Review

Review Image

וויסות תיאבון - מפיזיולוגיה לפתולוגיה, ד"ר גבריאלה סגל-ליברמן

ד"ר גבריאלה סגל-ליברמן, המרפאה להשמנת יתר, המכון האנדוקריני, בי"ח ע"ש שיבא, תל השומר

ויסות התיאבון מתאפשר בזכות קיומה של מערכת מסועפת ומורכבת של סיגנלים ממערכות גוף שונות, אשר יש ביכולתן לחוש בשינויים במאזן האנרגיה כמו מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ורקמת השומן.
כל עוד נמצאת מערכת זו בשיווי משקל, יוותר משקל הגוף יציב. שינויים גנטיים, סביבתיים או אפי גנטיים, אשר משפיעים על התבטאותם או פעילותם של חלבונים במערכת זו, יכולים להביא לעליה במשקל.
הכרת הפיזיולוגיה של ויסות התיאבון הינה הכרחית לצורך הבנת הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר, ולצורך פיתוחם של טיפולים לבעיה שכיחה זו.

השמנת יתר הולכת ועולה בשכיחותה וכרוכה בשכיחות גבוהה של מחלות מטבוליות כמו יתר לחץ דם, סוכרת, הפרעה בשומני הדם וכן של מספר מחלות ממאירות [1], אשר יחד תורמות לעליה בתמותה בקרב אנשים הסובלים מהשמנה.
קיים מנגנון מורכב האחראי על כך שמשקל הגוף יישאר קבוע, המושתת על סיגנלים המגיעים מרקמות פריפריות, כמו רקמת שומן ומערכת העיכול. אלו מדווחים למח על מאגרי האנרגיה בזמן נתון ובעקבותיהם מפריש המח נוירופפטידים, אשר מווסתים את צריכת המזון ואת קצב חילוף החומרים. גורמים גנטיים, סביבתיים ואפיגנטיים יכולים לתרום להפרת המאזן הזה ולהביא להשמנת יתר.

לפטין הינו הורמון המופרש מרקמת השומן ביחס ישר לגודלה. לאחר הפרשתו לדם יש ביכולתו לעבור את מחסום הדם-מח ולהיקשר לרצפטור שלו, אשר מתבטא באופן נרחב ברחבי ההיפותלמוס. קישורו לרצפטור ב– ARCגורם לשפעול הפפטידים האנורקסיגנים ולדיכוי הפפטידים האורקסיגנים, כך שלפטין גורם לדיכוי תאבון.

סיגנלים מווסתי תאבון במערכת העצבים המרכזית
מזה זמן רב ידוע שלהיפותלמוס חשיבות מכרעת בשליטה על תאבון ושפגיעה בו, כפי שקורה למשל לאחר ניתוחים נוירוכירורגיים מסוימים, יכולה לגרום לאכילה בלתי נשלטת ולהשמנת יתר קשה ("השמנה היפותלמית").
ה- (ARC) Arcuate nucleus
ה- ARC הינו הגרעין ההיפותלמי המרכזי האחראי לשליטה בתאבון ואליו מגיעים סיגנלים פריפריים, אשר בעקבותיהם הוא מפריש שני סוגים של נוירופפטידים, אשר מתבטאים בשתי אוכלוסיות נפרדות של נוירונים: פפטידים אורקסיגניים (מעוררי תאבון) ופפטידים אנורקסיגניים (מדכאי תאבון), כשלשווי המשקל בינהם יש השפעה מכרעת על כמות המזון הנאכלת.
פפטידים אורקסיגניים
מה- ARC מופרשים שני נוירופפטידים מעוררי תאבון: neuropeptide Y(NPY) ו- Agouti related protein (AgRP). NPY מעורר תאבון דרך קישור לאחד מתוך חמישה רצפטורים (Y1-Y5), כאשר Y1 ו- Y5 מתווכים את מרבית הפעילות האורקסיגנית שלו. רב הנוירונים המבטאים NPY מבטאים גם AgRP. הזרקה תוך מוחית של הפפטידים הללו במכרסמים גורמת לעליה משמעותית בצריכת המזון [2]. באופן מפתיע, עכברים נטולי הגן ל-NPY (NPY knockout) לא מראים פנוטיפ מיוחד, אך אבלציה של הנוירונים הללו בשלב האמבריונלי גורם לעכברים להפחתה באכילה ולמשקל נמוך [3].
פפטידים אנורקסיגניים
שני פפטידים מדכאי תאבון מופרשים אף הם מה- ARC:
Proopiomelanocortin (POMC) ו- Cocaine and amphetamine related transcript (CART). ה-POMC לאחר הפרשתו עובר חיתוך ע"י האנזים Prohormone convertase 1,2 (PC-1,2) שלאחריו מתקבלים מספר חלבונים פעילים: ACTH, αMSH וביתא אנדורפינים. דיכוי התיאבון מתבצע דרך קישור של ה- αMSH לשניים מתוך חמשת הרצפטורים של מערכת המלנוקורטין (MCR's) והם: MCR4 ו-MCR3. מוטציה ב- MCR4 גורמת להשמנת יתר ומסבירה כ-4-6% ממקרי השמנת היתר החולנית (Morbid obesity) בבני אדם. תוארו גם מקרים של מוטציה ב-POMC עצמו [4], הללו הם נדירים יחסית וגורמים לתסמונת של השמנת יתר, חסר בקורטיזול (בשל העדר ACTH) ושיער אדמוני (בשל העדר קישור של αMSH ל- MCR1 האחראי על פיגמנטציה).
נוירונים מה- ARC שולחים שלוחות לגרעינים היפותלמיים נוספים כמו ה-Paranentrucular nucleus (PVN), Dorsomedial nucleus (DMN) Ventromedial nucleus (VMN) וההיפותלמוס הלטאלי, ומשם למרכזי מח גבוהים יותר כמו הקורטקס וכן לגזע המח. בסופו של התהליך הסיגנל המעובד מתורגם להגברה או הפחתה של התיאבון (איור 1).

ההיפותלמוס הלטראלי
אל ההיפותלמוס הלטראלי, הממוקם משני צידיו של החדר השלישי, מגיעות שלוחות של עצבים מה- ARC (NPY, AgRP, αMSH) ובנוסף מתבטאים בו שני פפטידים: Melanin concentrating hormone (MCH) ו-Orexin. MCH הינו פפטיד אורקסיגני ואבלציה של גן זה בעכברים גורמת להם להיות בעלי משקל נמוך [5], בעוד שאבלציה של הרצפטור ל-MCH גורמת להם להיות היפראקטיביים ובעלי קצב חילוף חומרי מהיר [6]. במכרסמים תואר רצפטור אחד ל-MCH (MCR1) בעוד שבבני אדם תוארו שניים (MCR1,2). מההיפותלמוס הלטראלי יוצאות שלוחות של עצבי MCH לקורטקס, לגזע המח ולעמוד השידרה ואליו מגיעים שדרים מעכבים מה -Nucleus accumbens, מה שתומך במעמדו של MCH כפפטיד המתווך התנהגויות תלויות מוטיבציה. Orexin, למרות שמו, אינו בעל משמעות גדולה בויסות תאבון ועיקר פעילותו הינה ויסות שינה ומוטציה בו גורמת לנרקולפסיה.

גרעינים היפותלמיים נוספים
Paraventricular nucleus (PVN) – אליו מגיעות שלוחות עצביות מהנוירונים האורקסיגנים ב-ARC (NPY/AgRP). בנוסף, פפטידים מווסתי תאבון ממערכת העיכול כמו גרלין, אוקסינטומודולין, PYY, GLP-1 ו- CCK, גורמים לעליה בהתבטאות של c-fos כביטוי לשפעול של הנוירונים ב-PVN ע"י הפפטידים הללו [7, 8].
Ventromedial nucleus (VMN) – אל גרעין זה מגיעות שלוחות עצבים מה-ARC של NPY/AgRP ושל POMC ובנוסף מתבטא בו פפטיד נוסף אשר לו תפקיד בדיכוי תאבון: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). ישנן עדויות לכך שחלק מדיכוי התיאבון המושרה ע"י POMC קורה דרך שפעול של BDNF ע"י POMC [9].
Dorsomedial nucleus (DMN) – אל גרעין זה מגיעות שלוחות עצביות מה-ARC של NPY ושל αMSH. הרס של איזור ה-DMN גורם לאכילת יתר והשמנת יתר [10] ומספר מודלים עכבריים של השמנה מראים עליה בהתבטאות של NPY דווקא באיזור זה [11, 12].

סיגנלים מווסתי תאבון ברקמות פריפריות
לפטין
רקמת השומן מפרישה מספר אדיפוקינים, אשר מאפשרים תקשורת בינה לבין מערכת העצבים המרכזית ומשמשים כסמנים של מאגרי אנרגיה וכמווסתי תאבון כמו לפטין, רזיסטין ואדיפונקטין. לפטין הינו הורמון המופרש מרקמת השומן ביחס ישר לגודלה. לאחר הפרשתו לדם יש ביכולתו לעבור את מחסום הדם-מח ((Blood-brain barrier ולהיקשר לרצפטור שלו, אשר מתבטא באופן נרחב ברחבי ההיפותלמוס. קישורו לרצפטור ב- ARC גורם לשפעול הפפטידים האנורקסיגנים (POMC) ולדיכוי הפפטידים האורקסיגנים (NPY/AgRP), כך שלפטין גורם לדיכוי תאבון. מוטציות בגן ללפטין והרצפטור שלו תוארו בעכברים ושתיהן גורמות לאכילת יתר ולהשמנה מאסיבית. מוטציה בגן ללפטין תוארה גם במספר בני אדם, אך היא נדירה וגורמת להשמנה קיצונית בגיל צעיר, כאשר טיפול בלפטין מביא לשיפור דרמטי [13].

אינסולין
אינסולין מופרש מתאי ביתא בלבלב בתגובה לגלוקוז, ורמתו גבוהה באנשים הסובלים מהשמנת יתר. מעבר שלו את מחסום הדם-מח מאפשר לו להיקשר לרצפטור שלו בהיפותלמוס ושם, כמו הלפטין, לגרום לדיכוי תאבון. המנגנון באמצעותו גורם האינסולין לדיכוי התיאבון במערכת העצבים המרכזית אינו ברור, אך יש עדויות שתומכות בכך שהדבר נעשה דרך שפעול נוירונים אנורקסיגנים ב- ARC [14].

רמתו של GLP-1 עולה לאחר ביצוע ניתוח מעקף קיבה. עליה זו לאחר הניתוח תורמת ככל הנראה הן לשיפור המהיר באיזון הסוכרת שנצפה לאחר ניתוחי מעקף (עוד בטרם הושגה ירידה במשקל) והן לדיכוי התיאבון/ירידה במשקל בעקבות הניתוח. כיום ניתנות נגזרות של GLP-1 כטיפול בסוכרת ואכן נצפית ירידה במשקל במתן טיפולים כאלה.

סיגנלים מווסתי תאבון ממערכת העיכול
מערכת העיכול, כמו המח, מפרישה חלבונים מווסתי תאבון, אשר נמצאים בקשר עם מערכת העצבים המרכזית והפרשתם מושפעת מהמצאות או אי-המצאות של מזון במערכת.

גרלין
גרלין הינו הפפטיד האורקסיגני היחיד (הידוע), שמופרש ממערכת העיכול. הוא מופרש מהפונדוס של הקיבה לקראת ארוחות ורמתו בדם יורדת לאחר האוכל. מתן של גרלין, הן פריפרי והן ישירות למערכת העצבים המרכזית גורם להגברת תאבון, ככל הנראה דרך שפעול של נוירונים של NPY/AgRP ב-ARC. קיימים מספר דווחים על כך שרמתו של גרלין יורדת לאחר ניתוחים בריאטריים מסוג מעקף קיבה (Roux-en-y gastric bypass) [15] ושרוול קיבה (Sleeve gastrectomy) [16]. ירידה זו ברמת הגרלין אולי תורמת לתחושת השובע לאחר הניתוחים הללו ומסייעת לירידה במשקל.

Polypeptide YY (PYY)
PYY3-36 הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש מתאי L באיזור האיליום שבמעי לאחר ארוחות וגורם לתחושת שובע. פפטיד זה שייך למשפחה של פוליפפטידים אליה משתייכים גם NPY ו-Pancreatic polypeptide. תחושת השובע מתאפשרת דרך קישור של PYY3-36 לרצפטור האינהיביטורי Y2 הממוקם הן על נוירונים של NPY ב- ARC והן בגזע המח. מתן פריפרי של PYY3-36 אינו גורם לדיכוי תאבון לאחר וגוטומי (חיתוך של עצב הוגוס), מה שמחזק את חשיבות גזע המח בפעילותו של פפטיד זה. מעניינת העובדה שלאנשים עם השמנת יתר יש חסר יחסי ב-PYY [17,18] (מה שאולי תורם להעדר תחושת השובע אצלם) ורמתו עולה בצורה משמעותית לאחר ניתוח מעקף קיבה ואולי מסייעת לירידה במשקל לאחר הניתוח.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
GLP-1 מופרש גם הוא מתאי L במעיים בתגובה לאכילה וגורם לדיכוי תאבון. הוא תוצר חיתוך של הפפטיד פרה-פרו-גלוקגון ע"י האנזים PC-1,2 אשר ממנו נגזרים גם גלוקגון, אוקסינטומודולין ו- GLP-2. ב- ARC קיים ריכוז גבוה של רצפטורים ל- GLP-1 במיוחד על נוירונים של POMC אשר מופעלים במתן GLP-1 הן פריפרי והן מרכזי. גם כאן, כמו עם PYY, האפקט של דיכוי תאבון במתן פריפרי נחלש בצורה משמעותית לאחר וגוטומי מה ששוב מדגיש את חשיבותו של גזע המח בתווך פעילותו המרכזית של GLP-1 פריפרי. רמתו של GLP-1 נמוכה בקרב אנשים עם השמנת יתר ובקרב חולי סוכרת (T2DM) ועולה לאחר ביצוע ניתוח מעקף קיבה [19]. עליה זו לאחר הניתוח תורמת ככל הנראה הן לשיפור המהיר באיזון הסוכרת שנצפה לאחר ניתוחי מעקף (עוד בטרם הושגה ירידה במשקל) והן לדיכוי התיאבון/ירידה במשקל בעקבות הניתוח. כיום ניתנות נגזרות של GLP-1 כטיפול בסוכרת ואכן נצפית ירידה במשקל במתן טיפולים כאלה [20].

אוקסינטומודולין (OXM) ו- Pancreatic polypeptide (PP)
כמו PYY ו- GLP-1, גם אוקסינטומודולין מופרש מתאי L במעי וגורם לדיכוי תאבון. אפקט זה, לפחות בחלקו, מושג ע" קישורו של אוקסינטומודולין לרצפטור של GLP-1 ומעוכב ע"י נוגדנים כנגד אותו רצפטור [21]. מתן אוקסינטומודולין בבני אדם הביא לירידה של כ-3 ק"ג תוך חודש [22]. PP מופרש מהלבלב לאחר האוכל וגורם גם הוא לדיכוי תאבון דרך קישורו לרצפטור האינהיביטורי Y4 אשר מדכא את ביטויו של NPY האורקסיגני [23]. מתן פריפרי של PP גורם לירידה בצריכת המזון הן במכרסמים והן בבני אדם [23, 24].

Cholecystokinin (CCK)
CCK מופרש בתריסריון לאחר האוכל, גורם לכווץ של כיס המרה והיה הפפטיד הראשון שתואר כמדכא תאבון. האפקט על תאבון מושג דרך קישורו לרצפטור CCK1 על גבי עצב הוגוס, הפועל בגזע המח. חולדות נטולות הרצפטור CCK1 הן שמנות על רקע של אכילת יתר [25]. CCK פועל ככל הנראה גם במערכת העצבים המרכזית שם הוא גורם לדיכוי תאבון דרך הפחתת הביטוי של NPY [7].

השפעת התזונה על וויסות תאבון
ישנן מספר עדויות על כך שהמזון שאנו אוכלים, יש ביכולתו לווסת את כמות המזון הנצרכת, או במילים אחרות, משנה "מה" אנחנו אוכלים ולא רק "כמה" בהקשר של דיכוי התיאבון. כפי שהוזכר קודם לכן, PYY הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש ממערכת העיכול, רמתו עולה לאחר האוכל על מנת לסייע בסיום הארוחה, ונמוכה יחסית אצל אנשים שמנים. מסתבר שתזונה עשירה בחלבון גורמת לעליה משמעותית ביותר ב-PYY לאחר האוכל, בהשוואה לתזונה עשירה בפחמימות או שומן [26]. יתכן וזה חלק מן ההסבר להצלחתן של דיאטות דלות בפחמימות המבוססות על חלבון. גם מערכת העצבים המרכזית רגישה לחומרים מזינים באופן ישיר: ירידה ברמת הסוכר בדם גורמת לעליה ברמת הפפטידים האורקסיגניים וירידה ברמת POMC בהיפותלמוס [27]. בנוסף, מתן תוך מוחי של חומצה אולאית ושל לאוצין בחולדות גורם אצלן לדיכוי תאבון דרך השפעה על נוירופפטידים ב-ARC [28,29].

לסיכום
ויסות התיאבון מתאפשר בזכות קיומה של מערכת מסועפת ומורכבת של סיגנלים ממערכות גוף שונות, אשר יש ביכולתן לחוש בשינויים במאזן האנרגיה כמו מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ורקמת השומן. כל עוד נמצאת מערכת זו בשיווי משקל, יוותר משקל הגוף יציב. שינויים גנטיים, סביבתיים או אפי גנטיים, אשר משפיעים על התבטאותם או פעילותם של חלבונים במערכת זו, יכולים להביא לעליה במשקל. הכרת הפיזיולוגיה של ויסות התיאבון הינה הכרחית לצורך הבנת הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר, ולצורך פיתוחם של טיפולים לבעיה שכיחה זו.

איור 1: הסיגנלים הפריפריים השונים (ממערכת העיכול, רקמת שומן ולבלב), מקום השפעתם במערכת העצבים המרכזית והקשרים העצביים בין חלקי המח השונים.

