism, and the molecular clock. Cell Metab. 2008;7:7-10.
  2. Rosen CJ, Klibanski A. Bone, fat, and body composition: evolving concepts in the pathogenesis of osteoporosis  Am J Med. 2009;122):409-14.
  3. Zipori D. The stem state: mesenchymal plasticity as a paradigm. Curr Stem Cell Res Ther 2006;1:95-102.
  4. Lecka-Czernik B, Moerman EJ, et al. Divergent effects of selective peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 ligands on adipocyte versus osteoblast differentiation. Endocrinology. 2002; 143:2376-84.
  5. Mazziotti G, Giustina A, et al. Glucocorticoid induced osteoporosis: clinical and therapeutic aspects. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51:1404-12.
  6. Moerman EJ, Teng K, et al. Aging activates adipogenic and suppresses osteogenic programs in mesenchymal marrow stroma/stem cells: the role of PPAR-gamma2 transcription factor and TGF-beta/BMP signaling pathways. Aging Cell. 2004;3: 379-89.
  7. Revilla M, Villa LF, et al. Influence of body mass index on the age-related slope of total and regional bone mineral content. Calcif Tissue Int. 1997; 61:1345-48.
  8. Crabbe P. et al. Are serum leptin and the Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor determinants of bone homeostasis in elderly men? Eur J Endocrinol. 2006;154:707-14.
  9. Fairbrother UL, et al. Leptin receptor genotype at Gln223Arg is associated with body composition, BMD, and vertebral fracture in postmenopausal Danish women. J Bone Miner Res. 2007;22:544-50.

10. Weiss LA, Barrett‑Connor E, et al. Leptin predicts BMD and bone resorption in older women but not older men: the rancho Bernardo study. J Bone Miner. Res.2006;21:758-64 .

11. Thomas T, et al. role of serum leptin, insulin,and estrogen levels as potential mediators of the relationship between fat mass and bone mineral density in men versus women. Bone 2001; 29:14-120.

12. Yamauchi M, et al. Plasma leptin concentrations are associated with bone mineral density and the presence of vertebral fractures in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf.)2001;55:341-47.

13. Jürimäe J, Jürimäe T, et al. The influence of ghrelin, adiponectin, and leptin on bone mineral density in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Metab.2008;26:618-23.

14. Steppan CM, Crawford DT, et al. Leptin is a potent stimulator of bone growth in ob/ob mice. Regulatory Pept 2000;92:73-78.

  1. 15.  Cornish J, Callon KE, et al. Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo. J Endocrinol 2000;175:405-15.

16. Thomas T, Gori F, et al. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes. Endocrinology 1999;140:1630-38.

17. Maor G, Rochwerger M, Segev Y, Phillip M. Leptin acts as a growth factor on the chondrocytes of skeletal growth centers. J Bone Miner Res 2002;17:1034-43.

  1. 18.  Gordeladze JO, Drevon CA, et al. Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis, and mineralization: Impact on differentiation markers, apoptosis, and osteoclastic signaling. J Cell Biochem 2002;85:825-36.

19. Reseland JE, Syversen U, et al. Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization. J Bone Miner Res 2001;16:1426-33.

20. Holloway WR, Collier FM, et al. Leptin inhibits osteoclast generation. J Bone Miner Res 20012;17:200-9.

21. Barsh GS, Schwartz MW. Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nat Rev Genet. 2002; 3:589-600.

22. Ducy P, Amling M, et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: A central control of bone mass. Cell 2000;100:197-207.

23. Elefteriou F, Ahn JD, et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART. Nature 2005;434:514-20.

24. Takeda S, Elefteriou F, et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell 2002;111:305-17.

25. Reid IR, Gamble GD, et al. Beta-blocker use, BMD, and fractures in the study of osteoporotic fractures. J Bone Mineral Res 2005;20:613-18.

26. Reid IR, Lucas J, et al. Effects of a beta-blocker on bone turnover in normal postmenopausal women: A randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5212-16.

27. Ealey KN, Fonseca D, et al.  Bone abnormalities in adolescent leptin‑deficient mice. Regul Pept 2006;136:9-13.

28. Farooqi IS, Jebb SA, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999 341:879-84.

29. Welt CK, Chan JL, et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004;351:987-97.

30. Prouteau S, Berthamou L, et al. Relationships between serum leptin and bone markers during stable weight, weight reduction and weight regain in male and female judoists. Eur J Endocrinology 2007;154:389-95.

31. Bajoria R, Sooranna SR , et al. Leptin and bone turnover in  onochorionic twins complicated by twin-twin transfusion syndrome. Osteoporos Int 2007; 18:193-200.

32. Roux C, Arabi A, et al. Serum leptin as a determinant of bone resorption in healthy postmenopausal women. Bone 2007;33:847-52.