CCK-cholecystokinin, GLP-1-glucagon like peptide 1, OXM-oxyntomodulin, PYY-polypeptide Y, PP-pancreatic polypeptide, ARC-arcuate nucleus, LHA-lateral hypothalamic area, DMN-dorsomedial nucleus, PVN-paraventricular nucleus, VMN-ventromedial nucleus, NPY-neuropeptide Y, AgRP- agouti related protein, POMC-proopiomelanocortin, CART-cocaine and amphetamine related transcript.

References:
1. Must A, et al. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA; 1999. 282:1523-9.
2. Clark JT, et al. Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behavior in rats. Endocrinology, 1984;115:427-9.
3. Bewick GA, et al. Post-embryonic ablation of AgRP neurons in mice leads to a lean, hypophagic phenotype. Faseb J 2005. 19:1680-2.
4. Krude H, et al. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet, 1998;19:155-7.
5. Shimada M, et al. Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998;396:670-4.
6. Marsh DJ, et al. Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002;99:3240-5.
7. Chen J, et al. Characterization of the feeding inhibition and neural activation produced by dorsomedial hypothalamic cholecystokinin administration. Neuroscience, 2008;152:178-88.
8. Turton MD, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature, 1996;379:69-72.
9. Xu B, et al. Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor. Nat Neurosci, 2003;6:736-42.
10. Bernardis LL, Bellinger LL. The dorsomedial hypothalamic nucleus revisited: 1986 update. Brain Res, 1987;434:321-81.
11. Guan XM, et al. Induction of neuropeptide Y expression in dorsomedial hypothalamus of diet-induced obese mice. Neuroreport, 1998;9:3415-9.
12. Kesterson RA, et al. Induction of neuropeptide Y gene expression in the dorsal medial hypothalamic nucleus in two models of the agouti obesity syndrome. Mol Endocrinol, 1997;11:630-7.
13. Montague CT, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature, 1997;387:903-8.
14. Benoit SC, et al. The catabolic action of insulin in the brain is mediated by melanocortins. J Neurosci, 2002;22:9048-52.
15. Cummings DE, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med, 2002;346:1623-30.
16. Langer FB, et al. Sleeve gastrectomy and gastric banding: effects on plasma ghrelin levels. Obes Surg, 2005;15:1024-9.
17. le Roux CW, et al. Attenuated peptide YY release in obese subjects is associated with reduced satiety. Endocrinology, 2006;147:3-8.
18. Korner, J, et al. Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery on fasting and postprandial concentrations of plasma ghrelin, peptide YY, and insulin. J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:359-65.
19. le Roux CW, et al. Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters. Ann Surg, 2006;243:108-14.
20. Buse JB, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet, 2009;374:39-47.
21. Dakin CL, et al. Peripheral oxyntomodulin reduces food intake and body weight gain in rats. Endocrinology, 2004;145:2687-95.
22. Wynne K, et al. Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes, 2005;54: 2390-5.
23. Asakawa A, et al. Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance. Gastroenterology, 2003;124:1325-36.
24. Batterham RL, et al. Pancreatic polypeptide reduces appetite and food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab, 2003;88:3989-92.
25. Silver AJ, et al. Evidence for a physiological role for CCK in the regulation of food intake in mice. Am J Physiol, 1989;256:R646-52.
26. Batterham RL, et al. Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and body-weight regulation. Cell Metab, 2006;4:223-33.
27. Ritter S, Dinh TT, et al. Hindbrain catecholamine neurons control multiple glucoregulatory responses. Physiol Behav, 2006;89:490-500.
28. Morgan K, Obici S, et al. Hypothalamic responses to long-chain fatty acids are nutritionally regulated. J Biol Chem, 2004;279:31139-48.
29. Cota D, et al. Hypothalamic mTOR signaling regulates food intake. Science, 2006;312:927-30.

השפעת המזון על רעב ושובע, ענבל קרקו

ענבל קרקו, דיאטנית קלינית M.Sc, דיאטנית ראשית, שומרי משקל

שכיחות ההשמנה הולכת וגוברת בעשורים האחרונים. הקושי העיקרי במניעתה ובטיפול בה נובע מהעובדה שהמזון בסביבה שלנו הולך ונעשה מהיר, זמין, טעים, בעל צפיפות קלורית גבוהה ומעורר תיאבון. סביבה כזו יוצרת פיתוי קשה למי שמנסה לצרוך דיאטה דלה בקלוריות ושומן. בתנאים כאלה תחושת השובע המושגת מהמזון קריטית לעמידה בפיתוי ולהצלחה בהרזיה או בשמירה על המשקל.
תחושת השובע המושגת מהמזון מושפעת לאו דווקא מערכו הקלורי אלא ממספר גורמים: משקל המזון, הצפיפות הקלורית, תכולת הסיבים, הרכב אבות המזון וטעמו.

אינדקס השובע- ניסיון מוקדם למפות את הקשר בין צפיפות קלורית לשובע
המושג מזונות ממלאים (Filling foods) נטבע כבר בשנת 1995 כש- Holt ושות' חקרו את אינדקס השובע של מזונות שונים (1). מטרת המחקר הייתה לדרג את שיעור השובע המושג ממזונות שכיחים בעלי ערך קלורי זהה. ההיפותזה שנבדקה הייתה שלמזונות בעלי ערך קלורי זהה יש השפעה שונה על תחושת השובע. על מנת לבחון היפותזה זו, נבחרו מנות של 1000 קילוג'אול (240 קק"ל) של 38 מזונות שונים שחולקו ל-6 קטגוריות: פירות, מאפים, חטיפים (מזונות שנאכלים כארוחה קלה/ארוחת ביניים), דגני בוקר, מזונות עשירים בחלבונים ומזונות עשירים בפחמימות. מנות אלה ניתנו לקבוצות נחקרים של 11-13 איש בכל פעם (סטודנטים, בריאים, לא מעשנים, בעלי הרגלי אכילה נורמליים, שאינם עושים דיאטות או מודאגים ממשקלם). לחם לבן שימש כרפרנס (100%) ותחושת השובע של כל המזונות בוטאה כדרגת שובע באחוזים ביחס אליו. 1000 קילוג'אול של מזון ניתנו לנחקרים אחרי צום לילה של 10 שעות. דרגת הרעב/שובע שלהם דורגה באמצעות שאלון לפני אכילה ועד 120 דקות אחריה. אחרי 120 דקות, הנחקרים יכלו לאכול בחופשיות מתוך מבחר של מזונות ומשקאות סטנדרטיים. הכמויות שנאכלו על ידם תועדו. אינדקס השובע חושב כשטח מתחת לעקומת השובע (שובע כפונקציה של זמן) עבור מזון מסוים, חלקי עקומת השובע הממוצעת של לחם לבן, כפול 100 (ראה גרף 1). דרך חישוב זו דומה מאוד לזו של האינדקס הגליקמי.

גרף 1: אינדקס השובע – השטח אשר מתחת לעקומת השובע

גרף 2: דירוג אינדקס שובע של 38 מזונות

התקבל דירוג אינדקס שובע של 38 המזונות (ראה גרף 2). כקבוצה, דרגת השובע של הפירות הייתה הגבוהה ביותר ושל המאפים הנמוכה ביותר. דרגת השובע של תפוז ותפוח הייתה גבוהה יותר (הבדל מובהק, p<0.05) וכפולה מזו של לחם לבן. מבין המאפים (שבאופן כללי דורגו כממוצע הכי נמוך), קרקרים קיבלו את ציון השובע הגבוה ביותר, עם הבדל מובהק לעומת קרואסון (p<0.01 ), מבין המזונות שהוגדרו כחטיף: פופקורן היה משביע פי 2 יותר מחטיף מרס (שוקולד), יוגורט ובוטנים (p<0.05). מבין המזונות החלבוניים לדגים היה ציון שובע גבוה יותר מגבינה, ביצה, שעועית (p<0.05), עדשים וסטייק (p<0.01 ). מבין המזונות העשירים בפחמימות: תפוחי אדמה זכו לציון השובע הגבוה ביותר (גם בהשוואה למזונות מקבוצות אחרות), פי 3 יותר מלחם לבן (p<0.001), ויותר מפסטה מחיטה מלאה (p<0.01), לחם מחיטה מלאה, לחם דגנים, אורז לבן, אורז מלא, פסטה, וצ'יפס (p<0.001). פסטה מחיטה מלאה הייתה משביעה באופן מובהק מלחם לבן (p<0.05). מבין דגני הבוקר: דייסה קיבלה ציון שובע גבוה מובהק בהשוואה ללחם לבן ויתר הדגנים, כולל אלו שמועשרים בסיבים.

המכניזם לפיו חלבון משפיע על תחושת השובע לא ברור דיו. אחת התיאוריות טוענת שתחושת השובע נובעת מהעלייה בריכוז חומצות האמינו בדם שמשפיעה על מרכז השובע במוח וגורמת לירידה בתאבון
קורלציה גבוהה ומובהקת נמצאה בין משקל ארוחת המבחן לציון השובע שהושג ממנה (r=0.66, p<0.001). בנוסף, נמצאה קורלציה שלילית מובהקת בין דרגת השובע לערך האנרגטי ומשקל המזונות שנצרכו אחרי 120 דקות (r=-0.37, r=-0.30 בהתאמה, p<0.05). דהיינו ככל שציון השובע היה גבוה יותר הצריכה הקלורית בארוחה הבאה הייתה קטנה יותר. בניתוח הערכים התזונתיים של המזונות שנבחנו נמצאה קורלציה חיובית בין רמות חלבון, סיבים ומים של מזון לציון השובע שלו (r=0.37, p<0.05, r=0.46, p<0.01, r=0.64, p<0.001 בהתאמה), בעוד שתכולת שומן הייתה בקורלציה שלילית עם ציון השובע (r=-0.43, p<0.01). ציון השובע נמצא גם בקורלציה שלילית גבוהה לרמת הטעימות של המזון (r=-0.64, p<0.001). במילים אחרות, ככל שמזון הוא שמן וטעים יותר, הוא משביע פחות. הגורם שנמצא כמשפיע ומנבא תחושת שובע ביותר במחקר זה הוא גודל המנה של ארוחת המבחן. מנות גדולות (עם צפיפות קלורית נמוכה) משביעות יותר. תחושת השובע ממזון עלתה גם ביחס ישיר לכמות החלבון, המים והסיבים התזונתיים וביחס הפוך לשומן ולמידת הטעימות.

צפיפות קלורית, נפח המזון ותחושת שובע
צפיפות קלורית מוגדרת כאנרגיה פר משקל בגרמים. תכולת מים במזון מורידה את הצפיפות הקלורית כי היא תורמת להעלאת משקל המנה בלי לתרום קלוריות, שומן לעומת זאת מעלה את הצפיפות הקלורית יותר מחלבונים ופחמימות כי הוא תורם יותר קלוריות פר יחידת משקל.
במחקרים נמצא שאכילת מזונות עם צפיפות קלורית גבוהה, מגבירה את הצריכה הקלורית (2).
מספר מחקרים הוכיחו שלצפיפות הקלורית השפעה עצמאית על תחושת השובע ועל הצריכה הקלורית. במחקר אחד הוגשו לנחקרות במהלך יומיים ארוחות זהות במשקלן, ב-3 דרגות של צפיפות קלורית: נמוכה, בינונית וגבוהה. נמצא שהנבדקות אכלו כמות משקלית דומה של מזון מהארוחות שלהן, למרות הערך הקלורי השונה של הארוחות. כתוצאה מכך, כשהוגשה להן ארוחה בעלת צפיפות קלורית נמוכה, הצריכה הקלורית שלהן הייתה נמוכה בכ- 30% יחסית לארוחה עם הצפיפות הקלורית הגבוהה, ולמרות זאת דירוג השובע שלהן נשאר דומה לזה שבארוחה עם הצפיפות הקלורית הגבוהה (3).
תחושת השובע שלנו מושפעת בעיקר ממשקל המנה ופחות מהערך הקלורי. לכן כשניתנו לנחקרים מנות איזוקלוריות של תפוח אדמה מבושל או צ'יפס, תחושת השובע הייתה גבוהה באופן מובהק מתפוח האדמה המבושל (שצפיפותו הקלורית נמוכה יותר מזו של צ'יפס ולכן קיבלו מנה גדולה יותר ממנו) (4). במחקר אחר ניתנה לנבדקים ארוחת מבחן שכללה 150 ג' בשר. הנבדקים התבקשו להוסיף לארוחתם תפוחי אדמה, אורז או פסטה מבושלים (אחד מהשלושה), בכמות הרצויה להם עד שירגישו שבעים. נמצא שכמות התוספת הפחמימתית שנצרכה בארוחה הייתה זהה (משקלית), אולם כמות האנרגיה ממנה הייתה נמוכה בקרב הנבדקים שאכלו תפוחי אדמה, שצפיפותם הקלורית נמוכה מזו של אורז או פסטה (5). במחקר קליני נמצא שההמלצה לאכול מנות בעלות צפיפות קלורית נמוכה, הייתה אסטרטגיה מוצלחת יותר לירידה במשקל, בהשוואה להפחתת גודל המנות (6) . אכילת מנות מספקות של מזונות בעלי צפיפות קלורית נמוכה (דהיינו שינוי איכותי אך לא כמותי של המזון) מגבירה את תחושת השובע בדיאטה דלה בקלוריות.

אכילת מזונות בעלי צפיפות קלורית נמוכה בתחילת הארוחה, השפעתה על תחושת השובע
במספר מחקרים נמצא שאכילת מנות גדולות של מזונות בעלי צפיפות קלורית נמוכה בתחילת הארוחה עשויה להפחית את צריכת הקלוריות בהמשך הארוחה. נחקרים שקיבלו סלט בתחילת ארוחה ופסטה בהמשכה, אכלו הכי מעט קלוריות בארוחה כולה כשמנת הסלט הייתה גדולה (300 לעומת 150 ג') והצפיפות הקלורית נמוכה (1.38 לעומת 5.56 קילוג'אול/גרם) (ראה גרף 3). יותר מזה, כשהארוחה כללה סלט כזה, צריכת הקלוריות מהארוחה הייתה נמוכה יותר בהשוואה לארוחה ללא סלט כלל. הצריכה המופחתת של אנרגיה בזכות הסלט בעל הצפיפות הקלורית הנמוכה, לא התבטאה בתחושת השובע, שהייתה גבוהה באותה מידה בהשוואה לאכילת סלט בעל צפיפות קלורית גבוהה (7). במחקר אחר נבדקה ההשפעה של אכילת סוגים שונים של מרק בתחילת ארוחת צהריים על 60 נבדקים.

גרף 3: צריכת קלוריות עפ"י גודל מנת הסלט בתחילת הארוחה
ארוחת מבחן ניתנה לאותם נבדקים 15 דקות אחרי הגשת המרק. כמו במחקר על הסלט, גם אכילת המרק לפני הארוחה הפחיתה באופן מובהק את הקלוריות שנצרכו מארוחת המבחן ובסה"כ מארוחת הצהריים כולה בכ- 20%, בהשוואה לארוחה ללא מרק. לסוג המרק (ירקות, בשר, מרוסק או לא) לא הייתה השפעה מובהקת על הצריכה הקלורית בארוחה. החוקרים הסיקו שאכילת מרק בעל צפיפות קלורית נמוכה בתחילת הארוחה מגבירה את תחושת השובע, ולכן היא מהווה אסטרטגיה מוצלחת להפחתת צריכה קלורית במבוגרים (8). במחקר נוסף נבדקה השפעת האכילה של תפוח עץ 15 דקות לפני הארוחה, בהשוואה לאי אכילתו או אכילה של רסק תפוחים או מיץ תפוחים מועשר בסיבים. נמצא שאכילת תפוח העץ לפני הארוחה הפחיתה ב- 15% את הקלוריות שנצרכו בארוחה (מהארוחה+התפוח) באופן מובהק. לרסק התפוחים ולמיץ המועשר בסיבים לא נמצאה השפעה כזו. גם תחושת השובע מהתפוח השלם הייתה גדולה יותר. החוקרים הסיקו שאכילת פירות טריים בתחילת הארוחה עשויה להפחית את הקלוריות הנצרכות ממנה (9).

תכולת מים במזון, מים כמשקה והשפעת סוג המשקה על תחושת השובע
מים כאמור הם הגורם העיקרי המפחית את הצפיפות הקלורית של המזון, אך נשאלת השאלה האם לשתיית מים עם הארוחה תרומה דומה לזו אשר לאכילת מזונות עשירים בנוזלים. במסגרת מחקר אחד, ניתנו ל- 24 נשים רזות 3 ארוחות ביום, יום בשבוע במשך 4 שבועות. בשלושה מתוך 4 הימים, הנשים קיבלו לפני הארוחות ארוחה איזו-קלורית. הארוחות המקדימות כללו: תבשיל של עוף עם אורז, תבשיל כנ"ל+ כוס מים או מרק עוף ואורז. המרק כלל את אותם רכיבים וערכים תזונתיים כמו התבשיל. נמצא שהמרק השפיע על תחושת השובע והפחית את צריכת הקלוריות מהארוחה שאחריו, אולם לתוספת המים כמשקה לא הייתה השפעה כזו. כמות הקלוריות שנצרכה אחרי התבשיל+ כוס מים הייתה זהה לזו שנצרכה אחרי התבשיל ללא תוספת המים. החוקרים הסיקו שצריכת מזונות בעלי תכולת מים גבוהה משביעה יותר משתיית מים עם האוכל (10).
השפעת השתייה על תחושת השובע נבדקה במחקר נוסף בו ניתנה לנחקרים ארוחת מבחן + מנת שתייה בנפח 330 מ"ל של משקאות שונים, חלקם ללא קלוריות (מים, דיאט קולה) וחלקם עם קלוריות (קולה רגילה, מיץ תפוזים או חלב 1% שומן). צריכת הקלוריות מהארוחה+המשקה נבדקה והושוותה לארוחה ללא משקה כלל. נחקרים ששתו משקה המכיל קלוריות עם הארוחה, צרכו כ-100 קלוריות יותר בהשוואה לאלה שצרכו שתייה ללא קלוריות או לאלה שלא שתו כלל. לא נמצא הבדל בצריכת הקלורית מהארוחה של נבדקים ששתו מים לעומת דיאט קולה, כמו כן לא היה הבדל בצריכה הקלורית בין הנבדקים ששתו משקאות שונים המכילים קלוריות. דרגת השובע של כל הנבדקים ששתו משקה כלשהו עם הארוחה הייתה דומה (בין אם שתו משקה המכיל קלוריות או לא) וגבוהה מזו של נבדקים שלא שתו כלל. מסקנת החוקרים היא ששתיית משקה המכיל קלוריות מגבירה את הצריכה האנרגטית מבלי לתרום לתחושת השובע (11) .
מחקר אחר השווה את תחושת השובע המושגת משתיית חלב 1% שומן לעומת מיץ פרי. 34 נבדקים שמנים השתתפו במחקר. הם קיבלו ארוחת בוקר איזו קלורית+ 600 מ"ל של חלב דל שומן או מיץ פרי. תחושת השובע הוערכה עד 4 שעות לאחר הארוחה, כמו כן נבדקה כמות הקלוריות שנצרכה בארוחת הצהריים. נמצא שתחושת השובע בקרב נבדקים ששתו לארוחת בוקר חלב דל שומן, הייתה גבוהה באופן מובהק מזו של נבדקים ששתו מיץ פרי. בנוסף נבדקים ששתו חלב בבוקר אכלו פחות קלוריות בארוחת הצהריים (12).
מחקר אחר שהשוואה את תחושת השובע משוקו לעומת קולה, מצא תחושת שובע מוגברת מהשוקו, בהשוואה לקולה, אך במקרה זה לא היה הבדל בצריכה הקלורית בארוחה הבאה (13).
כפי הנראה תכולת החלבונים בחלב היא שאחראית על תחושת שובע מוגברת בעקבות שתייתו, אם כי אין אחידות בין מחקרים בנוגע להשפעתו על שובע.

מרקם המזון והשפעה על שובע
העובדה שמשקאות ממותקים אינם תורמים לתחושת שובע כלל, מתיישבת עם מחקרים המוכיחים שמזון מוצק משביע יותר ממזון נוזלי. במחקר ניתנו לנחקרים שני מוצרים איזו-קלוריים וזהים בערכיהם התזונתיים, האחד מוצק (חטיף שיבולת שובע צימוקים וקינמון) והשני משקה, כמות הקלוריות שנצרכה בארוחה הבאה הייתה נמוכה ב-13% בקרב נבדקים שאכלו חטיף מוצק (14). ממצא זה סותר במידה מסוימת את התיאוריה לפיה אכילת מזון בעל צפיפות קלורית נמוכה במסגרת קלורית נתונה משביע יותר, כי המשקה במחקר הנ"ל שקל 572 ג' ואילו החטיף 146 ג' ולכן הצפיפות הקלורית של המשקה הייתה נמוכה פי 4.
יתכן שההבדל בתחושת השובע ממזון מוצק בהשוואה לנוזל, קשורה בעובדה שפעולת הלעיסה מייצרת סיגנלים של שובע שאינם קיימים בבליעה בלבד ובעובדה שנוזל מתפנה מהמעי מהר יותר ממזון מוצק ולכן יש לו פחות זמן להשפיע על שובע.

תכולת האוויר במזון, השפעה על שובע
גם לתכולת האוויר במזון יש כנראה השפעה מסוימת על שובע (שאינה משפיעה על צפיפותו הקלורית כי אויר לא תורם משקל, אלא נפח בלבד). במחקר שנערך על 28 גברים רזים נמצא שכמות האוויר שהוכנסה למילקשייק השפיעה על הארוחה שנאכלה אחריו. על אף שמשקל המשקאות וערכן הקלורי (ולפיכך צפיפותן הקלורית) היו זהים, משקה שניפחו 600 מ"ל (הכיל הרבה אויר) הפחית ב-12% את הצריכה הקלורית של הארוחה שאחריו, בהשוואה לאותו משקה בנפח 300 מ"ל (פחות אויר). נבדקים שצרכו 600 מ"ל גם דיווחו על תחושת מלאות מוגברת. החוקרים הסיקו אם כן שגם לנפח המזון, לא רק למשקלו השפעה על תחושת השובע (15). ממצא זה תואם את העובדה שאינדקס השובע של פופקורן במחקר על אינדקס השובע היה גבוה יותר מזה של כל החטיפים האחרים (1).

כמו במחקר על הסלט, גם אכילת המרק לפני הארוחה הפחיתה באופן מובהק את הקלוריות שנצרכו מארוחת המבחן ובסה"כ מארוחת הצהריים כולה בכ- 20%, בהשוואה לארוחה ללא מרק

השפעת חלבונים על תחושת השובע
בסקירה סיסטמטית של מחקרים שעסקו בהשפעת דיאטות עשירות בחלבונים על ירידה במשקל, תרמוגנזה (בזבוז קלוריות כחום), איבוד שומן ותחושת שובע, נמצא שיש עדויות משכנעות לכך שדיאטות עשירות בחלבונים אכן מגבירות תרמוגנזה ותחושת שובע ומפחיתות צריכה קלורית, בהשוואה לדיאטות שמכילות פחות חלבונים (16). מתוך 14 מחקרים שהשוו דיאטת עשירות בחלבונים לדיאטות שעשירות באב מזון אחר, 11 מצאו שדיאטות עשירות בחלבונים העלו באופן מובהק את דרגת השובע. רבים מהמחקרים עסקו ברמות חלבון גבוהות מאוד (40% או יותר), אולם שניים מתוכם הוכיחו שתחושת השובע מתגברת גם בעקבות ארוחות עשירות פחות בחלבונים.
באחד המחקרים חילקו 80 נבדקים לשתי קבוצות. קבוצה אחת קיבלה ארוחה דלה בחלבון (כריך שמכיל 11% חלבון או יוגורט פרי המכיל 20% חלבון). הקבוצה השנייה קיבלה ארוחה עשירה בחלבון (כריך שמכיל 33% חלבון או יוגורט שמכיל 43% חלבון). הארוחות העשירות בחלבונים הפחיתו רעב בצורה מובהקת, בהשוואה לארוחות הדלות יותר בחלבונים (17).
במחקר אחר נבדק השובע בעקבות אכילת ארוחה שמכילה 33% חלבון, לעומת 15% חלבון (ועשירה בפחמימות), על 13 נבדקים בריאים. גם כאן נמצא שהארוחה העשירה יותר בחלבונים, הפחיתה יותר את הרצון לאכול שעה אחרי אכילתה (הבדל מובהק) (18). ממצאים אלה מתיישבים גם עם תוצאות המחקר על אינדקס השובע שתואר לעיל, לפיו הגורמים במזון המשפיעים ביותר על שובע הם חלבונים, מים וסיבים תזונתיים(1).
המכניזם לפיו חלבון משפיע על תחושת השובע לא ברור דיו. אחת התיאוריות טוענת שתחושת השובע נובעת מהעלייה בריכוז חומצות האמינו בדם שמשפיעה על מרכז השובע במוח וגורמת לירידה בתאבון (19). הגברת כמות החלבונים בתפריט מומלצת כפי הנראה לאנשים המעוניינים להפחית ממשקלם. הדרך הפשוטה ביותר לעשות זאת היא להגדיל את המנה החלבונית בארוחה על חשבון מרכיבים אחרים. לדוגמא- להכפיל את כמות הבשר על חשבון התוספת הפחמימתית, להגדיל את כמות הגבינה בכריך וכו'.

סיבים תזונתיים ותחושת שובע
תוספת של סיבים תזונתיים למזון היא דרך נוספת להוריד את צפיפותו הקלורית. סיבים תזונתיים אינם תורמים קלוריות, הם סופחים מים ומגבירים את מלאות הקיבה, לכן אכילתם מגבירה את תחושת השובע. מרבית המחקרים מעידים שתוספת של סיבים מסיסים ולא מסיסים מגבירים את תחושת השובע אחרי הארוחה, ושתוספת של 14 ג' ליום של סיבים, מפחיתה ב- 10% את הצריכה הקלורית ועשויה לתרום לירידה של 1.9 ק"ג בכ- 4 חודשים (20). יותר מכך, אנשים בעלי עודף משקל, מפיקים תועלת רבה יותר (הפחתת אכילה) מצריכת סיבים, בהשוואה לרזים. במספר מחקרים נמצא שהוספה של סיבים תזונתיים למשקאות ומזונות מגבירה את תחושת השובע ומפחיתה את הצריכה הקלורית בטווח הקצר (21). במחקר נבדק האם תוספת של סיבים מסיסים ליוגורט תגביר את תחושת השובע ממנו. 6 ג' של אינולין הוספה למשקה על בסיס יוגורט בשתי רמות של צפיפות קלורית (0.9 קק"ל/ג' ו- 0.4 קק"ל/ג'). דרגת השובע שהתקבלה ממשקה יוגורט בעל צפיפות קלורית נמוכה, הייתה נמוכה מזו של משקה יוגורט עם צפיפות קלורית גבוהה, אבל נמצא שתוספת האינולין ליוגורט בעל הצפיפות הקלורית הנמוכה, ביטלה את הפער בתחושת השובע ותרמה לדרגת שובע דומה לזו של היוגורט עם הצפיפות הקלורית הגבוהה (22).
מחקר אחר בחן את דרגת השובע המתקבלת אחרי מנות איזוקלוריות של לחם לארוחת הבוקר. נבדקו 3 סוגים של לחם שיפון: עשיר בסובין (32.2 ג' סיבים ל- 100 ג'), רמה בינונית של סיבים (16.4 ג') וקמח שיפון מנופה (8 ג'), בהשוואה ללחם מקמח חיטה לבן (2.5 ג' סיבים ל- 100 ג'). רמת השובע והצריכה הקלורית נבדקה עד השעה 16:00 אחה"צ. נמצא קשר מובהק בין כמות הסיבים בלחם לתחושת השובע שהושגה ממנו. כל לחמי השיפון גרמו לתיאבון מופחת לפני ארוחת הצהרים, בהשוואה ללחם לבן, אבל הלחם עם תכולת הסיבים הגבוהה ביותר גרם לתחושת השובע הגבוהה ביותר (23).

נמצא שכמות התוספת הפחמימתית שנצרכה בארוחה הייתה זהה (משקלית), אולם כמות האנרגיה ממנה הייתה נמוכה בקרב הנבדקים שאכלו תפוחי אדמה, שצפיפותם הקלורית נמוכה מזו של אורז או פסטה

פחמימות, אינדקס גליקמי ותחושת שובע
למשקאות המכילים סוכרים יש השפעה מופחתת על תחושת השובע יחסית למזונות פחמימתיים מוצקים (24). שתיית משקאות הממותקים בסוכר אינה משביעה יותר ממים או משקאות ללא סוכר (11,25). לא נמצא הבדל בתחושת השובע המתקבלת ממשקאות הממותקים בסוכרוז או בסירופ תירס עשיר בפרוקטוז (26).
ההשפעה של מזונות עמילניים על תחושת השובע מורכבת. תפוח אדמה נמצא כמזון המשביע ביותר במחקרה של Holt על אינדקס השובע (1). אכילתו הפחיתה את הצריכה הקלורית בארוחה שאחריו בהשוואה לאורז ופסטה גם במסגרת מחקר אחר(5). גם לתכולת הסיבים של המזון הפחמימתי השפעה רבה על מידת השובע ממנו (ראה פיסקה על סיבים). פירות כקבוצה (עשירה בסיבים) היוותה את הקבוצה המשביעה ביותר במחקר על אינדקס השובע(1) . ולבסוף, גם לאינדקס הגליקמי של מזונות פחמימתיים שונים, השפעה מסוימת על תחושת השובע. כך לפחות נהוג להניח בשנים האחרונות. ההנחה היא, שמזונות בעלי אינדקס גליקמי גבוה מגבירים תיאבון ואינם תורמים לשובע ארוך טווח, ואילו מזונות בעלי אינדקס גליקמי נמוך תורמים לתחושת שובע מוגברת. אבל בשנים האחרונות נערכו סקירות מדעיות שבחנו את השאלה האם אינדקס גליקמי אכן מנבא תיאבון, רעב ושובע. בסקירה כזו שהתפרסמה בשנה האחרונה (27) נמצא שאמנם בטווח הקצר, ארוחות מבחן בעלות אינדקס גליקמי גבוה העלו את הצריכה הקלורית בארוחה שאחריהם ולהפך, אולם במחקרים ארוכי טווח, הקשר בין אינדקס גליקמי ושובע הרבה פחות וודאי.
לדוגמא במחקר על 39 אנשים בריאים שצרכו מזונות בעלי אינדקס גליקמי גבוה או נמוך במסגרת ארוחה, במשך 8 ימים בתנאי מעבדה, לא נמצאו הבדלים מובהקים ברמות גלוקוז, אינסולין, בתיאבון או בצריכה הקלורית בין נחקרים שאכלו מזון עם אינדקס גליקמי גבוה/נמוך. מחקר זה העלה שאלות בנוגע להשפעה של האינדקס הגליקמי של מזונות בודדים על תחושת השובע או הצריכה הקלורית בטווח ארוך (28).
ממצאים ומסקנות דומים התקבלו ממחקרו של Aston ושות (29). מסקנות דומות התקבלו מסקירה סיסטמטית אחרת שהתפרסמה בשנת 2007, גם לפיה מוקדם לקבוע אם לאינדקס גליקמי יש השפעה על שובע ועל רגולציה של משקל גוף (30). הקונטקסט של הארוחה, משנה כפי הנראה את השפעת האינדקס הגליקמי של המזון הבודד ואפילו מבטל אותה (אכילה של מזון בעל אינדקס גליקמי גבוה יחד עם מנה חלבונית, מורידה את האינדקס הגליקמי של הארוחה כולה). מעבר לכך אינדקס גליקמי קשור בגורמים רבים שדוברו במאמר זה: סיבים, חלבון, מרקם המזון (שעשויים להוות ערפלנים) ולכן קשה לבודד את השפעתו על תחושת השובע (31). סיכום של קבוצת עבודה בנושא הערך של אינדקס הגליקמי לבריאות שהתפרסמה בשנת 2008 קבע שלסיבים תזונתיים, כגורם עצמאי, השפעה על הבריאות לפחות כמו לאינדקס הגליקמי, ושלאינדקס הגליקמי ולעומס הגליקמי תועלת מוכחת לבריאות אנשים עם אי סבילות לגלוקוז (קדם סוכרת או סוכרת), אך עדיין לא ברור ערכם לאנשים בריאים (32).

לסיכום
הגורם המשפיע ביותר על תחושת השובע מהמזון הוא גודל המנה- משקל/נפח. לכן בחירה של מזונות בעלי צפיפות קלורית נמוכה משביעה יותר במסגרת קלורית נתונה. מזון משביע הוא מזון בעל תכולה גבוהה של מים. אכילת מזונות עשירים במים בתחילת הארוחה או מספר דקות לפניה (סלט/מרק/פרי) מפחיתה את הצריכה הקלורית מהארוחה כולה. יחד עם זאת, מזון מוצק משביע כנראה יותר ממזון נוזלי. חלבונים במזון מגבירים את תחושת השובע, לכן הגברת כמות החלבונים בתפריט עשויה לסייע לנו לאכול תפריט דל יותר בקלוריות. שומנים לעומת זאת מעלים את הצפיפות הקלורית של המזון ולכן המנה הנאכלת מהם קטנה (במסגרת קלורית נתונה) ולכן שומנים בתפריט שלנו מפחיתים תחושת שובע. סיבים תזונתיים מגבירים גם כן את תחושת השובע ולכן מומלצים מאוד בתפריט הרזיה. שתייה מתוקה אינה תורמת לשובע ולכן החלפתה במים או במשקאות דיאטטיים מומלצת למקפידים על משקלם. הערך של אינדקס גליקמי לתחושת שובע וצריכה קלורית בטווח הארוך שנוי במחלוקת.
ישנה קורלציה הפוכה בין דרגת הטעימות של המזון ובין תחושת השובע המושגת ממנו. ככל שמזון טעים יותר, תחושת השובע ממנו נמוכה יותר. לכן האתגר הגדול של תעשיית המזון הוא פיתוח של מזונות טעימים בעלי צפיפות קלורית נמוכה (דוגמת חטיפים, מעדני חלב וכו').

. References:

[1][1] Holt SHA, Brand Miller JC et al. A satiety index of common foods. Eur J Clin Nutr 1995;49(9):675-90.

[1][1] Rolls BJ, Drewnowski A et al. Changing the energy density of the diet as a strategy for weight management. J Am Diet Assoc 2005; 105(5 pt 2):98-103.

[1][1] Bell EA, Castellanos VH et al. Energy density of foods affects energy intake on normal-weight women. Am J Clin Nutr 1998; 67:412-20.

[1][1] Leeman M, Ostman E et al. Glycaemic and satiating properties of potato products. Eur J Clin Nutr 2008; 62:87-95.

[1][1] Erdman J, Hebeisen Y et al. Food intake and plasma ghrelin response during potato-, rice- and pasta-rich test meals. Eur J Nutr 2007; 46:196-203.

[1][1] Ello-Martin JA, Ledikwe JH et al. The influence of food portion size and energy density on energy intake: implications for weight management. Am J Clin Nutr 2005; 82(suppl):236s-41s.

[1][1] Rolls BJ, Roe LS et al. Salad and satiety:energy density and portion size of a first course salad affect energy intake at lunch. J Am Diet Assoc 2004; 104:1570-6.

[1][1] Flood JE, Rolls BJ. Soup preloads in a variety of forms reduce meal energy intake. Appetite 2007; 49(3):626-34.

[1][1] Flood-Obbagy JE, Rolls BJ. The effect of fruit in different forms on energy intake and satiety at a meal. Appetite 2009; 52(2):416-22.

[1][1] Rolls BJ, Bell EA et al. Water incorporation into a food but not served with a food decreases energy intake in lean women.

[1][1] DellaValle DM, Roe LS et al. Does the consumption of caloric and non caloric beverages with a meak affect energy intake? Appetite 2005 2005; 44(2):187-93.

[1][1] Dove ER, Hodgson JM et al. Skim milk compared with a fruit drink acutely reduces appetite and energy intake in overweight men and women. Am J Clin Nutr 2009; 90(1):70-5.