33. Berg AH, Combs TP, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001;7:947-53.

34. Weyer C, Funahashi T, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: Close association with insulin resistance and hyperinsulinemia J Clin Endocrinol Metab . 2001;86:1930-35.

35. Berner HS, Lyngstadaas SP, et al. Adiponectin and its receptors are expressed in bone-forming cells. Bone 2004;35:842-49.

36. Wang Y, Lam KS, et al. Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerization-dependent manner. J Biol Chem 2005;280:18341-47.

37. Huang KC, Cheng WC, et al. Lack of independent relationship between plasma adiponectin, leptin levels and bone density in nondiabetic female adolescents. Clin Endocrinol 2004;61:204-8.

38. Lenchik L, Register TC, et al. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat. Bone 2003;33:646-51.

39. Richards JB, Valdes AM, et al. Serum adiponectin and bone mineral density in women. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1517-23.

40. Cornish J, Callon KE, et al. Resistin, an adipocytokine, stimulates osteoblast and osteoclast proliferation. Bone 2006;38(suppl 1):s9.

41. Bolland MJ, Grey AB, et al. Determinants of vitamin D status in older men living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2006;17:1742-48.

42. Kong J, Li YC. Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D-3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Am J Physiol: Endocrinol Metab 2006; 290:E916–E924.

43. Compston JE, Vedi S, et al. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Am J Clin Nutr. 1981;34:2359-63.

44. Gilsanz VJ, Chalfant AO, et al. Reciprocal relations of subcutaneous and visceral fat to bone structure and strength. J Clin Endocrinol Metab.2009;94: 3387-93.

מפגשים מקצועיים במכון תנובה למחקר

מפגש מקצועי של מכון תנובה למחקר התקיים בנושא מטבוליזם – נושא בו עסק גליון מס' 35 של המגזין

התקיימו 4 הרצאות:

יעילות מטבולית של מקורות אנרגיה פרופ' איריס שי, חוקרת תזונה ומחלות כרוניות, אוניברסיטת בן-גוריון

מדדי הגוף השונים והשפעתם על טיפוסים שונים גב' איריס שמחוני שגב, פסיכולוגית קלינית

תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance)  – שינויים מטבוליים במהלך הרזיה צחי כנען, דיאטן קליני, מתמחה בהרזיה ובתזונת ספורט

פעילות גופנית והשפעתה על מטבוליזם בטווח הקצר והארוך רקפת אריאלי, דיאטנית קלינית, המרכז לרפואת ספורט "הדסה אופטימל"  

יעילות מטבולית של מקורות אנרגיה

פרופ' איריס שי, חוקרת תזונה ומחלות כרוניות, אוניברסיטת בן-גוריון

מנגנונים רבים ומורכבים התפתחו לוויסות צריכת האנרגיה וההוצאה האנרגטית על מנת לשמור על איזון במשקל הגוף. איזון זה קשה במיוחד להשגה אצל אנשים בעלי רמה נמוכה של חמצון שומן, הוצאה אנרגטית, פעילות סימפטטית ופעילות גופנית ספונטנית, כאשר בנוסף לצריכת אנרגיה עודפת, כל הגורמים הללו מסבירים את הנטייה של חלק מהאנשים לעלייה במשקל. לשומן, פחמימות וחלבון עשוי להיות אפקט דיפרנציאלי מעבר לערך הקלורי שלהם במונחים של: חמצון, השפעה הורמונלית, יעילות מטבולית מיטוכונדראלית והרכב רקמות השומן ומסת הגוף הרזה.

  מדדי הגוף השונים והשפעתם על טיפוסים שונים

גב' איריס שמחוני שגב, פסיכולוגית קלינית

ההרצאה התיחסה לאופני העיכול הנפשי השונים של כלים שאמורים לתמוך באינטראקציה הטיפולית של הדיאטנית והפונה. על המצע המורכב של הציפיות וההקשרים ששמות מדדים שונים, המתארים מצב ותנועה מתוכו, יוצרים ועל ההקשר של חווית ההימדדות באמצעים שונים. הוסבה תשומת הלב לאופני חוויה שונים של אנשים שהינם בחלקם מצביים, וחלקם קשורים להתקבעות של דפוסי פרשנות של יחסים – למשל: צורך, למידה, רצון בהולכה, מאבקי כוח והיכולת להתמודד איתם באופן מועיל בדרך לחבירה המאפשרת שינוי.

תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance)  – שינויים מטבוליים במהלך הרזיה

צחי כנען, דיאטן קליני, מתמחה בהרזיה ובתזונת ספורט

המונחים הסתגלות מטבולית (Metabolic adaptation), או תנגודת הירידה במשקל (Weight Loss Resistance), מתארים ירידה חדה ולא פרופורציונלית בהוצאה הקלורית היומית ומנגנון פיצוי פיזיולוגי המקדם עליה חזרה במשקל, שאיננה תוצאה של חזרה להרגלים ולהתנהגות אכילה קודמת בלבד. התגובה לחסר קלורי "הדיאטה", שונה בין אנשים: מירידה אנרגטית מינורית ועד ירידה בת מאות קלוריות ב- Total Energy Expenditure (0-800~ קק"ל). הפגיעה המטבולית מגיעה לשיאה לאחר ירידת משקל בת 10% ואיננה מחמירה עם ירידה נוספת. שמירה על משקל נמוך במשך שנים אינו מביא לתיקונו, בעוד עליה במשקל מחזירה את "הגלגל" המטבולי לאחור. בניגוד לדעה הרווחת, חילוף החומרים הבסיסי (Resting Metabolic Rate) נפגע באופן מינורי יחסית ועומד על כ 150 קק"ל ביממה. ההוצאה הקלורית על עיכול וספיגת המזון איננה משתנה. למעשה, 80% מתופעת ה"הסתגלות המטבולית" מקורה בהתייעלות פעילות השריר והפעילות הגופנית היום יומית (Non-Resting Energy Expenditure). ההיפו-מטבוליזם המתואר מתבטא בהפחתת עוצמת מערכת העצבים הסימפתית ועליה בפרא-סימפתית, בשינוי ריכוז הלפטין והאינסולין המתווכים למצב האנרגיה האצורה בגוף, ירידה בפעילות הורמוני התירואיד ושינוי פרופיל ההורמונים הקשורים לתחושות שובע ורעב כגון גרלין, CCK, PYY ועוד.

  פעילות גופנית והשפעתה על מטבוליזם בטווח הקצר והארוך

רקפת אריאלי, דיאטנית קלינית, המרכז לרפואת ספורט "הדסה אופטימל"

האימון הגופני מהווה מרכיב משמעותי-בר שינוי במאזן הקלורי. האימון מעלה את ההוצאה האנרגטית במהלך הפעילות עצמה, מגביר את חילוף החומרים לפרק זמן לאחר תום האימון ואף יכול להשפיע על חילוף החומרים במנוחה (RMR). לאימון יש גם השפעה על העלות האנרגטית הקשורה בעיכול וספיגת המזון (DIT). ההוצאה האנרגטית במהלך אימון גופני תלויה במשתנים רבים: גיל, מין, כושר גופני, עצימות האימון ומשכו וסוג האימון. לאחר מאמץ גופני קיימת עלייה בצריכת החמצן מעבר למנוחה. עצימות המאמץ היא הגורם העיקרי שמשפיע על צריכת החמצן העודפת, אך זו אינה מושפעת מהבדלים במשך המאמץ כאשר העצימויות נמוכות מ 50-60% מהצח"מ. בעצימויות שמעל הסף הנ"ל קיים יחס ישר בין צריכת החמצן העודפת ומשך המאמץ בעצימות נתונה. לכן, חשיבות הפעילות הגופנית בשינוי/שמירת הרכב גוף נובעת מההוצאה האנרגטית הישירה בפעילות עצמה. למרות שהתרומה החד פעמית של צריכת החמצן העודפת למאזן האנרגיה היומי אינה משמעותית, לצריכת החמצן העודפת המצטברת מתדירות של 3 אימונים בשבוע יכולה להיות השפעה משמעותית על המאזן האנרגטי השנתי שמקבילה לכמות האנרגיה האגורה ב- 1.5 ק"ג של רקמת שומן. השפעת האימון הגופני על חילוף החומרים במנוחה נאמדת ב 3-16%. השונות הגדולה נובעת ממשתנים רבים המשפיעים על המדידה (כושר גופני, שיטת המדידה, שעת המדידה וכו'.) העלייה בחילוף החומרים במנוחה נובעת בעיקר מעלייה במסת הגוף הרזה, אשר מוגבלת בקרב רוב האוכלוסייה. לא נמצאה  אחידות בהשפעת האימון גופני על האפקט התרמוגני של המזון, עקב מעורבותם של משתנים רבים כגון: מועד האכילה, משך האימון ועצימותו, דרגת ההשמנה של הנבדק ועוד. מרבית העבודות מצאו עלייה בהוצאה האנרגטית, אך עלייה זו נמצאה כזניחה ביחס להוצאה האנרגטית היומית, ועמדה על עשרות קק"ל בודדות. אימון מסייע ביצירת מאזן אנרגיה שלילי, תורם לעלייה בחילוף החומרים בפרק הזמן שלאחר המאמץ, מגדיל את חלקה היחסי של כמות השומן שמאבדים בעת הירידה במשקל, וממתן את הירידה במסת הגוף הרזה הנלווית לדיאטת רזון.