[1][1] Harper A, James A et al. Increase satiety after intake of a chocolate milk drink compared with a carbonated beverage, but no difference in subsequent ad libitum lunch intake. Br J Nutr 2007; 97(3):579-83.

[1][1] Stull AJ, Apolzan JW et al. Liquid and solid meal replacement products differentially affect postprandial appetite and food intake in older adults. L Am Diet Assoc 2008; 108(7):1226-30.

[1][1] Rolls Bj, Bell Ea et al. Increasing the volume of a food by incorporating air affects satiety in men. Am J Clin Nutr 2000; 72(2):361-8/

[1][1] Halton TL, Hu FB. The effect of high protein diets on thermogenesis, satiety and weight loss: a critical review. J Am Coll Nutr 2004; 23(5):373-85.

[1][1] Vanderwater K, Vickers Z. Higher protein foods produce greater sensory specific satiety. Physiol Behav 1996;59:579-83.

[1][1] Hill AJ, Blundell JE. Macronutrients and satiety; the effect of a high protein or high carbohydrate meal on subjective motivation to eat and food preferences. Nutr Behav 1986; 3:133-44.

[1][1] Mellinkoff SM, Frankland M et al. Relationship between serum amino acid concentration and fluctuations in appetite. J App Physiol 1956;8:535-88.

[1][1] Howarth NC, Saltzman E et al. Dietary fiber and weight regulation. Nutr Rev 2001; 59(5):129-39.

[1][1] Marlett JA, Mcburney MI, et al. Position of the American dietetic association/l health implications of dietary fiber. J Am Diet Assoc 2002;102:993-1000.

[1][1] Perrigue MM, Monsivais P, et al. Added soluble fiber enhances the satiating power of low-energy-density liquid yogurts. Am Diet Assoc 2009; 109:1862-8.

[1][1] Isaksson H, Fredriksson H et al. Effect of rye bread breakfast on subjective hunger and satiety: a randomized control trial. Nutr J 2009; 8:39.

[1][1] Van Dam RM, Seidell JC. Carbohydrate intake and obesity. Eur J Clin Nutr 2007;61 suppl 1:s75-99.

[1][1] Holt SH, Sandona N et al. The effects of sugar-free vs sugar-ruch beverages on feelings of fullness and subsequent food intake. Int J Food Sci Nutr 2000; 51(1):59-71.

[1][1] Monsivais P, Perrigue MM et al. Sugar and satiaty:does the type of sweetener make a difference? Am J Clin Nutr 2007; 86:116-23.

[1][1] Niwano Y, Adachi T et al. Is glycemic index of food a feasible predictor of appetite, hunger and satiety? J Nutr Sci Vitaminol 2009; 55:201-7.

[1][1] Alfenas RC, Mattes RD. Influence of glycemic indexqload on glycemic response, appetite and food intake in health humans. Diabetes Care 2005; 28:2123-9.

[1][1] Aston LM, Stoke CS et al. No effect of a diet with a reduced glycaemic index on satiety, energy intake and body weight in overweight and obese woman. Int J Obes 2008; 32:160-5.

[1][1] Bornet FRJ, Jardy-Gennetier AE et al. Glycaemic response to foods: impact on satiety and long term weight regulation. Appetite 2007; 49:535-53.

[1][1] Wolever TMS, Leung J et al. Day to day variation in glycemic response elicited by white bread is not related to variation in satiety in humans. Appetite 2009; 52:654-8.

[1][1] Howlett J, Ashwell M. Glycemic response and health: summary of a workshop. Am J Clin Nutr 2008:87(suppl):212s-6s.

על רעב ושובע ומה שביניהם, איילת קלטר

איילת קלטר, דיאטנית קלינית מתמחה בטיפול בהשמנה והתנהגויות אכילה, מנהלת המרכז לטיפול ולימוד "שפת האכילה" ומנהלת התוכנית "דיאלוג האכילה", המרכז האוניברסיטאי אריאל

עולם האוכל הוא ריקוד עדין בין צורכי הגוף וצורכי הנפש. לאוכל, להתעסקות בו, להימצאות בדיאטות, ואפילו לעצם ההשמנה יש לעתים תפקידים רגשיים הטבועים עמוק באדם, עד כי הוא מתקשה להתנתק מתמיכתם ומתקשה לחיות בלעדיהם.
איפה מסתיים הרעב הפיסי ומתחיל הרעב הרגשי? כיצד להכיר אותם וכיצד אפשר להבחין בינהם?

מארג היחסים עם האוכל מורכב מאין כמוהו. האוכל משקף היסטוריה, געגועים, תשתיות פסיכולוגיות, יחסים בינאישיים ויצרים חבויים. הוא משמש מראה המשקפת חום, אהבה וביטחון, ובה במידה גם פחד, איום, חולשה וחסכים. הוא מגלם דואליות פנימית של אמון מול שליטה, מניעה מול אפשור, קבלה מול דחייה, רעב מול שובע. אבל בראש ובראשונה הוא הבסיס הקיומי. הדיאלוג המורכב עם האוכל נעוץ בצורך בהזנה פיזית ורגשית, המתחיל ברגע הלידה ומסתיים עם המוות. דיאלוג זה הוא שפה – שפת האכילה.

דפוסי חשיבה ממלאים תפקיד חשוב ביותר. הם מכתיבים ויוצרים את השפה בה חושבים ועל פיה מתנהגים. הם מורים מה לאכול, כמה, מתי, איך, ומה להרגיש לפני האוכל ואחריו. אלא שדפוסי החשיבה הללו שוללים, במידה מסוימת, את האכילה הטבעית והמשוחררת. מה שאמור להיות מנגנון טבעי-הישרדותי, שתחושות רעב ושובע מנהלות אותו, הפך עם השנים לעיסוק מיסטי ששלל מהאוכל ומהאכילה את הדברים הבסיסיים הקיימים בהם: הנאה, עונג, הקשבה לגוף, ובעיקר חופש בחירה. רבים ממקורות הסבל האנושי והפסיכופתולוגיה מצויים בשפה, בתרגום המוענק לה, ובקושי לשנותה ולזכות בגמישות מחשבתית (1). כתוצאה מכך נאחזים בכלים מסוימים ומשתמשים בהם גם כשהם אינם יעילים. מה שבעצם מוביל לשאלה מה גורם להתחלת האכילה, להימנעות ממנה ולסיומה?

סיגנלים המשפיעים על התחלת האכילה ועל סיומה

טבלה 1: סיגנלים המשפיעים על התחלת האכילה ועל סיומה (2)

חווית הרעב היא חוויה מתעתעת המנוהלת על ידי ההיפותלמוס מחד ועל ידי סיגנלים חיצוניים מאידך. זהו אירוע פיסיולוגי הנחווה אמנם באופן פיסי אבל יכול לרמז גם על צורך רגשי.

כל אדם בריא מקבל אותות רעב על בסיס יומי, גם אם הוא בעודף משקל. אבל כאשר הוא מתעלם מהם באופן עקבי הם הופכים חסרי ערך עד כי הם כבים. אנשים לומדים להתעלם באופן זמני מהסיגנלים הללו ומאוחר יותר הם יתקשו לשחזרם.

רעב ושובע פיסיים
התפישה שהאדם יכול לבטוח בסיגנלים הפנימיים שלו לאכילה בלי התערבות חיצונית תועדה לראשונה ב- 1928 על ידי קלרה דייויס (חוקרת להתפתחות הילד) שמצאה שתינוקות מפגינים יכולת מולדת לבקר את צריכת מזונם ברמה הקלורית והתזונתית. במקביל היא מצאה שהרגלי האכילה הינם דבר אינדיבידואלי. גם Leann Birch (3-5) הראתה במחקריה שתינוקות בני יומם יודעים לנהל את צריכת המזון שלהם באופן עצמאי. זאת ועוד, היא הראתה שהתערבות חיצונית באכילת הילדים משבשבת את היכולת המולדת הזאת. ואכן תינוק שזה עתה נולד מתנהג תוך הקשבה מלאה לקודים הטבעיים שלו: הוא בוכה כאשר הוא רעב וישן כשהוא שבע (6). קודים אלה משתבשים במהלך חייו כאשר הקשב והביטחון מפנים בהדרגה את מקומם לקשב לחוקים ולקודים החיצוניים (הורים, חברה, אילוצים סביבתיים..), מה שמשבש ומשבית את המנגנון הטבעי של הרעב והשובע. (6-9) כל אדם אם כן, נולד עם קודים טבעיים לרעב ושובע היכולים לבקר את אכילתו כל עוד לא יערערו עליהם על ידי הוראות חיצוניות (10), ומכאן גם תהליך הטיפול הופך תהליך של גילוי וחיזוק קודים פנימיים קיימים תוך היפרדות מאלו החיצוניים. דומה הדבר לשלבי תהליך הספרציה-אינדיבידואציה (separation individuation) שתואר בידי הפסיכואנליטיקאית מרגרט מאהלר.

רעב כמערכת אזעקה
הרעב מתוכנת לעבוד בראש ובראשונה כמערכת אזעקה (2). קולות הרעב הראשונים משמשים כמערכת איתות והם אינם חזקים. כאשר מתעלמים מהם, הם ייטו לכבות לזמן מה, היות והגוף יודע שהצורך באוכל אינו דחוף. עם הזמן הולכים הסיגנלים ומתחזקים והם לא נרגעים עד האכילה.
יש אנשים היודעים להתעלם מהם כמעט לחלוטין (דיסוציאציה). במצב כזה הם לא יחושו רעב אמיתי גם כאשר הגוף באמת רעב. אבל ברגע שיתחילו לאכול ותשומת הלב תתמקד ברעב והשבעתו, יוביל הדבר לאובדן בקרת האכילה הפנימית ולקושי להפסיק לאכול (אחרי צום, שבירת דיאטה…).
כל אדם בריא מקבל אותות רעב על בסיס יומי, גם אם הוא בעודף משקל. אבל כאשר הוא מתעלם מהם באופן עקבי הם הופכים חסרי ערך עד כי הם כבים. אנשים לומדים להתעלם באופן זמני מהסיגנלים הללו ומאוחר יותר הם יתקשו לשחזרם. זאת ועוד הימנעות ממושכת תייצר תחושות קיפוח, חסך ועיסוק קוגניטיבי מוגזם באכילה אשר ישנו פניהם ויהפכו עם הזמן לחלק מהרעב הרגשי.

איך נלמד לזהות רעב ושובע פיסיים
לא ניתן לזהות רעב ושובע אמיתיים מתוך רצון לרזות או מתוך קשב לחוקים חיצוניים. זהו תהליך אינדיבידואלי המשתנה מאדם לאדם. ראשיתו בהתבוננות (observation) (1,11) נטולת ביקורת ואשם הממוקדת בכאן ועכשיו שמטרתה זיהוי והיכרות עם האכילה הלא מודעת ( mindless eating disconnected eating) והמשכו בהפיכתו עם הזמן לאכילה מודעת. (mindful eating connected eating). זהו תהליך המורכב מארבעה שלבים:
v Unconscious incompetence
v Conscious incompetence
v Conscious competence
v Unconscious competence
ובתוכו יש התמקדות ב:
א. זיהוי הרעב – לצורך זה אפשר לשאול את השאלות הבאות:
• האם אני רעב?
• איך אני יודע שאני רעב?
• האם אני חווה סוגים שונים של רעב?
• האם הרעב שלי משתנה מיום ליום?
• למה אני רעב?
• האם אני רעב לאוכל?
• האם אני יכול לגעת באיבר הגוף שבו אני מרגיש את הרעב?
• האם מדובר ברעב פיזי? ברגשי?
ב. זיהוי דרגת הרעב – לצורך זה קיים סולם הרעב והשובע, המבוסס על ההנחה שכל אדם נולד עם קודים טבעיים לרעב ולשובע, והם אלה המורים מתי להתחיל לאכול ומתי לסיים. סולם הרעב והשובע נע על סקלה מספרית בין אחת לעשר. מומלץ להתחיל לאכול כאשר נמצאים בין שלב שלוש לשלב ארבע, ולסיים לאכול בין שלב שש לשלב שבע.

איור 1: סולם רעב ושובע

(כל הזכויות שמורות לאיילת קלטר המרכז לשפת האכילה)

ג. זיהוי האוכל שישביע את הרעב ? לצורך זה אפשר לשאול את השאלות הבאות:
• לאיזה אוכל רעבים?
• אלו שיקולים (אמונות, מיתוסים, צרכים) מנחים את בחירת האוכל?
• האם הרעב הוא למלוח, חמוץ, מתוק או חריף?
• אוכל חם או קר?
• פריך או רך?
• לחלבונים או לפחמימות?
הבחירות צריכות להתבסס על הצרכים הפיסיים של הגוף מחד ועל הידיעה מהו אוכל בריא מאידך, עם מתן מקום גם לאוכל שטותי. ככל שאוכלים מה שבדיוק רעבים אליו השובע הופך אמיתי ומספק יותר.
עבודה עם סולם הרעב והשובע מלמדת, שקל יותר לזהות מתי להתחיל לאכול, אבל קשה לזהות מתי לסיים. נקודה השובע האמיתית היא תחושה של סיפוק ונינוחות עם נגיעות של הנאה, ללא שרידים של תחושות רעב. זוהי תחושה פרטית, אשר ממוקמת במקלעת השמש, בסמוך לשריר השועֵר – עם כניסת הוושט לקיבה. נדמיין את מערכת העיכול לשעון חול הפוך. החול הזורם פנימה כמוהו כמזון הגולש מטה לתוך הקיבה. הצוואר הדק של שעון החול מסמל את נקודת הכניסה של המזון אל השוער.אכילה מתוך התבוננות (observation) והקשבה (mindful eating) (11) אמיתית לאוכל, לטעם, למרקם ולתחושות שהאוכל מעורר עוזרת לזהות את נקודת השובע הממוקמת בצוואר שעון החול. גם הרמב"ם נדרש בזמנו לסוגיה, ולדבריו, יש לאכול עד רבע ממלאות הקיבה. כלומר, להגיע לאותה נקודה שכעבור 20 דקות נחוש שובע נעים בגוף.

הרגש מיסודו אינו טוב או רע, אלא המחשבות שלנו על הרגש הן טובות או רעות. רגשות כואבים הופכים לרגשות כרוניים רק במקרים שבהם אנו נאבקים בהם ומתחזקים אותם. כאשר אנחנו מפסיקים את המאבק, הרגשות חופשיים להמשיך בדרכם. קבלה ומתן נוכחות של רגשות כואבים תסייע לשבור את המעגל האינסופי של המאבק בהם.

רעב רגשי
האם יש מי שאינו "חוטא" באכילה רגשית, והאם אכן אסור "לאכול את הרגש" כאשר אין אפשרות להכיל אותו? אבל קודם לכל ננסה להגדיר מהו רגש. הרגש מורכב משלוש רמות: תודעתית, פיזיולוגית והתנהגותית. לדוגמה, פחד יכול לגרום להרגשה סובייקטיבית לא נעימה ברמה התודעתית, לעלייה במדדים פיזיולוגיים כמו קצב פעימות הלב ברמה הפיזיולוגית, ולנטייה לברוח ממצבים מאיימים ברמה ההתנהגותית. החוקרים חלוקים ביניהם אלו רגשות הם הבסיסיים ביותר. יש הטוענים כי כעס, אומץ, דחייה, סלידה, תקווה, שנאה, אהבה, עצב, ייאוש ותשוקה. ואילו אחרים טוענים כי הרגשות הבסיסיים הם דווקא הפתעה, שמחה, פחד, עצב, כעס וגועל. לאור המורכבות הזאת אפשר להבין עד כמה העולם הרגשי מסובך, אינסופי, סובייקטיבי ומשתנה. לכן האם יעלה על הדעת שההתמודדות עם בליל הרגשות היא דבר של מה בכך? האם ייפלא הדבר שיש מי המתקשים לזהות ולהכיל את רגשותיהם, והם נוטים לעתים דווקא לאכול אותם? והאם ייתכן שהעיסוק במהות האכילה הרגשית ובאותם דחפים נסתרים המנהלים אותה דווקא מעצים את קיומה בחיינו והופך אותה למפלצת שאין יכולת להתמודד איתה?
מיהו אכלן רגשי?
• אכלן רגשי עסוק באובססיביות באוכל, במה יאכל, מתי וכמה.
• אכלן רגשי משתמש באוכל כדרך ראשונית להרגעה וליטוף עצמיים ברגעים של עצב, בדידות או עייפות.
• האוכל עבור אכלן רגשי הוא אמצעי הסחה ראשוני מהתמודדויות ועימותים.
• אכלן רגשי מרגיש מתוסכל מהיחסים המעוותים שהוא מנהל עם האוכל, ומתאר את האכילה שלו כהתמכרות כפייתית.
• אכלן רגשי אוכל גם כשאינו רעב.
• אכלן רגשי מתאווה למאכלים מסוימים, ומתקשה לשלוט בכמות שהוא אוכל.
• אכלן רגשי מאבדים שליטה על האכילה לעתים קרובות, בעיקר כשהוא לבד.
• אכלן רגשי מרגיש אשמה בעקבות אכילה של מאכלים שלתפיסתו אסור לו לאכול.
• אכלן רגשי מתבייש לעתים באכילתו.
• אכלן רגשי אוכל לעתים קרובות מבלי להיות מודע לכך שהוא אוכל.
• אכלן רגשי מתייחס לאוכל כאל אויב.
• אכלן רגשי מאבד שליטה על האכילה, ומנוהל מתוך פחד שלא יצליח להפסיק לאכול.
• אכלן רגשי מתקשה לאכול כפי שהיה רוצים לאכול במצבים חברתיים.
• אכלן רגשי שבוי במעגלי היו-יו של הדיאטה.
• אכלן רגשי נמנע מפעילויות חברתיות בשל אופן אכילתו והתחושות הקשות בנוגע לגופו.
• אכלן רגשי מתקשה להפריד בין ים רגשותיו לבין הצרכים האמיתיים שלו.
עולם האוכל הוא ריקוד עדין בין צורכי הגוף וצורכי הנפש. לאוכל, להתעסקות בו, להימצאות בדיאטות, ואפילו לעצם ההשמנה יש לעתים תפקידים רגשיים הטבועים עמוק באדם, עד כי הוא מתקשה להתנתק מתמיכתם ומתקשה לחיות בלעדיהם. פעמים רבות משמש האוכל תחליף להתמודדות עם מצבים רגשיים, ואז תפקידו להסיט, לכבות, להדהות, להחביא, להדחיק רגשות ופחדים. מה שהופך אותו לאמצעי תקשורת גלוי או סמוי בדיאלוגים רבים.
מקורם של הרגשות הוא במוח האמצעי. הליבה של כל רגש היא סדרה מורכבת של שינויים פיזיים, המתרחשים בגוף, כגון דפיקות לב, עלייה בלחץ דם וזיעה, המכינים את האדם להתנהגויות שונות. אבל האם הרגשות שולטים בהתנהגות? התשובה היא שלילית, מכיוון שמבחינים בין רגש לבין התנהלות מתוך אותו רגש. כך למשל, אפשר להתרגש עד מאוד בהרצאה מול קהל גדול, ובכל זאת להתנהג בשלווה ולדבר בנינוחות. כלומר, אין לנו כל שליטה על הרגשות, אבל יש אפשרות בחירה אלו פעולות נבצע בעקבותיהם.

לא ניתן לזהות רעב ושובע אמיתיים מתוך רצון לרזות או מתוך קשב לחוקים חיצוניים. זהו תהליך אינדיבידואלי המשתנה מאדם לאדם. ראשיתו בהתבוננות נטולת ביקורת ואשם הממוקדת בכאן ועכשיו שמטרתה זיהוי והיכרות עם האכילה הלא מודעת והמשכו בהפיכתו עם הזמן לאכילה מודעת.

שלבים בהיווצרות הרגשות
1. התרחשות – אירוע משמעותי המתרחש בתוכנו (זיכרון משמעותי, תחושת כאב) או בעולם סביבנו (ראינו, שמענו, הרחנו…). המוח שלנו מאתר את האירוע, ומודיע לנו על מידת חשיבותו.
2. הכנה לפעולה – המוח מעריך את האירוע: האם הוא טוב או רע, מועיל או פוגע. במקביל, המוח מכין את הגוף לפעולה כדי לקבל את האירוע או למנוע אותו. בשלב זה אין אבחנה מובהקת של הרגש. אם המוח חווה אירוע מכאיב, הוא מפעיל תגובה אוטומטית: "הילחם או ברח" (fight or flight). ולחילופין, אם המוח שופט אירוע מסוים בצורה חיובית, מפתחים תחושות של שלווה, שמחה וכדומה.
3. התערבות המוח – אנחנו חווים מגוון תחושות, והמוח מקטלג אותן באופן ברור ומובהק – אכזבה, שמחה, עצב וכדומה.
הרגש מיסודו אינו טוב או רע אלא המחשבות שלנו על הרגש הן טובות או רעות. רגשות כואבים הופכים לרגשות כרוניים רק במקרים שבהם אנו נאבקים בהם ומתחזקים אותם. כאשר אנחנו מפסיקים את המאבק, הרגשות חופשיים להמשיך בדרכם. קבלה ומתן נוכחות של רגשות כואבים תסייע לשבור את המעגל האינסופי של המאבק בהם (1,11).
נמחיש זאת על ידי הדוגמה הבאה: נניח שיום בהיר אחד דופקת על דלת ביתכם קרובת משפחה רחוקה שמעולם לא פגשתם אך שמעתם עליה אינסוף סיפורים לא מחמיאים. אם אכן תאמינו לאותם סיפורים, היחס שלכם אליה יהיה מן הסתם בהתאם. האם תרצו להכניס אותה לביתכם? האם תרצו אותה בקרבתכם? מובן שלא. תעשו הכול כדי להיפטר ממנה. אך כיצד תגלו אם הסיפורים ששמעתם עליה נכונים או נבזיים ואין בהם ממש? הדרך היחידה לגלות זאת היא להכניס אותה לביתכם, לארח אותה, לבלות זמן במחיצתה, ולתהות על קנקנה. אותה שיטה עובדת גם עם רגשות לא נעימים. במקרים בהם אנו חווים רגשות קשים וכואבים ננסה להדוף אותם ולהרחיק אותם מאיתנו או לחילופין ננסה לכלוא אותם כדי שלא נרגיש אותם. הפחד שמא רגשותינו ישתלטו עלינו ונאבד שליטה, מנהל אותנו. אך אם ניתן לרגשות שלנו הכרה ומרחב קיום, דווקא אז נצליח לפוגג אותם ולהשתחרר מהם.
אותה טכניקה פועלת גם במקרים של אכילה רגשית. כאשר חשים רעב, אך מבינים שאין זה רעב פיזי יש שתי אפשרויות:
v להיות עם הרגש – לתת מקום לרגשות החבויים בבסיס האכילה, להכיר בהם ולנהל איתם דיאלוג.
v לאכול את הרגש – לזהות את מהות הרעב, את הקושי להכיל את הרגש המונח בבסיסו ולבחור לאכול אותו. אכילה שכזאת אמנם מתחילה ממקום רגשי, אך לרוב אינה הופכת להתקף זלילה ואינה מלווה בכעס עצמי, מכיוון שהיא נעשית מתוך בחירה וקיבלה הכרה.
תהליך הזיהוי וההישענות על רעב והשובע הפיסיים והרגשיים הינו מורכב ותלויי רבות ביכולת האינדיבידואלית של המטופל להעיז להקשיב לגופו ולצרכיו ולהטיל ספק בקונפורמיות החיצונית.

References:
1. Luoma JB, Hayes SC, et al. Learning ACT An Acceptance & commitment therapy skills-training manual for therapists. NEW HARBINGER Publication, Inc. 2007.
2. Craighead LE. The appetite awareness workbook, NEW HARBINGER Publication, Inc. 2006
3. Birch LL. Development of food preferences. Annul Rev Nutr. 1999;19:41-62.
4. Birch LL, Johnson SL, et al. The variability of young children's energy intake. N Engl J Med.1991 Jan 24 vol 324 no.4 232 – 236
5. Birch LL, Fisher JO, et al. Leaning to overeat: maternal use of restrictive feeding practices promote girls' eating in the absence of hunger. Am J clin. Nutr. 2003;78:215-20.
6. The infant ability to self-regulate caloric intake: A case study. Am Diet. Assoc. 1984 vol 84 : 543-546
7. Van Strien T, Bazelier FG. Perceived parental control of food intake is related to external, restrained and emotional eating in 7–12-year-old boys and girls. Appetite 49 (2007);618-25.
8. Pierce W, Donald DC et al. Overeating by young obesity-prone and lean rats caused by tastes associated with low energy foods. Obesity. 2007;15:1969 -79.
9. Shunk JA. Birch LL. Validity of dietary restraint among 5- to 9-year old girls. Appetite. 2004;42:241-7.
10. Scott ML, Nowlis SM, et al. The Effects of Reduced Food Size and Package Size on the Consumption Behavior of Restrained and Unrestrained Eaters . J CONSUMER RES 2008;35: – לא ציונו מספרי העמודים
11. Robald D. Seigel, PsyD. The Mindfulness Solution. The Guildford Press 2010

טיפול תרופתי בהשמנת יתר, ד"ר גלינה שנקרמן

דר' גלינה שנקרמן, מכון לאנדוקרינולוגיה, יתר לחץ דם ומטבוליזם, מנהלת מרפאה להשמנת יתר כרונית. מרכז רפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

השמנת יתר היא בעיה מורכבת ואין פתרון יעיל ויחיד לטיפול בבעיה זו. טיפול תרופתי הינו רק אחד האמצעים התומכים במלחמה בהשמנת יתר. התרופות שקיימות כיום לא מספקות את צריכת השוק, אך במקביל לתרופות מאושרות לשימוש יש לא מעט תרופות וחומרים הנמצאים בפיתוח אשר תוצאותיהם נראות מבטיחות ונוסו בבני אדם.

על פי מחקרים רבים קיימות הוכחות, שהשמנת היתר גורמת למחלות כרוניות שונות, וקשורה ליתר לחץ דם, סוכרת, מחלת עורקים כללית, שבץ מוחי, אבנים בכיס מרה, אוסטאוארטריטיס, הפסקות נשימה תוך שינה ושכיחות מוגברת של סרטן המעי הגס, הפרוסטטה, השד וסרטן האנדומטריום. כמו כן היא מורידה את איכות ותוחלת החיים (1,2).
שינוי באורח חיים נישאר כבסיס למניעה וטיפול בהשמנת יתר. אולם רק חלק קטן מהסובלים מעודף משקל או השמנת יתר שומרים על המשקל שהושג בדיאטה לאורך זמן. יחד עם זה טיפול כירורגי נראה להם אגרסיבי מדי, או נמצא לא מתאים לפי הקריטריונים המקובלים. לפיכך טיפול תרופתי, כמו לכל מחלה כרונית, יכול להיות פתרון מקובל ויעיל לטווח ארוך.
לפי קריטריונים מקובלים (2) טיפול תרופתי בהשמנת יתר יכול לשמש רק כתוספת לטיפול משולב בדיאטה, פעילות גופנית, ושינוי בהתנהגות. טיפול תרופתי ניתן לאנשים עם BMI>30 ללא מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים או עם BMI>27 עם מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים.
גורמי סיכון ומחלות הנכללים בקריטריונים הם יתר לחץ דם, הפרעות בשומני הדם, מחלת עורקים כללית, סוכרת מסוג 2 והפרעות נשימה בשינה.
יחד עם זאת, אין תרופות יעילות מאוד ומספיק בטוחות, שגורמות לירידה של יותר מ- 10% מהמשקל הכללי כל שנה.

מנגנון הפעולה של התרופות לטיפול בהשמנת יתר
תרופות לטיפול בהשמנת יתר משפיעות דרך אחד מהמנגנונים הבאים: 1) דיכוי תאבון, 2) ירידה בספיגה של אבות המזון במערכת העיכול, 3) הגברת מטבוליזם (3).

בין התרופות אשר מדכאות תאבון מאושרות רק שתיים. בנוסף לתרופות אלו קיימות תרופות שירידה במשקל נכללת בהשפעות נלוות של תרופות בהתוויה שונה, והן כוללות תרופות אנטיאפילפטיות ואינקרטינים.

תרופות מאושרות לשימוש אשר חוסמות ליפוליזה במעי הדק ומקטינות ספיגה של השומנים גורמות לירידה במשקל עם דיאטה מתאימה.

אין תרופות מאושרות לשימוש המגבירות מטבוליזם, אך קיימים מוצרים שנמצאים בשוק כתוספי מזון (קפאין ואפדרין), או שנמצאים בפיתוח ולא הגיעו לשלבים מתקדמים במחקרים.

בין התרופות אשר מדכאות תאבון מאושרות רק שתיים. בנוסף לתרופות אלו קיימות תרופות שירידה במשקל נכללת בהשפעות נלוות של תרופות בהתוויה שונה, והן כוללות תרופות אנטיאפילפטיות ואינקרטינים

תרופות שנמצאות בשימוש כיום

תרופות הגורמות לדיכוי תאבון
אמפטמינים – בהם טיפלו בעבר בהשמנת יתר – הוצאו כיום משימוש עקב תופעות לוואי קשות הכוללות עליה חדה בדופק ,לחץ דם ונטייה להתמכרות.
פנטראמין Phentermine)) תרופה אדרנרגית נוספת, אשר נמצאת בשוק, בעלת פוטנציאל התמכרות קטן יותר, אך עקב תופעות לוואי המתוארות למעלה השימוש בתרופה זו מוגבל לכ – 12 שבועות בלבד (4).
סיבוטראמין,Sibutramine-Reductil)) מעכבת ספיגה מחדש של נוראדרנאלין, סרוטונין ודופאמין במוח. פעילותה מתווכת דרך עליה ברמת סרוטונין, הגורמת להרגשת שובע מוקדמת. אפקט אנורקטי נוסף נגרם דרך עליה ברמת נוראדרנאלין ועליה בהוצאת אנרגיה (5). ירידה במשקל תחת טיפול בסיבוטראמין, אשר נצפית כבר בששת החודשים הראשונים לטיפול (ומגיעה בממוצע ל- 10%), נשמרת לרוב למשך שנתיים לכל הפחות (6,7). ירידה זו תשפיע על התחלואה הקרדיאווסקולרית על ידי שיפור בפרופיל השומנים: עליה ב- HDL – כולסטרול , ירידה ב- LDL- כולסטרול ורמת טריגליצרידים (8) ושיפור באיזון סוכרת בחולי סוכרת סוג 2 (9,10). ירידה במשקל תחת הטיפול בסובוטראמין משפרת חומרה של דום נשימה בשינה (11). במחקרים שבדקו השפעת התרופה לנשים עם שחלות פוליציסטיות (Polycystic Ovaries) נמצאה ירידה בעמידות לאינסולין (12), אך יש לזכור, שאמנם זו אופציה טובה לירידה במשקל לנשים עם שחלות פוליציסטיות, התרופה לא אושרה לשימוש בעת הריון ויש להפסיקה במקרה של הריון. סיבוטראמין ניתן לשימוש בחולים עם השמנת יתר והפרעות אכילה כמו התקפי אכילה ( Bulimia Nervosa) ( 13-15)
תופעות הלוואי של סיבוטראמין קשורות למנגנון הפעולה שלו והן עלייה בלחץ דם של 2.4 מ"מ כספית של לחץ סיסטולי ו-1.6מ"מ כספית של לחץ דיאסטולי (16), עלייה בדופק הלב ב-4.5 פעימות לדקה (16), יובש הפה, עצירות והפרעות שינה (16). התוויות הנגד לשימוש בתרופה נגזרות מתופעות הלוואי וכוללות לכן: יתר לחץ דם לא מאוזן, מחלת לב איסכמית, הפרעות קצב הלב, אי ספיקת לב, אירוע מוחי (17) וטיפול בתרופות נוגדות דיכאון.

תרופות המורידות ספיגת אבות המזון
התרופה היחידה שאושרה לשימוש מקבוצה זו היא אורליסטט(Orlistat- Xenical) .
אורליסטט מעכבת ליפאזה הנמצאת במערכת העיכול, דבר אשר פוגע בספיגת 1/3 מהשומן שבמזון. השומן שלא נספג מוצא יחד עם האורליסטט עם היציאות. האורליסטט לא גורמת להשפעה סיסטמית עקב ספיגה מוגבלת ביותר (20). השפעת התכשיר מתבטאת בירידה במשקל (הנמשכת שנתיים לפחות) ושפור בפרופיל מטבולי (21). הטיפול באורליסטט מביא לשיפור בפרופיל השומנים (,2322), מעלה רגישות לאינסולין בחולים שמנים בריאים וסוכרתיים (24), מונעת פיתוח סוכרת בחולים עם אי סבילות לגלוקוז, במקביל לשינוי באורח חיים ( (XENDOSומורידה לחץ דם (26). בכל המחקרים יותר חולים סוכרתיים שנטלו אורליסטט לעומת פלסבו הורידו מינון או הפסיקו להשתמש בתרופות לטיפול בסוכרת (22,26).
במחקר XENDOS (27) שבדק אנשים בריאים, אשר 21% היו עם אי סבילות לגלוקוז ו- 79% ללא הפרעות במטבוליזם של הגלוקוז. הם חולקו בצורה רנדומלית לטיפול באורליסטט או פלסבו יחד עם דיאטה ופעילות גופנית. בתום המחקר 28.8% מהמשתתפים שטופלו בפלסבו פיתחו סוכרת, כאשר בקבוצת אורליסטט רק 18.8%, ירידה בסיכון (RR) לפתח סוכרת הייתה 45% (איור 1).
שימוש באורליסטט גורם לתופעות לוואי אשר כוללות בטן תפוחה, יציאות שומניות, תכיפות ביציאות ו/או חוסר שליטה על יציאות וכאבי בטן, בעיקר בחולים עם הענות נמוכה אשר לא מקפידים על דיאטה בעלת אחוזי שומן נמוכים. תופעות אלו פוחתות או חולפות בהמשך הטיפול. מומלצת תוספת של מולטיויטמינים על מנת למנוע ירידה אפשרית ברמת הויטמינים המסיסים בשומן (A,D,K, E) דבר המדווח בספרות כסיבוך של שימוש ארוך טווח.

תרופות מקבוצות שונות
תרופות שמדמות השפעת אינקרטינים – זו קבוצה חדשה של תרופות נגד סוכרת אשר מדכאות תאבון. GLP-1-הורמון אינסולינוטרופי (incretin hormone), אשר מופרש במעיים בעיקר באילאום דיסטאלי ובקולון, מאט את התרוקנות הקיבה, מעכב הפרשת גלוקגון (Glucagon), מפעיל הפרשת אינסולין –glucose-induced, מעלה רגישות לאינסולין, מוריד את רמות הסוכר בסוכרתיים ומעלה את הרגשת השובע. תכונות אלו מביאות הGLP-1 לקדמת הבמה הן לטיפולים בירידה במשקל והן בטיפול בסוכרת (18). Exenatide, אשר אושר לטיפול בסוכרת מסוג 2 מדגים ירידה במשקל בחולים עם סוכרת והשמנת יתר (18). מחקר, אשר בודק השפעת התרופה באנשים עם השמנת יתר ללא סוכרת נמצא בשלב אחרון ( Phase 4).

Amylin– הורמון אשר מופרש (במקביל לאינסולין מתאי בטא) כתגובה לאכילה. אמילין מתנהג כהורמון ניורואנדוקריני בעל קולטנים במערכת עצבים המרכזית ומשתתף בוויסות מטבוליזם של גלוקוז וויסות תחושת השובע. הזרקת אינסולין מרכזית ופריפרית גרמה לירידה בגודל הארוחות ובמשקל חיות המעבדה Plamlintide – אנלוג סינטטי של אמילין אשר ניתן בהזרקה תת עורית אושר לטיפול בנוסף לאינסולין בחולים עם סוג 1 ו-2 של סוכרת. אמילין נבדק לאחרונה כטיפול לירידה במשקל בחולים עם סוכרת והראה עליה בתחושת השובע (19).

לקבוצה של נוגדי הקולטנים של קנאבינואידים- Сannabinoid receptor blockers- שייכת רימונבנאט אשר הייתה התרופה הראשונה מקבוצה זו, עברה בהצלחה PHASE III של מחקר קליני, אושרה בחלק ממדינות אירופה ולא אושרה לשימוש ע"י ה – FDA .
רימונאבנט Acomplia- חוסמת קולטן קנאבינואידים מסוג CB-1 אשר משפיע על התאבון. עובדה זו נתגלתה בעקבות מחקר שהתבצע על מעשני מריחואנה אשר פיתחו תאבון מוגבר לאחר עישון. נערכו מספר מחקרים פרוספקטיביים בעלי סמיות כפולה (RIO-North America, RIO- Lipids, RIO –Europe) אשר הדגימו כי טיפול ברימונאבנט במינון של 20 מ"ג גרם לירידה משמעותית במשקל (בממוצע 6.6 ק"ג תוך שנה) לעומת פלסבו. במקביל לשיפור בפרמטרים מטבוליים (ירידה בטריגליצרידים ועליה ב- HDL כולסטרול) נצפתה ירידה בהיקף מותניים של 6 ס"מ בממוצע לעומת קבוצת הפלסבו. תופעות הלוואי השכיחות היו בחילה, דכאון וחרדה, אשר חלפו עם הפסקת הטיפול (28-31). עקב סיכון מוגבר של התאבדויות התרופה הורדה מהמדפים ולא בשימוש כעת.

טופיראמאט (Topiramate-Topamax )- נגזרת של סוכר-monosaccharide D-fructose, אשר פותחה לראשונה כתרופה לסוכרת, אך למעשה אפקט זה היה משני לירידה במשקל. כיום ההתוויה לטיפול היא כפיון. טופיראמאט מווסתת תעלות ניורונאליות של נתרן וסידן, מעלה GABA-coupled ion channel flux וגורמת לחסימה של קולטנים לגלוטמאט. טופיראמאט היתה יעילה בטיפול בהשמנה שמקורה בהתקפי אכילה (32)- Binge eating disorders. במחקר קליני אשר נמשך כ – 6 שנים, טופיראמאט גרמה לירידה משמעותית במשקל בהשוואה לפלסבו. לציין כי 21% מהמשתתפים נשרו מהמחקר עקב תופעות לוואי (לעומת 11% בקבוצת הפלסבו) (33). תופעות הלוואי השכיחות הן ירידה בזיכרון והפרעות תחושה (למעשה תופעה זמנית) המיוחסות לעיכוב קל של carbonic anhydrase types 2 and 4 .

Acarbose – תרופה לטיפול בסוכרת אשר איננה משפיעה על רמת האינסולין בצום, נמצאה במספר מחקרים קליניים כגורמת לירידה מתונה במשקל (34).

Metformin, תרופה נוספת לטיפול בסוכרת, הגורמת לירידה ברמת האינסולין בחולים עם עמידות לאינסולין. טיפול במטפורמין הביא בחלק מהמקרים לירידה במשקל, בעקבות ירידה בתאבון (35).

לפי קריטריונים מקובלים טיפול תרופתי בהשמנת יתר יכול לשמש רק כתוספת לטיפול משולב בדיאטה, פעילות גופנית, ושינוי בהתנהגות. טיפול תרופתי ניתן לאנשים עם BMI>30 ללא מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים או עם BMI>27 עם מחלות נלוות או גורמי סיכון נוספים

תרופות שנמצאות בשלבים מתקדמים של פיתוח
מאחר שרימונבאנט הורד מהמדפים, מספר תרופות מאותה קבוצה נמצאות כעת בשלבים שונים של המחקרים. טאראנובנט (Taranobant) של Merck מדגים ירידה משמעותית במשקל מול פלסבו ונמצא כעת בשלב שלישי של מחקר קליני (36). גם CP-945598 של Pfizer הנוגד קולטנים של קנבינואידים נמצא במחקרים קליני בפאזה שלישית ( Phase 3 ) (37).
Lorcaserin – אגוניסט סלקטיבי של קולטן לסרוטונין (5-НT2C) בהיפותלמוס, אשר מווסת תאבון וחילוף חומרים (Metabolic rate). סלקטיביות גבוהה – פי 105 לקולטן 5-HT2C מאשר לקולטן 5-HT2B ופי 18 מאשר לקולטן 5-HT2A ( 38) אמורה למנוע תופעות לוואי חמורות שהיו לתרופות קודמות מסוג זה ( כמו פנפלוראמין). נמצא גם הוא בשלב 3 של מחקרים קליניים (39).

תרופה נוספת Cetilistat , אשר דומה במנגנון פעולה לאורליסטט, אך עם פרופיל טוב יותר של תופעות לוואי במערכת העיכול. מתוכננת לשלב שלישי של מחקר קליני (40).

Liraglutide בדומה ל- Exanitide – Incretin mimetic drug- פותח לטיפול בסוכרת מסוג 2 , עובר מחקרים קליניים כעת לטיפול בחולים עם השמנת יתר ללא סוכרת (41).

תרופות משולבות בשלבים מתקדמים של פיתוח

רוב החומרים והתרופות לטיפול בהשמנת יתר גורמים לירודה מתונה במשקל, לרוב לא יותר מ- 10% של משקל הגוף. שילוב שגרם לירידה במשקל של 15% עם תופעות לוואי חמורות הוא שילב של Phentermine ו-Fenfluramine אשר אינו בשימוש משנת 1997. מאז חברות תרופות מנסות לפתח שילובים מוצלחים לטיפול בהשמנה.
השילובים המתקדמים ביותר הם: Contrave אשר משלב naltrexone ו- bupropione של השפעת ארוך טווח. זהו שילוב של מינונים קבועים של bupropione – ממריץ דופאמין- שמאושר לטיפול בדיכאון והפסקת עישון ו- naltrexone- נוגד אופיאטים- שמאושר לטיפול בהתמכרות לאלכוהול וסמים מסוג אופיאטים. בשלב 3 של מחקר קליני נחקרות יעילות ובטיחות של התרופה מול פלסבו לאוכלוסיה עם השמנת יתר ( 42).

Bupropione מעכב ספיגה מחדש של דופאמין ונוראפינפרין. הוא מעלה את פעילות הדופאמין בקולטנים ספציפיים של המוח וזה משפר ויסות תאבון, מוריד התקפי אכילה ומשפר מוטיבציה (43).
Naltrexone (נוגד קולטנים לאופיאטים) מוריד הנאה מאכילת מזון ושתיית אלכוהול (44).
שני חומרים הללו משפרים תנגודת לאינסולין אשר מלווה את השמנת יתר.

Zonisamide – תרופה אנטי אפילפטית. מנגנון הפעולה בהורדת תאבון עדיין לא ברור, אך ידוע שהיא מעלה רמת סרוטונין ודופאמין במוח וזו יכולה להיות סיבה לאפקט אנאורקסוגני (נוגד תאבון). פרט לכך היא מעכבת פעילות של Carbonic anhydrase וזה יכול לגרום לשינוי בתחושת טעם (45).
תרופה שמשלבת bupropione ו- zonisamide- בשם Empatic נבדקת במחקר קליני של שלב 2b (46,47).

Qnexa – תרופה המשלבת פנטארמין (Phentermine) עם הפרשה מיידית וטופיראמאט (topiramate ) עם הפרשה מבוקרת (48) שילוב של התרופות אשר מאפשר להוריד מינון וכתוצאה מכך לשפר פרופיל תופעות לוואי מתקדים במחקרים קליניים כטיפול בהשמנת יתר (49).

Amylin Pharmaceutical חוקרת שילוב מעניין ומבטיח של אמילין ולפטין ) Amylin ו-Leptin ) מול פלסבו. במחקר של 24 שבועות פראמליניטייד (Pramlinitide) עם פלסבו או לפטין . בקבוצה של נמצאה ירידה של 8.4% של משקל הגוף לעומת 12.7% בקבוצה של טיפול משולב (50).

תרופות שנמצאות בשלבים מוקדמים של פיתוח

Peptide YY הוא הורמון אשר מופרש במעי דק לאחר הארוחות ומעביר אותות של שובע להיפותלמוס. טיפול ב-PYY 3-36 , הורמון שחודר את BBB לפני הארוחות, מדגים ירידה משמעותית בגודל הארוחות ובאכילה בין הארוחות לאנשים עם השמנת יתר ומשקל תקין) 51). PYY 3-36, אשר פותח לאחרונה בצורת משאף נבדקם במחקרים המצויים בשלב 2 של מחקר קליני.

לסיכום
השמנת יתר היא בעיה מורכבת ואין פתרון יעיל ויחיד לטיפול בבעיה זו. טיפול תרופתי הינו רק אחד האמצעים התומכים במלחמה בהשמנת יתר. התרופות שקיימות כיום לא מספקות את צריכת השוק, אך במקביל לתרופות מאושרות לשימוש יש לא מעט תרופות וחומרים הנמצאים בפיתוח אשר תוצאותיהם נראות מבטיחות ונוסו בבני אדם.
הטיפול כיום בהשמנת יתר הוא תחום הדורש שיתוף פעולה בין מקצועות שונים. מחקר רב מבוצע כיום בתחום ועוד רבה הדרך עד השגת טיפול אופטימלי בחולים.

3. במחקרים שבדקו השפעת סיבוטראמין בקרב נשים עם שחלות פוליציסטיות (Polycystic Ovaries) נמצאה ירידה בעמידות לאינסולין, אך יש לזכור, שאמנם זו אופציה טובה לירידה במשקל לנשים עם שחלות פוליציסטיות, אך התרופה לא אושרה לשימוש בעת הריון ויש להפסיקה במקרה של הריון.

איור 1: היארעות של סוכרת מסוג 2 במחקר XENDOS

References:
1) World Health Organization. Obesity and overweight facts. http://www.who.int/hpr/NPH/docs/ds_obesity.pdf
2) National Institute of Health. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults- The Evidence Report. Obes. Res. 1998;6(Suppl.2),51S-209S.
3) Li Z, Maglione M, et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142(7):532-46.
4) Yanovski SZ,Yanovski JA. Obesity. N Engl J Med. 2001; 346: 591-602.
5) Connoley IP, Liu YL, et al. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites. Br. J. Pharmacol. 1999; 126: 1487-95.
6) Wirth A, Krause J. Long term weight loss with sibutramine. JAMA. 2001; 286: 1331-9.
7) James WP, Astrup A, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomized trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet. 2000;356: 2119-25.
8) Dujovne CA, Zavoral JH, et al. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids. Am Heart J. 2001; 142:489-97.
9) Fujioka K, Seaton TB, et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Obes Metab.2000;2:175-87.
10) Finer N, Bloom SR, et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomized double blind, placebo control study. Diabet Obes Metab. 2000;2:105-12.
11) Yee BJ, Phillips CL, et al. The effect of sibutramine-assisted weight loss in men with obstructive sleep apnoea. Int J Obes (Lond). 2007;31:161-8.

12) Sabuncu T, Harma M, et al. Sibutramine has a positive effect on clinical and metabolic parameters in obese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003;80:1199–1204.

13) Appolinario JC, Bacaltchuk J, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of binge eating disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1109–16.

14). Milano W, Petrella C, et al. Use of sibutramine, an inhibitor of the reuptake of serotonin and noradrenaline, in the treatment of binge eating disorder: a placebocontrolled study. Adv Ther. 2005;22:25–31.

15) Wilfley DE, Crow SJ, et al. Efficacy of sibutramine for the treatment of binge eating disorder: a randomized multicenter placebocontrolled
double-blind study. Am J Psychiatry. 2008;165:51–8.

16) Rucker D, Padwal R, et al. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ.2007;335(7631):1194–99.

17) Klein S, Burke LE, et al; for the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American College of Cardiology Foundation. Circulation.2004;110(18):2952–67.

18) Klonoff DC, Buse JB, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):275-86.

19) Smith SR, Blundell JE et al. Pramlintide treatment reduces 24-h caloric intake and meal sizes and improves control of eating in obese subjects: a 6-wk translational research study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(2):E620-7.

20) Zhi J, Melia AT, et al. Review of limited systemic absorption
of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human volunteers. J Clin Pharmacol, 1995;35:1103–8.
21) Davidson M, Hauptman J, et al. Weght control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat. JAMA. 1999; 281:235-42.
22) Sjöström L, Rissanen A, et al. Randomized placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998;352:167-72.
23) Mittendorfer B, Ostlund R, et al. Orlistat inhibits daily cholesterol absorption. Obes Res. 2000; 8(Suppl 1):43S.
24) Heymsfield SB, Segal KR, et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000;160:1321-6.
25) Rossner S, Sjöström L, et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardio-vascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. Obes Res. 2000;8:49-61.
26) Halpern A, Mancini MC. Diabesity: are weight loss medications effective? Treat Endocrinol2005;4:65–74.

27) Torgerson JS, Hauptman J, et al. 2004. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care, 27:155–61. Erratum in: Diabetes Care, 2004 27:856.
28) Baker D, Pryce G, et al. The therapeutic potential of cannabinoids. Lancet Neurol. 2003;2:291-8.
29 )Jean-Pierre Després, Alain Golay, et al. Effects of rimoanbant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Eng J Med 2005; 352: 2121-34.

30) Van Gaal LF, Rissanen AM, et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-97.

31) Pi-Sunver FX, AronneLJ, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006 ;295:761-75
32) McElroy SL, Arnold LM, et al. Topiramate in the treatment of binge eating disorders associated with obesity:a randomized, placebo- controlled trial. Am J Psychiatry 2003;160:255-61.
33) Bray GA, Hollander P, et al. A 6- month randomized, placebo- controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss and obesity. Obes Re s. 2003; 11: 722-33.
34) Hauner H. Effect of acarbose on weight maintenance after dietary weight loss in obese subjects. Diabetes Obes Metab. 2001;3:423-7.

35) Shultes B, Oltmanns KM, et al. Modulations of hunger by plasma glucose and metformin. Endocr Soc. 2003; 88:1133-41.

36) Addy C, Li S, Agrawal N, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamic properties of taranabant, a novel selective cannabinoid-1 receptor inverse agonist, for the treatment of obesity: results from a double-blind, placebo-controlled, single oral dose study in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2008;48 (4):418-27.

37) Lange JH, Kruse CG. Medicinal chemistry strategies to CB1 cannabinoid receptor antagonists Drug Discov Today. 2005;10:693-702.

38) Yuskin D, Whelan K, et al. Lorcaserin, a novel selective human 5-HT2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:577-87.

39) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00603902 [cited 2008 Mar 23].

40) Kopelman P, Bryson A, et al. Cetilistat (ATL-962), a novel lipase inhibitor: a 12-week randomized, placebo-controlled study of weight reduction in obese patients. Int J Obes (Lond). 2007;31:494-9.
41)http://www.novonordisk.com/include/asp/exe_news_attachment.pdf?sAttachmentGUID=dbc1e5bd-ac70-49c6-a08d-3ea3224f95d1 [cited 2008 Mar 23].
42) http://files.shareholder.com/downloads/OREX/242254071x0x138524/9adfbf40-106f-4e0e-9f70-55b9ce16507f/Contrave-Poster-NAASO-Final.pdf [cited 2008 Mar 23].

43) Anderson JW, Greenway FL, et al. Bupropion SR enhances weight loss: a 48-week double-blind, placebo-controlled trial. Obes Res. 2002;10:633-41.

44) Yeomans MR, Gray RW. Opioid peptides and the control of human ingestive behaviour. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26:713-28.

45) Gadde KM, Franciscy DM, et al. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:1820-5.

46) Gadde KM, Yonish GM, et al. Combination therapy of zonisamide and bupropion for weight reduction in obese women: a preliminary, randomized, open-label study. J Clin Psychiatry. 2007;68:1226-9.

47) Fujioka K, Greenway F, et al. The 24 week experience with a combination sustained release product of zonisamide and bupropion: evidence of an encouraging benefit:risk profile. Obesity. 2007(suppl.):A85.

48) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00518466 [cited 2008 Mar 23].

49) Rosenstock J, Hollander P, et al. OBD-202 Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the efficacy and safety of topiramate controlled release in the treatment of obese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30:1480-6.

50) http://www.biospace.com/news_story.aspx?NewsEntityId=77600 [cited 2008 Apr 7].

51) Rachel L, et al. Inhibition of Food Intake in Obese Subjects by Peptide YY3–36. N Eng J Med ;2003 ????????

Glucagon Like Peptide (GLP-1 כטיפול להפחתת משקל במחלת ההשמנה, ד"ר דרור דיקר

ד"ר דרור דיקר, פנימית ד' ומרפאת עודף משקל, בי"ח השרון – מרכז רפואי רבין

העדויות המחקריות ההולכות ומצטברות מדגימות כי השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי הינה דרך הפחתת תנועתיות הקיבה, הפחתת תחושות הרעב והקטנת כמויות המזון הנצרכות. דרכי הפעולה אינן ברורות דיין, אך ממה שידוע עד כה נראה כי ההשפעה הינה משולבת בין השפעה פריפרית על סיבי תחושה של העצב התועה והשפעה מרכזית בתיווך העצב התועה ובשיפעול קולטנים של GLP-1 ולפטין באזור ההיפותלמוס

מחלת ההשמנה קשורה להגברת הסיכון לתחלואת לב, כלי דם, אי סבילות לסוכר ועמידות לאינסולין. הגברת הצריכה הקלורית הינה אחד הגורמים העיקריים המובילים להשמנה מחד, ומאידך צריכה זו מבוקרת על ידי גורמים הומוראליים המעורבים בעיבוד המזון ובעיכולו. לאחרונה הולכת ומתבססת התובנה כי ל GLP-1, מעבר להשפעתו על הפרשת האינסולין והגברת הרגישות לאינסולין, תפקיד בתהליכי השובע והגבלת הצריכה הקלורית. בכך יתכן ונפתח צוהר לגישה טיפולית חדשה לטיפול במחלת ההשמנה. סקירה זו אם כן תעסוק בהוכחות לקיום השפעה זו דרך השפעת GLP-1 על מסלול צריכת האוכל.

הטענה כי תחושת הבחילה והאנורקסיה הנלוות לטיפול GLP-1 היא זו אשר מובילה להפחתת המשקל הופרכה במספר מחקרים בחיות מעבדה ובפרימטים. הגורם הוא אם כך הפחתה בכמות המזון הנצרכת ובגודל המנות ולא במספר הארוחות או בהגברת תחושת הבחילה והאנורקסיה תחת טיפול באנלוג של GLP-1

הרכב המזון כגורם משפעל GLP-1
רמות GLP-1 בפלזמה בנבדקים בריאים עולות באופן זמני לאחר הזלפת 60 קק"ל של תמיסה המכילה פחמימות או שומן לאילאום. רמות אלו קשורות באופן הדוק לקצב התרוקנות הקיבה (1).
ישנן עדויות המצביעות על כך כי שומן חד לא רווי הינו פוטנטי יותר בשחרור GLP-1 מתאי L במעי מאשר פחמימות, אולם יש צורך לבסס הערכות אלו (2). הבסיס המולקולרי להבנת הקשר בין תכולת המזון לשחרור ההורמון הינו רחוק מהבנה, אולם מציאת קולטנים ממשפחת חלבוני G בתאי L במעי, אשר משופעלים על ידי שרשראות ארוכות של חומצות שומן לא רוויות מבססות את ההערכה כי לתכולת המזון השפעה על שחרור ההורמון (3). פן נוסף בהקשר זה הינו קיום של קולטני טעם למתוק ומר. שפעול קולטנים אלו בתאי L מגביר את שחרור GLP-1 ואילו חסימת קולטני הטעם חוסמת שחרור GLP-1 כתגובה לממתיק SUCRALOSE עובדה המצביעה על רגישות התהליך (4-5). ממצאים אלו מרחיבים את ההבנה כי למרכיבי מזון מסוימים קרי שומנים ופחמימות, היכולת המוגברת והייחודית לשחרור ושפעול GLP-1 ללא תלות בצפיפות או בערך הקלורי שלהם.

GLP-1 כמשפיע על תנועתיות הקיבה
אחד הממצאים הראשונים להסבר ההשפעה על הפחתת המשקל היה השפעת GLP-1 על תנועתיות הקיבה. נמצא כי רמות גבוהות של ההורמון מפחיתות את התרוקנות הקיבה והפרשת החומצה המובילות לתחושת רעב מופחתת ושובע מוקדם (6). הטענה כי תחושת הבחילה והאנורקסיה הנלוות לטיפול GLP-1 היא שמובילה להפחתת המשקל הופרכה במספר מחקרים בחיות מעבדה ובפרימטים אשר הדגימו הפחתה בכמות המזון הנצרכת ובגודל המנות ולא במספר הארוחות או בהגברת תחושת הבחילה והאנורקסיה תחת טיפול באנלוג של GLP-1 (7) .
בהקשר הזה מעניין להיווכח כי בחולים שעברו ניתוחים בריאטריים רמות GLP-1 ו PYY בתקופת בתר –אוכל (POST-PRANDIAL ) היו גבוהות יותר מרמתם בתר האוכל לפני הניתוח. במחקר שבדק חולים שעברו ניתוח מעקף ג'ואג'נו-אילאלי נמצאה עליה משמעותית ברמות הורמונים אלו הן במצב של שובע והן במצב רעב עד כדי כך שכיום יש שסוברים כי חלק מההשפעה המיטיבה המרשימה של ניתוחים אלו קשורה בשיפעול המוגבר של הורמונים אלו (8). במחקר שבדק חולים שעברו ניתוח מעקף קיבתי נמצא כי החולים הללו דיווחו על תחושת רעב מופחתת ושובע מוקדם (9).
לאור התהליך הניתוחי והשינוי הפיזיולוגי והמבני בחולים שעברו ניתוחי מעקף קיבה ,עלית רמת GLP-1 בפלסמה והשפעתה המיטיבה על תחושת השובע והפחתת המשקל אינה יכולה להיות מוסברת על ידי השפעתה על תנועתיות הקיבה אלא על ידי השפעה מרכזית על תהליכי רעב ושובע של הורמוני המעי כדוגמת GLP-1. ממצאים נוספים התומכים בתיאורית ההשפעה המרכזית של GLP-1 כוללים את הממצא כי הזרקה היקפית של אנלוג של ההורמון מביאה לאותן תחושות של שובע מוקדם ורעב מופחת ללא קשר לתנועתיות הקיבה וכן הממצא כי הפחתה זו של תנועתיות הקיבה דורשת כי מערכת העצב התועה (ואגוס) תהיה שלמה ותקינה וכי באנשים עם הפרעה בשלמות מבנית או תפקודית בעצב התועה הפחתה זו של תנועתיות הקיבה כתוצאה של רמות גבוהות של GLP-1 מופרעת ביותר (10).
ניתן לסכם השפעה זו בהבנה כי ל GLP-1 ישנה השפעה מעכבת על תנועתיות הקיבה, ולפיכך על תחושת שובע מוקדמת והפחתת כמות המזון הנצרכת, אולם השפעה זו מתווכת על ידי השפעה מרכזית קרוב לודאי באמצעות העצב התועה.

מטאנליזה של 9 מחקרים בבני אדם שבדקו השפעת מתן אנלוגים של GLP-1 על שובע וצריכת מזון בנבדקים רזים מול שמנים, עם או ללא אי סבילות לסוכר, מצאה כי הטיפול התוך ורידי ב GLP-1 הוביל לאנורקסיה ואיבוד תאבון תלוי מינון

השפעה מרכזית של GLP-1 על משקל הגוף

האזור היחידי במוח המכיל סיומות עצב המכילות GLP-1 הינו נוירונים של פרה-פרוגלוקגון בגרעין של SOLITARY TRACT (NTS) בגזע המוח (11). האותות לנוירונים אלו של GLP-1 בגזע המוח באים מעצבי העצב התועה, המוליכים אותות תחושתיים ממערכת העיכול התחתונה. האותות הללו מועברים לאזורים האמצע-תחתונים של גרעין ההיפותלמוס ואזורים נוספים במערכת הלימבית האחראיים על שמירת משקל הגוף.
ההבנה שלנו את התהליכים הפיזיולוגיים והגירויים המעורבים בהשפעה האנורקטית המרכזית של GLP-1 והמאזן האנרגטי השלילי רחוקים מלהיות מובנים, אולם בנסיונות בחיות מעבדה התברר שהזרקת GLP-1 מקומי באזורים שונים בגרעינים ההיפותלמיים מביא לצריכת מזון מופחתת תלוית מינון GLP-1 מוזרק. התפקיד של ARCUATE NUCLEUS בהיפותלמוס התברר כחשוב בהקשר של השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי. באזור זה הנוירונים האנוריקסוגניים (מעליי השובע ומבזבזי האנרגיה) POMAC/CART והאוריקסוגניים (מעלי הרעב ומפחיתי בזבוז האנרגיה (NPY/AGRP) נמצאים (12), לפטין משפיע באזור זה על הנוירונים האנוריקסוגניים ומעכב את האוריקסוגניים, ובכך פועל את פעולתו האנורקטית. הקשר בין לפטין ו GLP-1 קוסם בשל ההשפעה האנורקטית של שני הורמונים אלו ברמת המוח. ואכן קולטנים של לפטין נמצאו מבוטאים על ידי נוירונים של GLP-1 (13) וטיפול בלפטין הגביר ביטוי mRNA ברמת המוח, יתרה מכך הזרקת אנטגוניסט לקולטן ל GLP-1 מרכזית עיכבה את פעולתו של לפטין ובכך מנעה הפחתת משקל והגבלה בצריכת מזון.
שורה חדשה של עדויות הדגימה כי הרחבה ומתיחה של הקיבה הן באמצעות אוכל, או באמצעים מלאכותיים כמו בלון, הובילה לשפעול הקולטן ל GLP-1 מרכזית (14), לחילופין חסימה של קולטנים אלו ברמת המוח הובילה לחוסר שובע ולאכילה לא מבוקרת בהעמסת מזון או בניפוח בלון קיבתי בנסיונות בחיות מעבדה (15).
ממכלול עדויות אלו עולה התאוריה כי גירויים הומורליים או עצביים כדוגמת התרחבות ומתיחת דפנות הקיבה מובלים על ידי העצב התועה אל גרעין SOITARY TRACT בגזע המוח, משם מובלים האותות לקולטנים של GLP-1 ב ARCUATE NUCLEUS בהיפותלמוס המשפעלים תהליכים אנורקטיים כדוגמת הורמון הלפטין ובעזרתו .

השפעה היקפית של GLP-1 על משקל הגוף
מספר עבודות תצפיתיות תומכות בהשפעה היקפית של GLP-1 על הפחתת רעב ומאזן אנרגטי שלילי.
במחקר בחולדות עם נזק היפותלמי שטופלו באנלוג של GLP-1 לירגלוטייד בהזרקה כרונית היקפית בהשוואה לחולדות בריאות, נמצאה הפחתת משקל בשתי הקבוצות ללא הבדל באפקט האנורקטי כמו גם בהפחתת משקל ומכאן הסקו החוקרים כי הגיוני לחשוב כי קולטנים ל GLP-1 המובילים לאנורקסיה ולהפחתת משקל נמצאים גם מחוץ למערכת העצבים המרכזית (16). זאת ועוד בשל גודל המולקולה היא אינה עוברת את מחסום דם-מוח ולפיכך אינה יכולה להשפיע מרכזית. טענה נוספת הינה קשורה למהירות הפירוק של GLP-1 על ידי האנזים DPP-IV כך שרק כ 20% מההורמון המופרש מגיע לזרימה המערכתית. עובדות אלו עשויות לרמז כי עיקר פעולתו של ההורמון נעשית בקרבה למקום הפרשתו קרי תאי L במעי.
בהתחשב במעורבות סיבי תחושה היקפיים בתיווך הפעילות האינקרטינית שלGLP-1 , סיבי התחושה של העצב התועה עשויים להיות המתווך של ההשפעה ההיקפית על תחושת השובע. נמצא כי הזלפת GLP-1 ישירות לוריד הפורטאלי מעלה משמעותית את הגירוי העצבי הואגלי בלבלב. תופעה זו נעלמת לחלוטין בפגיעה בזרוע התחושתית הכבדית של העצב התועה . לפיכך התאוריה הפריפרית מניחה כי חלק גדול מההשפעה האנורקטית של GLP-1 מתווך דרך סיבי תחושה של העצב התועה במערכת העיכול וכי קיימת קשת תגובתית מעי –גזע מוח-היפותלמוס-מעי /לבלב אשר הינה תוצאה של השפעת GLP-1 מקומית במעי.

הפחתת משקל במחקרים קליניים עם אגוניסטים ל GLP-1
מטאאנליזה של 9 מחקרים בבני אדם שבדקו השפעת מתן אנלוגים של GLP-1 על שובע וצריכת מזון בנבדקים רזים מול שמנים, עם או ללא אי סבילות לסוכר, מצאה כי הטיפול התוך ורידי ב GLP-1 הוביל לאנורקסיה ואיבוד תאבון תלוי מינון (17). נבדקים עם סוכרת אשר טופלו באקסנטיד (בייטה), במתן תת עורי פעמיים, ביום שמרו על הפחתת משקל של 5.3 ק"ג ממשקלם למשך 3.5 שנים (18). נבדקים סוכרתיים, אשר טופלו במשך 14 שבועות בלירגלוטייד (ויקטוזה), במתן תת עורי פעם ביום, הפחיתו 2.99 ק"ג לעומת 1.21 ק"ג בקבוצת הביקורת (19).
לאחרונה התפרסמה עבודה, אשר בחנה השפעת האנלוגים הללו ב-464 חולי סוכרת סוג 2 במשך 26 שבועות. גם כאן נמצאה השפעה משמעותית על הפחתת משקל: לירגלוטייד במינון של 1.8 מ"ג פעם ביום הוביל להפחתה של 3.24 ק"ג, אקסנטייד במינון של 10 מיקרוגרם פעמיים ביום הוביל להפחתה של 2.87 ק"ג ללא הבדל מובהק בין הקבוצות, אולם בקבוצת מטופלי הלירגלוטייד נמצאו פחות תופעות לוואי של בחילות והיפוגליקמיות (20). תוצאות ראשוניות של מחקר בן 20 שבועות, שבדק השפעת טיפול בלירגלוטייד על הפחתת משקל ב-564 נבדקים לא סוכרתיים, מצא כי הטיפול הביא להפחתה של 2.1-4.4 ק"ג (במינון של 1.2-3 מ"ג בהתאמה).,מעבר להפחתת המשקל שהושגה בקבוצת הביקורת אשר טופלה רק בהפחתת 500 קק"ל והגברת הפעילות הגופנית. הטיפול בלירגלוטייד הביא בנוסף להפחתה משמעותית בלחץ הדם . עבודה נוספת שבדקה אנלוג נוסף של GLP-1 טאסופוגלוטייד, בכ 300 נבדקים סוכרתיים, אשר לא אוזנו על מינון מקסימלי של גלוקופאג' מצאה הפחתה של 2 ק"ג במשך 8 שבועות (21).

לסיכום
העדויות המחקריות ההולכות ומצטברות מדגימות כי השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי הינה דרך הפחתת תנועתיות הקיבה, הפחתת תחושות הרעב והקטנת כמויות המזון הנצרכות. דרכי הפעולה אינן ברורות דיין, אך ממה שידוע עד כה נראה כי ההשפעה הינה משולבת בין השפעה פריפרית על סיבי תחושה של העצב התועה והשפעה מרכזית בתיווך העצב התועה ובשיפעול קולטנים של GLP-1 ולפטין באזור ההיפותלמוס, מחקרים קליניים מקיפים מדגימים השפעה קלינית זו גם בבני אדם ולאורך זמן. נותר לנו רק להתפעם מהתפתחות חשובה זו ולקוות כי התפתחות זו תממש את התקוות התלויות בה ולא תכזיב לאורך זמן ובכך תעניק כלי טיפולי ייחודי חשוב לטיפול מטבולי משולב הן בסוכרת, הן במחלת ההשמנה והן במחלות לב וכלי דם.

References:
1. Layer P, Holst JJ, et al. Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Association with inhibition of gastric acid secretion in humans. Dig Dis Sci 1995;40:1074–82.
2. Brynes AE, Frost GS, et al. Plasma glucagon-like peptide-1 (7-36) amide (GLP-1) response to liquid phase, solid phase, and meals of differing lipid composition. Nutrition1998;14:433–6.
3. Hirasawa A, Tsumaya K, et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. Nat Med 2005;11:90–4.
4. Mace OJ, Affleck J, et al. Sweet taste receptors in rat small intestine stimulate glucose absorption through apical GLUT2. J Physiol 2007;582:379–92.
5. Jang HJ, Kokrashvili Z, et al. Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1. Proc Natl Acad Sci U S A2007;104:15069–74.
6. Wettergren A, Schjoldager B, et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci 1993;38:665–73.
7. Scott KA, Moran TH .The GLP-1 agonist exendin-4 reduces food intake in nonhuman primates through changes in meal size. Am J Physiol Regul Integr Comp Physio;l2007,
8. Naslund E, Gryback P, et al. Gastrointestinal hormones and gastric emptying 20 years after jejunoileal bypass for massive obesity. Int J Obes Relat Metab Disord1997;21:387–92.
9. le Roux CW, Welbourn R, et al. Gut hormones as media- tors of appetite and weight loss after Roux-en-Y gastric bypass. Ann Surg2007;246:780–5.
10. Wettergren A, Wojdemann M, et al. The inhibitory effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 7-36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal innervation. Gut1997;40:597–601.
11. Larsen PJ, Tang-Christensen M, et al. Distribution of glucagon-like peptide-1 and other preproglucagon-derived peptides in the rat hypothalamus and brainstem. Neuroscience1997;77:257–70.
12. Schwartz MW, Woods SC, et al. Central nervous system control of food intake. Nature2000;404:661–71.
13. Goldstone AP, Mercer JG, et al. Leptin interacts with glucagon- like peptide-1 neurons to reduce food intake and body weight in rodents. 1997; FEBS Lett 415:134 –8.
14. Vrang N, Phifer CB, et al. Gastric distension induces c-Fos in medullary GLP-1/2-containing neurons. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R470–R478.
15. Hayes MR, Brodley L, et al. Endogeneous hindbrain GLP-1 receptor activation contributes to the control of food intake by mediating gastric satiation signaling. Endocrinology in press,
16. Larsen PJ, Fledelius C, et al. Systemic administration of the long-acting GLP-1 derivative NN2211 induces lasting and reversible weight loss in both normal and obese rats. Diabetes2001;50:2530–9.
17. Verdich C, Flint A, et al. A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocrinol Metab2001;86:4382–9.
18. Stonehouse A, Guan X, et al. 3.5 years of exenatide maintained progressive weight reduction and was associated with improvements in cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes (T2DM). Obesity2007;15(suppl):A85.
19. Vilsbøll T, Zdravkovic M, et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy signif- icantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1608–10. 20. John B Buse, Julio Rosenstock, et al for the LEAD-6 Study Group Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6).;Lancet online June 8, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60659-0.
21. Nauck MA, Ratner RE, et al. Treatment with the human once-weekly glucagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combination with metformin improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a double-blind placebo-controlled study. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1237-43.

תיאור מקרה

נטע רשף, דיאטנית קלינית המרכז לטיפול ולימוד שפת האכילה

שירה ,בת 51, רווקה, ללא ילדים. הגיעה לטיפול לפני כשנה ו-4 חודשים כדי לרדת במשקל.
כשהגיעה לטיפול שקלה כ-121 ק"ג, בריאה, בדיקות הדם תקינות. כיום שוקלת אותו דבר.
רוב חייה משקלה נע בין 70-82 ק"ג, אך בשנים האחרונות טיפסה למשקל זה לאחר פיטורים ממקום עבודה, תסכול מחוסר מציאת מקום עבודה קבוע. שירה הייתה במהלך חייה בהרבה מסגרות דיאטה והגיעה לטיפול לאחר דיאטה דלת פחמימות, שבה ירדה במשקל אך עלתה את כולו בסיום הדיאטה.
שירה אישה מלאת חיים, אוהבת אוכל, מבשלת לעצמה ארוחות גדולות וצבעוניות, מרבה לאכול במסעדות ובבתי קפה, ואוכל הינו מקור עונג עיקרי בחייה. אך יחד עם אהבתה לאוכל שירה מרגישה שהמשקל הגבוה מפריעה לה בהליכה, בשינה, במציאת עבודה קבועה ובמציאת בן זוג.
מתחילת הטיפול מנהלת שירה יומן אכילה שמתוכו ניתן לראות שהיא אוכלת לעיתים תכופות ומרבה לאכול בחוץ אוכל בעל תכולה קלורית גבוהה. היא לא מגיעה למצבי רעב, כשרעבה נלחצת ומתעצבנת. מניסיון לעבוד עם סולם רעב ושובע שירה מציינת מתי רעבה אך אני מרגישה שאינה יודעת לזהות דרגות רעב שונות, ואולי אף מבלבלת רעב עם תחושות אחרות.
שאלותיי הן:
v כיצד אוכל לעזור לשירה לזהות את הרעב ואת הזמן המתאים להתחיל לאכול?
v כיצד אוכל לעזור לזהות בגופה מתי הגיעה לתחושת השובע ויכולה להפסיק לאכול?

איילת קלטר, דיאטנית קלינית מתמחה בטיפול בהשמנה והתנהגויות אכילה
המרכז לטיפול ולימוד שפת האכילה

סולם רעב ושובע הינו סולם פיסי ומטפורי, שראשיתו בקרקעית הבטן, המשכו לאורך מערכת העיכול וסופו בבית הבליעה. זהו כלי סובייקטיבי, המנוהל מתוך הקשבה לגוף ולאותות שלו לרעב ושובע. העבודה איתו נחלקת לשניים:
שלב א – כולל התבוננות (observation) בדפוסי המחשבה המנהלים את האכילה ובתחושות הפיסיות של הגוף. זהו תהליך משולל שיפוט, אשם וביקורת, הממוקד כולו בכאן ועכשיו מבלי הכוונה לפעולה.
שלב ב' – כולל שילוב של קשב לגוף ומתוכו קשב לאוכל הנאכל.

זה שנים מנוהלת האכילה של שירה מתוך שילוב של חוקים וסטריאוטיפים חיצוניים (מודל היופי, מאכלים מותרים ואסורים, הגבלה קלורית, משקל, אם כבר אז כבר…) וגירויים סביבתיים שהורו לה מתי, מה וכמה לאכול. אבל גם מתוך סיגנלים פנימיים, אשר רובם אינם מודעים, כמו מחשבות, אמונות, חוקים, רגשות ותחושות פיסיות. כל עוד תהיה האכילה של שירה מנוהלת מתוך הקשב החוצה מחד ומתוך ה"אוטומט" הפנימי מאידך היא תתקשה לזהות את הרעב והשובע האמיתיים. כדי שתוכל לעבוד עם סולם הרעב והשובע עליה לנסות וליצור נפרדות מהקודים החיצוניים המורים לה מה לאכול וכמה ולהבנות ביטחון בקודים הפנימיים שידעו לזהות רעב פיסי אמיתי אבל גם לזהות מה ישביע רעב זה. במקביל היא תצטרך לזהות את אותם רעבים שאוכל לא יוכל לתת להם מענה (רעב רגשי). תהליך הזיהוי הזה הינו קשה במיוחד היות והוא תוצר של דפוס מתמשך אבל בעיקר היות וזיהוי הרעבים האחרים הנחבאים בתוכה והמחפשים סיפוק באכילה יפגיש אותה עם רגשות הקשים להכלה שפעמים רבות קל לאכול אותם מאשר להרגיש אותם.
כלומר לזהות רעב אומר בעבורה לפגוש את הריק הקיומי, מקום שהיא מתקשה להיות בו. קושי זה נעשה מוקצן לנוכח העובדה וההכרה הכואבת שעליה לחוש מלאות פיסית באופן תמידי.
במונחים של סולם הרעב והשובע (הנע מ 1-10 ) שירה מתקשה להיות בדרגות רעב 3-4 מחד וזקוקה באופן קיומי להימצאות מתמדת בדרגות 7 ומעלה מאידך. וברמה המטפורית תחושת המלאות התמידית עוזרת לה להימנע מלהרגיש את הואקום המאיים לבלוע אותה היות ובאופן מתמיד היא נמצאת במצב של סימום קל המעמם את הרגש או אפילו מחביא אותו. כי בפועל איך אפשר להתמודד עם בדידות של שנים, אובדן מקומות עבודה ותחושת עצמי מעורער?
הדיסונאנס שנוצר בין הכובד הפיסי המסרבל את התנהלותה לבין הכובד הרגשי שלכאורה מגן עליה משמרים את התקיעות הטיפולית.
העבודה עם שירה היא כעין מסע בו המטופל הופך צופה על מחשבות האכילה שלו, תחושות גופו ובשלב מתקדם יותר על המזון עצמו. זהו תהליך של התבוננות נטולת אשם, שיפוט והכוונה לפעולה, הממוקד בכאן ועכשיו ומטרתו לתאר את האכילה. (Description) ולא לדווח עליה (Evaluation).
ההתבוננות זו מתמקדת בגוף ולא באוכל ובאמצעותה תוכל שירה לנסות ולהקשיב לזיהוי הפיסי, למיקום שלו בגוף, למחשבות שהוא מוליד בתוכה ומתוך זה לבחירות שהיא עושה. תהליך זה יהיה פחות מאיים עבורה היות ולא יהיה מחובר לאוכל הנאכל ויאפשר לה להתמקד בחוויה עצמה.
זיהוי הרעב יעשה מתוך השאלות : באיזו דרגת רעב את? למה את רעבה? מה הכי ישביע אותך? (ככל שתאכל מה שבדיוק היא רעבה אליו היא תהיה שבעה יותר). זיהוי זה יאפשר את הבחירה שתהפוך חלופה לשליטה.
לאחר שבחרה ממקום אמיתי וחופשי נתמקד איתה בחוויות האכילה וניתן לאוכל את הקיום הראוי לו. התמקדות בעצם האכילה תעזור לזיהוי השובע. תראה את הביקורת, הפחד והאשם ותסיט אותה מהם. שובע אמיתי ממוקם באזור בו הוושט נכנסת לקיבה.
היות ושירה זקוקה באופן תמידי לחויות המלאות הרי שאצלה השובע יתמקם גבוה יותר במערכת העיכול – באמצע הוושט. המרחק בין שתי הנקודות הללו הוא זה האחראי על משקלה הגבוה מעבר לנקודת שווי המשקל (set point) שלה. המטרה תהיה לעזור לה לראות את הצורך במלאות, את הצורך לאכול את הרגש. לא לשלול אותם, היות ואכילה הנעשית מבחירה, גם אם אינה מרעב פיסי לא תהפוך להתקף זלילה .
התוודעות מתמשכת של שירה לעבודה עם סולם הרעב ושובע, הפיסי והמטפורי תאפשר לה בסופו של המסע לנהל דיאלוג עם אכילתה, לאכול ממקום רגוע יותר, בוחר וקשוב. אבל בעיקר תאפשר לה לנרמל את האכילה. באופן זה בטווח הארוך יש אפילו סיכוי שתתחיל לרדת במשקל.

מפגשים מקצועיים

מושב בכנס עתיד בחסות מכון תנובה למחקר בנושא תוספי תזונה, בו עסק גליון מס' 28 של המגזין

התקיימו 3 הרצאות:
האם יש מקום לתוספי תזונה ברפואה המונעת?
ד"ר גל דובנוב-רז, מרפאת ספורט, תזונה ואורח חיים בריא
ביה"ח לילדים ע"ש ספרא, מרכז רפואי שיבא, תל השומר
מולטיויטמינים כהשלמה תזונתית – האם קיים ביסוס מדעי לנחיצותם?
טליה לביא, דיאטנית קלינית M.Sc
עורכת כתב העת REVIEW, מכון תנובה למחקר
אינטראקציות בין תוספי תזונה לתרופות – מעבר לתאוריה
ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D.
יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה

האם יש מקום לתוספי תזונה ברפואה המונעת?
ד"ר גל דובנוב-רז, מרפאת ספורט, תזונה ואורח חיים בריא
ביה"ח לילדים ע"ש ספרא, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

שכיחות השימוש בתוספי תזונה בישראל גבוהה, למרות העדר הוכחה ברורה ליעילותם ברוב המקרים. להלן תאור מספר תוספים נפוצים בשימוש, מתוך השאלה אם יכולים למנוע מחלות או תמותה, ורמת בטיחותם.
במחקרים תצפיתיים רבים זוהה קשר בין רמות גבוהות של אנטיאוקסידנטים שונים בדם, או בתזונה, לבין סיכוני תחלואה ותמותה נמוכים יותר. באופן מפתיע, מסקירת 67 המחקרים ההתערבותיים האיכותיים ביותר, אשר יחד כללו מעל 230,000 משתתפים, לא נמצאה השפעה של תוספת שילובי אנטיאוקסידנטים על תחלואה ותמותה באופן כללי. ממצא מדאיג הוא כי נטילת תוספים בודדים כגון ויטמין A, בטא-קרוטן או ויטמן E עלולה להגביר את סיכוני התמותה. בחלק מהמחקרים נמצא כי נטילת תוספים אנטיאוקסידנטים מגבירה סיכון לגידולי כיס השתן, לסרטן עור, ולתמותה מגידולי מערכת העיכול. נטילת כמויות גדולות של ויטמין E עלולה גם לגרום למומי לב בעובר. כך שאם עד עתה אמרנו לגבי תוספים אלו "אם לא יועיל, לא יזיק" – יש לחשוב שנית.
תוספי ויטמין D וסידן בקרב האוכלוסייה המבוגרת מסוגלים להפחית בכ- 10%-20% את הסיכון לשברים אוסטאופורוטיים, כאשר מידת ההגנה תלויית מינון. הסיכונים האפשריים בנטילת התוספים הינם בעיקר היפרקלצמיה ופגיעה כליתית. בשנים האחרונות מתגלות השפעות מיטיבות נוספות של ויטמין D, כגון הפחתה בסיכוני התמותה, במחלות זיהומיות, ועוד.
חומצות השומן מסוג אומגה-3 בעלות יתרונות משוערים רבים, הנובעים ממחקרים תצפיתיים: הפחתה בסיכון לתמותה, למחלות לב, לסרטן, לאלרגיה, להפרעות קשב וריכוז, לדכאון, ושיפור בהתפתחות המוח והראייה בעובר ובילוד. ממספר מחקרים התערבותיים בנושא מחלת לב, נראה כי לאומגה-3 תפקיד חשוב במניעה הראשונית והשניונית, אולם המינון המדויק אינו ברור עדיין, והמלצת ארגון הלב האמריקאי היא עדיין לצרוך שומן זה מדגים – ולא מתוספים. נטילת תוספי אומגה-3 לא הפחיתה שיעורי אטופיה, אסתמה, אלרגיה עונתית, אלרגיה למזון, הפרעות קשב וריכוז בילדים או השפיעה בצורה משמעותית על התפתחות תינוקות. המינון המדויק אינו ברור עדיין, כמו גם האינטראקציה עם שומני משפחת אומגה-6; לאור תופעות לוואי אפשריות משימוש בתוספי אומגה-3 באוכלוסיות מסוימות, כגון הפרעות בקצב הלב או שגשוג מוגבר של תאי סרטן – לא ניתן להמליץ על צריכת תוסף זה בשלב זה.
תוספים אשר כן מומלצים לאוכלוסיה הכללית, הינם כמובן חומצה פולית לנשים לפני הריון ובמהלכו, תוך שמירה על מאגרי ויטמין B12 נאותים, ולתינוקות בשנת החיים הראשונה, ברזל וויטמין D.
חשוב לזכור, כי תוספי תזונה אינם קיצור דרך, ואינם תחליף לתזונה מאוזנת, מגוונת, עתירת ירקות, פירות ודגנים מלאים, הכוללת מוצרי בשר, דגים וחלב.

מולטיויטמינים כהשלמה תזונתיתהאם קיים ביסוס מדעי לנחיצותם?

טליה לביא, דיאטנית קלינית M.Sc
עורכת כתב העת REVIEW, מכון תנובה למחקר

ההגדרה המקובלת למולטי ויטמין היא – כל תוסף תזונה המכיל 3 או יותר ויטמינים ומינרלים, אך אינו מכיל צמחי מרפא, הורמונים או תרופות, כאשר כל רכיב קיים בתכשיר במינון הנמוך מהרמה הבטוחה המקסימאלית.
על פי נתונים מארה"ב, השימוש בתוספי תזונה הולך וגדל באופן עקבי וכיום, לפחות מחצית מן האוכלוסייה האמריקאית הבוגרת נוטלת תוספי תזונה עם הוצאה של 23$ ביליון בשנה. חלק הארי של התוספים הנרכשים הם המולטיויטמינים. כפועל יוצא הולכים ומתגברים בשנים האחרונות שני תהליכים: רבים מחפשים דרכים מהירות וקלות לשפר את בריאותם ולמנוע מחלות והיצע תוספי המזון הולך וגדל.

המחקר לגבי יעילות מניעה תוספי מולטי ויטמינים בכל תחום: סרטן, מחלות לב וזיהומים מציג תוצאות סותרות. התוצאות הסותרות נובעות בין השאר מאוכלוסיות שונות מבחינה גיאוגרפית, גנטית, שכבת גיל וכמובן מצב תזונתי. יש מיעוט מחקרים קליניים על מולטי ויטמינים, ובהם התוצאות מאכזבות בחלקן, הן בהקשר של סרטן, והן בהקשר של מחלות לב וכלי דם. מחקרים כאלו קשים מאוד ליישום, והם מחייבים מעקב ארוך טווח, כולל ניטור של גורמים מתערבים נוספים הקשורים באורח חיים, תזונה, נטייה גנטית לתחלואה ועוד. סיבה נוספת לכך שקשה להוכיח יעילות תוספי מזון במחקר קליני היא, שהשפעת תוסף הויטמין תלויה בצריכה הרגילה שלו מן המזון, השונה בין אדם לאדם. למשתתפי המחקר בד"כ תזונה טובה, ולכן חוסר יעילות של תוסף תזונה שימצא אצלם, אינו בהכרח נכון לגבי אוכלוסיות עם תזונה טובה פחות.
מולטיויטמין עשוי לסייע בהגעה לצריכה מספקת של מיקרונוטריאנטים בקבוצות רבות באוכלוסייה כמו קשישים, חולים ואנשים שתזונתם לקויה או מוגבלת מסיבות שונות. הוא אינו מחליף תזונה נכונה כמובן, אך יכול לשמש ככלי עזר טוב. האם הוא אכן ימנע תחלואה או תמותה? כאן התשובה כבר לא ברורה ונראה כי נותרנו עם מולטי-אניגמה.

התקציר וההרצאה מתבססים בחלקם על מאמרה של ד"ר שירה זלבר שגיא, " מולטיויטמין: מולטי-תרפויטי או מולטי-פיקציה?" שהתפרסם במגזין REVIEW גליון 28, ספטמבר 2009

אינטראקציות בין תוספי תזונה לתרופות – מעבר לתאוריה
ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D.
יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה

השימוש בתוספי תזונה הכוללים בין היתר ויטמינים, מינרלים, חומצות אמינו, צמחים ועוד, הפך בשנים האחרונות לנפוץ ולחלק מתרבות הבריאות בעולם המערבי.

תוספי תזונה ניטלים הן ע"י אנשים בריאים והן ע"י אנשים הנוטלים תרופות מרשם. חלק ניכר מהמשתמשים בתוספי תזונה עם תרופותיהם אינם מדווחים על כך לרופאיהם מתוך הנחה שצמחי מרפא ותוספי תזונה בטוחים לשימוש או עקב ניסיון עבר של התייחסות שלילית של הרופא לנושא.
שימוש בו זמני של תוספי תזונה ותרופות עלול להוביל לאינטראקציות ביניהם או לאפשרות שתוסף תזונה מסוים ישפיע על הפרמקוקינטיקה או על הפרמקודינמיקה של תרופה מסוימת, הניטלת בו זמנית עם התוסף. אינטראקציות אלו עלולות להשפיע על בטיחות ויעילות הטיפול התרופתי, או על מצבו הבריאותי של החולה.

תוספי התזונה שנמצאו כשכיחים ביותר לגרום לאינטראקציות פוטנציאליות והרלבנטיים לישראל, הם שום, גינקו בילובה, גלוקוזאמין, זנגוויל, ג'ינסנג, כמו גם מיץ אשכוליות (תוספי ה- G).
קבוצות תרופות המרשם שצוינו כשכיחות ביותר לאינטראקציות פוטנציאליות עם תוספי תזונה הן נוגדי הקרישה, תרופות הרגעה, תרופות נגד דיכאון ותרופות לטיפול בסוכרת.
הסיכון העיקרי העלול לנבוע מאינטראקציות בין תוספי תזונה לתרופות מיוחס לקבוצת תרופות בעלות אינדקס תרפויטי צר, כמו למשל, ווארפארין (קומאדין) לדילול הדם ועוד.

חלק גדול מהמידע לגבי אינטראקציות בין תוספי תזונה לתרופות מבוסס על מקרים יחידים (Case reports) ופרסומים שונים בעלי רלבנטיות מוגבלת. במרבית הדיווחים לא נמצאו אירועים קליניים משמעותיים.
מרבית תוספי התזונה נחשבים לבטוחים וחלק גדול מתגובותיהם עם תרופות נחשבות כמתונות או פוטנציאליות בלבד. יתר על כן, שימוש בתוספי תזונה עשוי להועיל בשימוש עם תרופות מסוימות.

מטופלים בתרופות צריכים לדווח לרופאיהם על תוספי התזונה בהם הם משתמשים, או מתכוונים להשתמש, כדי לאפשר לרופא להעריך את התועלת מול הסיכון שבשימושם המשותף עם תרופות.
מצד שני, רופאים צריכים להכיר את תחום תוספי התזונה, להתעדכן במידע לגבי אינטראקציות פוטנציאליות בין תוספי תזונה לתרופות, לגלות פתיחות ושיקול דעת ענייני בשיחה עם מטופליהם בנושא ולנטר, במידת האפשר, את השפעת תוספי התזונה על הטיפול התרופתי. כל זאת למטרת שמירה על בריאותם ואיכות חייהם של מטופליהם.